（有机化学专业论文）芳氨基硫代甲酰氧基烃基膦酸酯的合成与生物活性研究.pdf

摘要 近年来，因为膦酸酯类化合物具有良好的杀菌活性、杀虫活性、植物生长调节活性、 除草活性和蛋白活性等生物活性，人们对膦酸衍生物的研究表现出了越来越大的兴趣。 此类化合物因其具有药效高、易降解、残留期短等特点而在工农业生产中得到了广泛的 应用。在众多的反应中，不同的产物主要是对与磷相连的基团的修饰来完成的，通常将 有着不同功能的基团引入到同一分子中，会产生更优良性能的新物质。因此我们尝试将 具有生物活性的化合物芳基异硫氰酸酯和舡羟基烃基膦酸酯引入到一个分予中来，使分 子中同时含有氨基硫代羰基和膦酸酯基这两种基团，以期得到具有较强的生物活性的化 合物。合成了三个系列的化合物，这些化合物尚未见文献报道，同时考察了部分目标化 合物的生物活性。 本文包括以下四章： 1 取代烃基膦酸酯类化合物的研究进展。我们对洳取代烃基膦酸酯类化合物的 类型以及在各类反应中合成的化合物及其应用做了举例和论述。 2 对甜羟基烃基膦酸酯的最优化合成条件进行了考察研究，对比了不同的合成条 件，从而筛选出了合成0 【- 羟基膦酸酯的最优化条件。在该条件下制备甜羟基烃基膦酸酯 的操作简单、产率高、后处理容易。 3 通过芳基异硫氰酸酯和洳羟基膦酸酯的亲核加成反应，将氨基硫代羰基和膦酸 酯基引入到一个分子中来。合成了三个系列2 3 种尚未见文献报道的化合物。实验表明 该制备过程具有安全、操作简便、产率较高、反应时间短、后处理方便、仪器简单的特 点。目标化合物的结构经过元素分析、i r 、h - n i v i r 、3 1 p - n m r 的确证。 4 对部分目标化合物进行了蛋白活性、植物生长调节活性和杀菌活性的生物活性 测试。结果表明，所测目标化合物都显示出了一定的生物活性。 关键词：a 羟基烃基膦酸酯，芳基异硫氰酸酯，芳氨基硫代甲酰氧基烃基膦酸酯， 生物活性，合成 a b s t r a c t i nr e c e n ty e a r s , b e c a u s ep h o s p h o n a t e sh a v ee x c e l l e n ts t e r i l i z a t i o na c t i v i t i e s ，i n s e c td i s i n f e s t a t i o n s a e t i v i e s , p l a n tg r o w t hr e g u l a ：t i n ga c t i v i t i e s ，w e e da c t i v i t i e s ，a l b u m e na c t i v i t i e sa n ds oo n p e o p l eb e c o m e m o r ea n dm o r ei n t e r e s t e di nr e s e a r c ho f p h o s p h o n a t e s b e c a u s eo f t h ch i g hd r u ge f f e c t , e a s yd e g r a d a t i o n , s h o r tr e s i d u a ll i f e ，p h o s p h o n a t c sh a v eg r e a ta p p l i c a t i o ni nt h ei n d u s t r ya n da g r i c u l t u r e i ns y n t h e s i s , m a n y 伽p c l 皿凼h a v eo b v i o u sd i f f e r e n c e si nc o n j u g a t i n gw i t ht h ep h o s p h o n u sa t o m u s u a l l yd i f f e r e n tg r o u p s a i ei m e r g e di nam o l e c u l et of i n dm o r ee x c e l l e n t wc o m p o u n d s a l y l i 删0 c 掣l r l 咖a n da - h y d r o x y a l k y l p h o s p h o n a t c sa i m e r g e di nam o l e c u l ew h i c hh a sc a r b o n y la n dp h o s p h o n a t es i m u a n t l y t h r e es e r i e s o f t w e n t y 辩v 髓c o m p o u n d s 啪s y n t h e s i z e di nt h i sp a p t ba n dp 幽a n r yb i o l o g i c a la c t i v i t i e s 肿t e s t e d t h i sp a p e r c o n s i s t so f f o u rp a n s p a r tlt h er e s e a r c ho fa - s u b s t i t u t e d a i k y l p h o s p h o n a t c s d i f f e r e n tt y p e s o fa - s u b s t i t u t e d a l k y l p h o s p h o n a t e sa n dt h es y n t h e s i so f t h ec o m p o u n d sa r ec i t e da n dd i s c u s s e d p a r ti i t h es y n t h e s i sc o n d i t i o n so f a - h y d r o x y a l k y l p h o s p h o n a t e sa 肥d i s c u s s e di nd i f f e r e n tc o n d i t i o n s t h eb e s ts y n t h e s i sc o n d i t i o n sa o b t a i n e d u n d e rt h e s ec o m d i t i o n s a - h y d r o x y a l k y l p h o s p h o n a t e sh a v e e a s yo p e r a t i o n , i l i 曲y i e l d s , e a s yp r o g n o s t i cd i s p o s a l p a r th i b yn u c l e o p h i l i ca d d i t i o n , a r y l i s o t b i o c y a n a t e sa n dc t - h y d r o x y a l k y l p h o s p h o n a t e sa 心- 瞄i c i e 正 a m i n o t h i o c a r b o n y la n dp h o s p h o n a t ea l ei m e r g e di nam o l e c u l e t h r e es e r i e so f t w e n t - t h r e ec o m p o 吣a r e s y n t h e s i z e d , t h er e s u l t s i n d i c a t e t h a t t h e p r e c o s s h a s t h e m e x i t s o f s a f e t y , e a s y o p e r a t i o n , h i g h e r y i e l d s , s h o r t r 龃嘶吐m e s i m p i cd e v i c e s a n ds oo i lt h e 咖p o t i l l d sh a v e b e e nc h a t a c t c r i z c db ye l e m e n t a la n a l y s i s ，取， l h 琢m 孤p n m r p a r ti v s o m ec o m p o u n d sa ”t e s t e da b o u ta l b u m e na c t i v i t i e s , p l a n tg r o w t hr e g u l a t i n ga c t i v i t i e s , s t e r i l i z a t i o na c t i v i t i e s t h er e s u l t si n d i e a mt h a tt h et e s t e d 湖p o u n d sh a v ed e f i n i t eb i o l o g i c a la c t i v i t i e s k e y w o r d s ：0 l - h y d r o x y a l k y l p h o s p h o n a t e s ，a r y l i s o t h i o e y a n a t e s ，( a r y l a m i n o t h i o f o r m y l o x y ) a l k - y l p h o s p h o n a t e s ，b i o l o g i c a la c t i v i t i e s ，s y n t h e s i s 独创性声明 独创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工 作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外， 论文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，也不包含为获得河南师范 大学或其他教育机构的学位或证书所使用过的材料。与我一同工作的同志对 本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 签名：朱堡。熟日期：鲨2 ：! 星 关于论文使用授权的说明 本人完全了解河南师范大学有关保留、使用学位论文的规定，即：有权 保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和 借阅。本人授权河南师范大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数 据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 签名： 朱i 垒墼导师签名：垄遮壬日期：- 2 。! 乙篮 第一章取代烃基膦酸酯类化合物的研究进展 第一章取代烃基膦酸酯类化合物的研究进展 1 1 文献综述 有机磷化学的发展大约有1 8 0 年的历史，从1 9 3 2 年人们发现有机磷化合物具有生物 活性以来，有机磷化合物在反应和结构上已有许多理论问题被提出来并得到解决。由于在 生物体系中具有重要意义以及在工农业生产中的广泛应用，有机磷化学研究得到了飞速发 展【l 】。磷中间体配位数的可变性，导致含磷的有机化合物数量众多，并且在结构上与功能 上与不含磷的有机物差别很大，为此很多化学家在这方面作了大量工作，使得有机磷化学 研究与应用日益丰富 2 1 。 膦酸酯及其衍生物是目前生物活性有机磷化合物研究领域的热点之一四，人们已经研 究发现了许多有机膦酸酯及其衍生物的合成方法，自三十年代l a n g e 首先发现膦酸酯的生 物活性以来，人们对有机膦生物活性物质进行了广泛的研究并获得了巨大进展。由于此类 化合物具有药效高、易降解、残留期短等特点而在工农业生产中有了广泛的应用。膦酸酯 类化合物是一种重要的杀虫剂，在动物体内，膦酸酯可以将乙酰胆碱酯酶活性部位上的丝 氨酸羟基进行磷酰化 4 1 ，而这种磷酰化要比乙酰胆碱将乙酰胆碱酯酶乙酰化强很多，因而 膦酸酯具有杀虫活性。具有氨基酸部分的膦酸酯如草甘膦、草谷膦等都是优良的除草剂， 此外膦酸酯类化合物还具有杀菌和植物生长调节活性，许多膦酸酯及其衍生物是多种酶的 抑制剂，显示了令人注目的农药活性及药物活性 5 , 6 1 。为了寻找高活性的靶标酶抑制剂，各 种新型结构的膦酸酯及其衍生物不断地被合成和研究，鉴于膦酸酯类化合物的良好的生物 活性以及具有重要的应用性，几十年来，研究者们从不同的角度来合成了膦酸酯类化合物， 其中主要集中在以下几种类型： 1 1 1o 【- 氧代烃基膦酸酯 a 一氧代烃基膦酸酯是膦酸酯类化合物中研究最广泛的热点之一，这一类型的化合物显 示出了良好的生物活性，因此，几十年来，许多研究工作者都致力于旷氧代烃基膦酸酯的 合成，在这方面，华中师范大学的贺红武做了很多研究，在9 3 年，她7 1 合成了化合物( 1 ) 。 一擎侧k 第一章取代烃基膦酸酯类化合物的研究进展 在以前工作的基础上，鉴于旷氧代烃基膦酸酯已被生化研究结果证实对植物体内的丙 酮酸脱氢酶具有很强的抑制活性，在随后她【8 棚又合成了很多其它系列的化合物( 2 ) ，而且， 这些化合物都表现了良好的生物活性。 x r 畸嘞 含氮杂环环氧羧酸衍生物是一类具有优异除草活性的化合物【1 0 1 ，同时有关膦酸衍生物 生物除草活性的报道也十分注目，为了研究和探索含氮杂环磷酸盐生物的生物活性，徐亮、 贺红武等又合成含氮杂环环氧羧酸衍生物( 3 ) ，并发现他们具有除草活性和植物生长调节 活性【1 1 1 4 1 ，具体如下所示： 砖h 毒嗡 近年来，她们又先后合成了一些新型化合物( 4 ) 、( 5 ) ，并研究了结构与除草活性的 关系【1 5 8 1 。 一翁一鼍如 a ：r = c i - 1 3 ，r 1 _ p h ，b ：r - - c h 3 ，r 1 = m n 0 2 c 6 1 1 4 ， c ：r = a 3 r 1 = 0 - c i c 6 h 4d ：r = c h 3 ，r 1 = p - c l c 6 i - 1 4 , e ：r = c 2 h 5 ，r l _ p hf ：r = c h 3 。r i = n - p r , 2 第一章取代烃基膦酸酯类化合物的研究进展 r 1 = i i m e ，e 1 - ，| r , p h ( 5 ) 为了考察金属离子对旷羟基烃基膦酸酯生物活性的影响，在合成旷羟基烃基膦酸酯的 基础上，将碱金属离子引入旷羟基烃基膦酸酯结构中，合成一类新型的一甲基一旷羟基烃基 膦酸酯单金属盐( 6 ) 并初步探讨了它们的生物活性t 1 9 1 ，这也是近年来研究的一个方向。 o 吗 c h 3 吩；一占一o h m 0 7 i r 砷札2 - p y r i m i d i n y l , c h 3 c h 2 , c f 3 ； ( 6 ) 在a 一氧代烃基膦酸酯的研究方面，刘绪峰等【2 叼也做了大量的工作。他先后合成了一 下系列的化合物( 7 ) 、( 8 ) 、( 9 ) ，并系统的研究了化合物的各种生物活性。 f h c h 0 0 7 哪i ( o a 姚 r r = i m e ，e t ，h - p r , c c h ，p h , p - n 0 2 c 6 h 4 ，m - n 0 2 c 6 1 x t 4 ，e - c l c 6 地，2 - f u r y l m 9 吖函。嘞 r = hm e ，b ，卜p r ，n - b u , c 0 3 , 巩 m - n 0 2 c 6 i 丑，o - c i c r , h 4 , 2 - f u r y l ( 8 ) oo ( c h 3 0 ) 2 p c h o c c h 2 c i i r r - - - c h 3 ，耻h - p r , n - b u , 3 - f m y l ，r e - n 0 2 p h , o - c i p h ( 9 ) 3 黔o i 吼 臼0 一 。：譬 q c 第一章取代烃基磷酸酯类化合物的研究进展 随着含磷除草剂应用基础研究的深入，不断发现许多膦酸衍生物具有开发成为农用除 草剂的前景 2 5 1 ，贺红武，刘钊杰等脚加报道了几种新的取代苯氧基乙酰氧基烃基膦酸衍生 物的合成和性质( 1 0 ) 、( 1 1 ) ，其母体结构既含有取代芳氧基羧酸，又含有膦酸单元，以 期筛选出更加具有生物活性的化合物。 o 一p _ 车一一e c h 2 r 1 r _ 耳r 1 = hc h 3 ，c 2 h 5 ，n - p r , n - b u , 蛐m ( 1 0 ) 叩寻c i 。旬c 0 0 产嘞叩。旬盏 在九十年代初，李玉桂等口8 1 通过将亚磷酸酯在m e 3 s i c i e t 3 n 存在下，d m f 介质中和 肉桂醛一锅反应，即可高产率地得到1 一羟基一3 一苯基烯丙基膦( 次膦) 酸酯( 1 2 ) ，此方法易 操作且产率高。 d h c h o h 一蜷 一 w r l = o e t , r 2 = o e t b ：r 1 = o i - l r , r 2 = o - p r c ：r l = o n p r , r 2 = p hd ：r i = o n - p r , r 2 = o n p r e ：r 1 = o e r 2 = p h f i r l = o e t r ? = 4 一m e c d 4 g ：r 1 = o i - p r , r 2 - = 4 - m e c d hh ：r 1 = o n - b u , r 2 = p h 鉴于含氮杂环氧基膦酸衍生物具有优良的除草活性，为了进一步寻找并开发具有高 选择性、高效率的除草剂新品种，张景岭等【冽则合成了3 个未见文献报道的舻 ( 取代) 苯并 噻唑氧代 烃基膦酸酯( 1 3 ) ： 4 第一章取代烃基膦酸酯类化合物的研究进展 。一r 6 一o 敏嗡 r = e lp r , p h ( 1 3 ) 人们相继发现0 【氧代膦酸衍生物具有良好的除草活性p o ，近年来f i s h e ，r o s e n 和 s p a n g l e r 等d 1 删研究发现取代磺酰氧基亚甲基膦( 次膦) 酸酯是一类新的高活性的除草剂，对 多种禾本科杂草有特效。为了探索a 碳上取代基对其生物活性的影响，他们设计合成了一 类甜取代芳基磺酰氧基膦酸酯类化合物( 1 4 ) 。 m e s 0 2 0 c 4 1 h ) h p ( o x o r ) 2 0 2 n 叠0 a ：r = m e ，r 1 _ 3 ，4 - d i c h l o r o p h e n y i c ：r = i - p r , r l - - 4 一c h l o r o p h e n y l e ：r _ 风r 1 - 2 c h l o r o p h e n y l g ：r - e t ，r l ：4 - n i t r o p h e n y l i ：r 2 耻r 1 = h b ：r 2 e lr , = 4 - c h l o r o p h c n y l d ：r 2 e t , r l = 3 - c h l o r o p h e n y l tr _ b lr t = 3 - n i t r o p h e n y l g ：r = e r l = 3 ，4 - d i c h l o r o p h e n y l ( 1 4 ) 拟除虫菊酯作为仿生农药，具有高效、低毒、环境兼容性好等特点。为了寻找具有较 高生物活性的含磷除虫菊酯，曹宏，王宏青等【3 5 】以羟基烃基膦酸酯和d v 菊酰氯( 二氯菊 酰氯) 为中间体，设计并合成了1 4 个新的含磷拟除虫菊酯化合物( 1 5 ) ，并对目标化合物进 行了杀虫及抑菌活性测试，采用浸渍法测试了目标化合物对蚕豆蚜虫( a p h i d s ) 的杀虫活性， 结果表明，该类化合物具有一定的毒杀蚕豆蚜虫的作用。 1 - 1 4 i ：r = e t , r 1 = p h 2 ：r = e t , r 1 = 3 - n 0 2 c 6 i 3 ：r = r r 1 = 4 - n 0 2 c 6 凡 4 ：r = e t , r 1 = 4 c h 3 0 c 6 巩5 ：r = e t ,r 1 = 4 - o c 6 i 丑6 ：r = e r 1 = 3 ，4 c h c 6 8 4 7 ：r = e t , r 1 - - - - 2 - f u r y l8 ：r = m e ，r 1 = p h 9 ：r = m e , r 1 = 3 n 0 2 c 6 凡 1 0 ：r = m e , r 1 = 4 - n 0 2 c 6 h 4 l1 ：r = m e r 1 = 4 - - c h 3 0 c 6 h 41 2 ：r = m e , r l = 4 - c i c 6 1 - 1 4 1 3 ：r = m e , r = 3 a - c 1 2 c 6 h 31 4 ：r = m 丘r 1 - - 2 一f u r y l ( 1 5 ) 通过洳羟基膦酸酯与苯甲酰氧基异氰酸酯的亲核加成反应，贺红武，张耀谋等闭合成 了伽( 苯甲酰胺基甲酰氧基) 烃基膦酸酯类化合物( 1 6 ) ，并进行了生物活性测试实验， 第一章取代烃基膦酸酯类化合物的研究进展 结果表明，该类化合物对黄瓜子叶生根有明显的促进作用。 o p h c 0 1 吲旧。e 础。g h r r 2 i i ，m e , e t , 十札n - b u , p h ，m l c 矾，c c l 3 r = m 畦e t ( 1 6 ) m a r k j ，b i l 出等口刀用不对称氢化，通过配体d u p h o s 和配体b p e 合成了a 氧代烃基膦 酸酯( 1 7 ) 和甜氨基膦酸酯( 1 8 ) 类化合物。 o b z 嚣毒砖r 。 o d u p h o s - r h , m e o h 蒜，跫 。 i l o 4 a l m h 2 ，2 5 c ，4 8 h r s ( 1 7 ) c h 。3 0 一，e r。 | i o c h 3 0 p c h 3 0 一p p ，、 o ( a ) ： ( l i g a n d ) r h ( c o d ) o t f = ，s c1 0 0 ，m e 0 8 , 4 a a n8 2 , 2 5 1 2 - 2 4 h ( 1 8 ) d u p h o s r = m e ，e t , i - p r , n - p r 核苷类膦酸酯由于具有抗病毒活性而被广泛的用为治疗试剂，根据文献所报道的核苷 类膦酸酯具有抗肿瘤活性，m o n i e ab u b c n i k ，p a t r i c ep r e v i l l e 等 3 8 】贝u 合成了一对具有生物活 性的核苷类膦酸酯手性类似物( 1 9 ) 和( 2 0 ) 屺m ，1 = 童心i ， 6 譬9 扩r 眦 第一章取代烃基膦酸酯类化合物的研究进展 1 1 2o r - 氨基烃基膦酸酯 m 氨基膦酸及其酯作为天然氨基酸的类似物，自2 0 世纪5 0 年代末h o r i g u c h i 从动物体 内分离以来，其合成方法和生物活性受到很多科学家关注。研究表明其具有抗肿瘤活性 3 9 1 、 抗植物病毒【伽、植物生长调节【4 1 1 、抑制酶活性【4 2 1 、抗氧化 4 3 1 等重要生物活性，另外还发现 其具有防金属腐蚀的作用m 。甜氨基膦酸酯上与磷原子相连的两个烷氧基不同、船碳原子 以及氨基上取代基的不同将导致生物活性的巨大差异，近年来陈茹玉、袁承业等做了大量 的研究工作。从开发高生物活性、低毒、低成本的农药出发，综合了国内外近年来的有关 甜氨基膦酸酯的合成、生物活性以及波谱化学研究中具有代表的工作，并对其发展趋势进 行了讨论。 在1 9 8 2 年v a r a p r a s a d 等曾报道过用苯磺酰亚胺与亚磷酸二乙酯的加成反应来合成n - 苯磺酰基心氨基膦酸酯类化合物，但该方法操作麻烦，收率不是很好。戴庆等 4 5 1 1 9 9 5 年 对该工作进行了改进：以乙酰氯为溶剂，通过取代芳醛与对甲苯磺酰胺基亚膦酸二乙酯的 反应一步合成了n 苯磺酰基泓氨基膦酸- - - z , 酯类化合物( 2 1 ) ，其收率可达6 0 7 0 。 玛c s 。2 c 品o e t ) 2 、r r - i l ，z h c h 3 ，邸lr e - n 0 2 ，p - n 0 2 ，m - c t , o - n 0 2 ， o - m e o , 2 , 4 - 0 h ( 2 1 ) 为了提高n 苯磺酰基洳氨基膦酸- - - z , 酯类化合物的除草活性，戴庆等1 4 6 1 于1 9 9 7 年报 道了n 苯磺酰基吨氨基膦酸及其单酯的合成及活性研究，却意外地发现其中某些化合物 表现出较好的抗烟草花叶病毒活性0 v t r v 3 。他们以乙酰氯为溶剂，对甲苯磺酰胺与芳醛及 烷氧基二氯化磷代替亚膦酸- - - z , 酯发生类m a n n i c h 反应，然后水解即可得到n 苯磺酰基甜 氨基瞵酸单酯( 2 2 ) ，若用三氯化磷代替烷氧基二氯化磷，则得相应的膦二酸单酯( 2 3 ) 。合成 路线如下所示： 第一章取代烃基磷酸酯类化合物的研究进展 o h 即主s o 蝇+ r 卜邸主s o 姗一 & 一 一邸一一6 一q 。一即口$ 0 2 n = c h q r 。 叩 s 删一g t 一 ：一 孑p 伽 ( 2 2 ) r 镌氧基 玛c 一+ r 雹卜+ 阳， r f o h c 2 3 ) 众所周知，吡唑啉酮、吡唑都是有生物活性的母体。1 9 9 6 年龙韫先等 4 7 1 将吡唑杂环 引入到氨基膦酸酯结构片段中，合成了该类新化合物，它们具有不同程度的抑制植物病毒 及抑菌活性，对t m v 的抑制活性在1 0 - 4 0 杰l 间，其新化合物结构( 2 4 ) 如图所示： 婀h h 3 c 吣n o r 诊g i 一硼麓一 p - o e t 0 7 如 r - i l p - o c h 3 ，p - c lm - n 0 2 ，2 , 4 - c 1 2 ，o - c i ，p - o h 3 p - o h ( 2 4 ) 生物活性测定结果表明：当产物用浓度为1 0 x 1 0 7 - 2 0 x 1 0 t m o l l 时对烟草花叶病 ( 1 n ) 和黄瓜花叶病毒( c m v ) 作生物活性测试，大多表现良好的抑制活性且活性均 8 茅 一 第一章取代烃基膦酸酯类化合物的研究进展 在5 0 以上。 陈茹玉等【4 8 】于1 9 9 7 年报道了泓吡唑基n - 苯基氨基烃基膦酸酯的合成及生物活性研 究。合成了具有氨基膦酸酯结构片段和吡唑杂环的化合物( 2 5 ) 。 r ，屿p - o c h 3 ，t , - c l , m - n 0 2 2 , 4 - c 1 2 ，oc t , p c h 3 ，t - o h c 2 5 ) 此类化合物是在无溶剂存在下合成的，该方法简化了纯化过程，产率为6 8 * * - 8 5 。对 活体植株烟草上花叶病毒的抑制活性在1 0 - 4 2 ，对小麦赤霉的抑制率( 用离体平皿法测 定) 在5 0 左右。 2 0 0 1 年n g u g e n 等报道3 - 叔丁基4 羟基5 甲基苯甲醛和3 - 氨基2 ，6 二甲基吡啶、 亚膦酸二甲酯在t s o h 催化下，甲苯回流脱水7 h ，用柱层析纯化 淋洗剂 c h c i 抓, i e o h ( v v - - 9 5 5 ) ，重结晶得到_ - - 7 基- 0 l - ( 3 一叔丁基4 羟基5 甲基苯基) - n - 3 ，( 2 ， 6 二甲基吡啶) - 氨基甲基膦酸酯( 2 6 ) ，m p 1 3 9 1 4 0 0 c ，收率7 1 。该化合物剂量为2 5 m g k g d ， 连续使用( 2 s d ) ，降低血浆l p ( a ) 1 5 - 2 8 ，可用于冠心病、脂肪沉滞性颈动脉硬化症等的 治疗。 ( 2 6 ) 2 0 0 1 年陈茹玉等删报道甜氨基膦酸酯经光气异氰酸化，与1 乙氧羰甲基- 2 ，3 二 氢- l ，2 ，3 苯并二氮杂磷烷- 4 ( i 均一酮- 2 - 氧化物反应，得到目标化合物( 2 7 ) ，总收率4 5 0 o - 8 0 如下所示： 9 第一章取代烃基膦酸酯类化合物的研究进展 村一 囝v 皆 1 0 o 似 u u c i r 第一章取代烃基膦酸酯类化合物的研究进展 a ：r 1 - 1 e r l - 4 - o c h 3b ：r 1 = m 魄r l - 4 - c ic ：r 1 = m 魄r - z = h d ：r 1 = m e ，r 2 = 2 - c ie ：r 1 = m e ，r 咤 4 - c 如r 1 = m 毫r z = 3 ，4 - o c h ：, o g ：r 1 = m e r 2 _ - - 4 - b rh = r = m e ，r 2 - - - 2 - 0 c 如i ：r = m c 心，4 - ( o c h 3 h j ：r 1 - 慨阳c 如 k ：r 1 = m e ，r l - 3 - c h 3l ：r = m e ，r ? - = - 3 - o c 6 h m ：r 1 = m 5 e r z = - 3 - b r n ：r 1 = m e ，r o - 4 - n 0 2o ：r 1 = m 岛掣- = 4 - n ( c h 3 ) 2 p ：r = m e r ：3 - n 0 bq ：r l = m e ，r 名3 - c i ( 2 9 ) 对所合成的化合物进行了生物活性测试，结果表明，该类化合物具有较好的抑制烟草花 叶病毒活性。 1 1 3 旷卤代烃基膦酸酯 甜氯烃基( 次) 膦酸酯是一种非常重要的试剂和中间体，由它可以衍生出一系列的( 次) 膦酸类衍生物蝉罔。由于甜氯烃基( 次) 膦酸酯在合成上有广泛的应用，参照有关文献 5 6 - 5 8 ， t a d e u s z , m 等【5 9 】通过s o c l 2 和p h 3 p c c l 4 两类试剂分别氯化三种甜羟基烷基( 次) 膦酸酯，来 合成相应的两种0 【一氯烷基( 次) 膦酸酯( 3 0 ) 、( 3 1 ) ，探讨甜羟基烃基( 次) 膦酸酯的氯化工艺 条件。 nn 冒a 呵a蕞询磷询 3 0 )( 3 1 ) 鉴于含磷化合物在有机体内所起的重要作用并且具有很好的生物活性而日益受到人 们关注【椰】。据报道，偕二卤代亚甲基c f 2 可以模拟磷酸盐【6 1 捌，从而提供比相应的膦酸酯 更好的生物活性旧】。因此，a ，洳二氟烷基膦酸酯因其可以作为膦酸酯类似物嗍、酶抑制剂 6 5 , 6 6 1 、鳌合剂6 7 - 7 0 等用处而越来越收到研究者们的重视。吴凡洪等【7 1 以n a 2 s 2 0 4 为起始原 料，合成了化合物( 3 2 ) 。 第一章取代烃基膦酸酯类化合物的研究进展 啪一；p - - c 蕊f 2 吼啪一-”麓 ( 3 2 ) r u s s e l lj c o x ，a n d r e a t 等吲将含有a 羰基的膦酸酯和某种特定氟化物切( 简称： t a s t ) 反应，合成了化合物( 3 3 ) 肋、 e t o o f ( 3 3 ) d a v i db b e r k o w i t z ，m o h u ab o s e 等【7 4 】用r o t f 和甜氟i x - ( 苯基磺酰基) 烃基膦酸二乙 酯反应，合成了化合物( 3 4 ) ，此后，通过瞰h g ) 在m e o h h h f n a h 2 p 0 4 作用下，又合成 了目标化合物( 3 5 ) ，见下图所示： n a ( h g ) ，n a i - 1 2 p 0 4 1 0 - 2 0 m i n 一些邶2 2 p h e t o , , , , ； i ( 3 4 ) ( 3 5 ) p m e y m e - ，m e 扒m e o t f ， 6 b r t 第一章取代烃基膦酸酯类化合物的研究进展 蛋白质膦酸酯在基因表达、增长、肝糖的合成、免疫活化作用、神经传递体现了各种 各样的功能。许多的蛋白质去磷情况发生在细胞中，并以丝氨酸苏氨酸特定磷酸酶( 简 称：p p s ) 作为中介物。m a r i a r u i z ，v i c e n t e0 j e a 等【7 5 1 用p p s 合成了化合物( 3 6 ) 平掣厶入 如时竹n ro e t x = h f ( 3 6 ) 1 1 40 【一烷代烃基膦酸酯 烷基膦酸酯的应用也是非常广泛的，二烷基膦酸酯及三烷基膦酸酯常常作为生产农药 的重要中问体 7 6 , 7 7 ，烷基膦酸单辛酯可研究稀土萃取分离中萃取剂空间位阻的影响7 钔，辛 基膦酸单丁酯着重考察不同结构的辛基及酯丁基对皂化方法的适应性口9 】。总之，烷基膦酸 酯是一类重要的膦酸酯，在有机磷化合物的取代基效应和构效关系研究以及溶剂萃取分离 领域有重要作用【舯】。 o ，o - 二烷基一( 2 一琥珀酸二烷基酯基) 膦酸酯是国外近几年才开发的一类阻燃剂， 其中，0 ，o 一二乙基一( 2 一琥珀酸二乙基酯基) 膦酸酯是较好的一个品种，用于芳香聚氨 酯类树脂、粘合剂及涂料中，具有优良的阻燃性能和物理性能。郭黎晓，刘宗明等i s l l 以马 来酸二乙酯和亚磷酸酯为原料，参照专利方法进行了合成o ，o - - - z , 基( 2 琥珀酸二乙 基酯基) 膦酸酯( 3 7 ) 的实验。在此基础上，用醇钠作催化剂进行了反应研究，改进了合 成方法。此外，还进行了游离基催化剂和光照作用下的反应研究。 0 1 1 人o ( c 2 h s o ) 2 p - - o c 2 飓 、a c 2 飓 o c 2 1 1 5 o ( 3 7 ) h o f i l , l a r m 等 8 2 用c i a y n n c a r - p e n 饥反应曾合成了低碳( 3 c ) 的单烷基膦酸双酯，袁承 业等捌则在前人的基础上，通过直接醇解、一锅反应合成了位阻较高、碳链较长的仲丁基 第一章取代烃基膦酸酯类化合物的研究进展 膦酸酯( 3 8 ) ，并且通过m s 、瓜、l h 吸苯溶液中的缔合度等研究了仲丁基膦酸酯的 结构性能l 州。 s e c - b u p ( o ) ( o r ) 2 r i ；s e c - c 。h 1 7 ，i - c s n ”，n - c 8 h 1 7 ( 3 8 ) 近年来，双核钌配体因其具有架桥配合体的功能而日益受到研究者的注意i s 5 1 ， m 瓣a k i m l g a 等嗍则合成了双膦酸衍生物( 3 9 ) 。 1 1 5 不饱和烃基膦酸酯 ( 3 9 ) r = e lh 近几年手性2 一( 5 h ) 呋喃酮的合成及其在不对称合成方面的应用引起了人们很大的兴 趣和重视，2 - ( 5 h ) 呋喃酮作为一个结构组分广泛存在于天然产物中，而磷元素在生命化 学中占有很重要位置。有机磷化合物在不对称合成方面的应用已有长足的发展，文献上关 于亚磷酸三酯与卤代烃的m i c h a l i s - a r b a z o v 重排反应报道很多，但与2 ( 5 h ) 呋喃酮的反 应未见报道，在以往工作的基础上，李学强等1 8 7 1 用5 ( 厶孟氧基) - 4 ，3 氯( 溴) - 2 ( 5 h ) 呋喃酮为起始原料，合成了化合物5 ( s ) ( 1 孟氧基) - 4 膦酸二酯基3 卤素- 2 ( 5 h ) 呋喃 酮( 4 0 ) 。并通过波谱分析数据和x 谢线衍射确定了化合物的化学结构和绝对构型。 a - - d i t ：x = c lr i m eb ：x = b r ，l b m e c ：x = c lr = e t d ：x = b r ，r 予e t ( 4 0 ) 自1 9 7 2 年g i l m o r ew 等t s s 报道t 第一例甜a p a 的不对称合成方法以来，这方面的研 1 4 第一章取代烃基膦酸酯类化合物的研究进展 究工作进展很快，主要集中在亚磷酸酯与手性亚胺类的加成反应 8 9 1 。此方法反应条件温和， 而且所得产物为一种异构体过量的一对非对映体，可以较容易的分离开来而得到光学纯的 单一异构体。鉴于此，王敏，吴广利等 9 0 1 采用此方法，利用手性洳异丙基对氯苄胺为手性 源，和取代苯甲醛生成亚胺接着与亚磷酸酯进行加成反应，从而合成了化合物n - 取代昏 氨基膦酸酯( 4 1 ) 。 c 。屯甚：洳 e h r 1 2 ho - o i - lp c l r 2 = m e ，e i - p r , n - b u ( 4 0 有机锡氯化物及其羧酸、二硫代膦酸等衍生物具有广泛的生物活性，如抗癌、杀虫、 杀菌等阱, 9 2 1 ，这方面的研究工作已有大量报道。但关于烃基锡膦酸酯化合物的合成研究则 很少 9 3 , 9 4 ，而烃基锡烯基或炔基的合成研究尚未见文献报道。考虑到膦酸酯类化合物具有 特殊的生理活性，尹汉东、马春林等【蜘用苄基氯化锡与烯基或炔基膦酸钠反应，把具有生 物活性的烃基锡和膦酸酯合成于同一分子中( 4 2 ) 。 睡1 x p h c h 2 ) e s n c i “+ r ( o ) p 0 2 n a 2 j j m c h 2 猫川 1 0 2 班。皿 “r = - c 兰c p h , n - - 2 b ：r c 三p b ,n = 3 c ：r o c 5 h 1 2 ，n - - 2d ：r = - c - c c s h l 2 ，n = 3 e ：r = c - 2 c o c h 3 ，n - - - 2 ，r = - c - = c o c h 3 ，n = 3 g ：r 。c 三c c l p h , m 吃h ：r = - c = c c i p h , n = 3 ( 4 2 ) 鉴于膦酸酯类化合物良好的生物活性，合成o 【- 取代烃基膦酸酯及其衍生物具有重要的 意义，2 0 0 6 年，贺红武等1 1 又用酰氯和三烷氧基磷为起始原料，合成了不饱和烃基膦酸酯 类化合物( 4 3 ) 。 第一章取代烃基膦酸酯类化合物的研究进展 ( r l 。妒+ r 2 1 1 l r r i l o o o ro g r 2 r 上r o a r _ _ 一 r 1 r彤， ( 4 3 ) ( a ) ：0 r l ( b ) ：s u b s t i t u t e da r o y lo rp h e n o x y a c e t y lc h l o r i d e s ，e t 3 n , t h f 。0 c r t ，3 h 在具有活性的分子中，氟的作用越来越重要。其中的一个用处就是偕二氟亚甲基c f 2 可以模拟磷酸盐，从而提供比相应的膦酸酯更好的生物活性。基于此，t a n y ac ，s a n d e r s 等唧合成了甜氟p ，丫- 不饱和烃基膦酸酯( 4 4 ) 。 0 4 ) 1 1 6 其它类型的旷取代烃基膦酸酯 x o e t ) z o r , 氨基膦酸衍生物因其特殊的生物活性和中间体而受到研究者们的普遍欢迎，王建波 等嗍用s c h i 行碱为起始原料，在催化剂作用下，合成了a 重氮基烃基膦酸酯( 4 5 ) 。 o h i ；- 呲o m e d b l i ( 1 0 坳 m e c n r 上 a r2 c 6 h 5 ，p - c i c 6 h 4 ，p f c 6 i i 【4 ，p - m e o c 池，4 - p h - c 6 h 4 ， ”喁吼9 ( 4 5 ) 1 6 滕 。- 弋 n 乒 第一章取代烃基膦酸酯类化合物的研究进展 1 2 本文研究内容 在查阅上述文献的基础上，我们进行了以下研究工作： 膦酸酯类化合物主要是通过液态合成得到的，在众多的反应中，不同的产物主要是对 与磷相连的基团的修饰来完成的，通常将有着不同功能的基团引入到同一分子中，会产生 更优良性能的新物质。而我们还未发现芳基异硫氰酸酯与- 羟基烃基膦酸酯反应的报道。 芳基异硫氰酸酯作为一种重要的物质，其本身就有重要的生物活性，而且芳基异硫氰酸酯 的制备简单、操作方便、产率高。因此我们尝试将芳基异硫氰酸酯引入到膦酸酯分子中来， 使分子中同时含有氨基硫代羰基和膦酸酯基这两种基团，以期得到有着更好性能的物质。 我们将有着杀菌活性、杀虫活性、植物生长调节活性的芳基异硫氰酸酯，在催化剂作 用下与各种旷羟基烃基膦酸酯发生亲核加成反应，并对反应条件进行初步摸索和尝试，合 成了三个系列的2 3 个目标化合物，这些化合物尚未见文献报道，同时对部分目标化合物 进行了初步的杀菌、蛋白、植物生长调节等生物活性测试，结果证明，所测试的部分目标 化合物具有一定的生物活性。 1 7 第二章* 羟基烃基膦酸酯的合成条件研究 第二章0 c 一羟基烃基膦酸酯的合成条件研究 2 1 研究的目的及意义 膦酸衍生物是一类具有显著生物活性的化合物，自6 0 年代以来，人们就开始对膦酸 衍生物投入了较多的研究，随着研究的深入，不断发现许多膦酸衍生物表现出良好的生物 活性，特别是开发出草甘膦、双丙甘膦等具有商品价值的含磷除草剂之后嗍，世界上更多 的研究机构先后投入力量致力于含磷除草剂的创制研究，进一步发现许多膦酸衍生物具有 开发成为农药除草剂的前景。而且，许多膦酸酯及其衍生物是多种酶的抑制剂，显示了令 人注目的农药活性及药物活性【1 删。 旷羟基烃基膦酸酯为合成取代芳基硫代甲酰氧基烃基膦酸酯的重要中间体 1 0 1 1 ，虽然 很多前人在研究中曾合成此