成人耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎研究进展ppt课件.ppt

成人MASA肺炎研究进展南华大学附属第二医院呼吸内科何振华 南华大学附属第二医院 内容提要 MASA与MASA肺炎临床特点与诊断治疗疗程预后展望 南华大学附属第二医院 一 MRSA与MASA肺炎 MRSA是引起医院相关性和社区相关性感染的重要致病菌之一 自1961年首次发现以来 其临床分离率不断增加 2010年我国10省市14所不同地区医院临床分离4452株金葡菌中MRSA比例高达51 7 占革兰阳性球菌的第一位 国外已报道VRSA 而更令人震惊的是近年来世界各地不断报道危及生命的CA MRSA感染 防治形势极为严峻 肺炎是MRSA临床最为常见的感染之一 而不适当的治疗是导致高病死率的重要原因 因此其诊治面临极大的挑战 需要引起重视 南华大学附属第二医院 一 MRSA与MASA肺炎 MRSA已成为医院获得性肺炎的的一个主要病因 MASA菌株所致感染的增加机械通气支持的大量使用 尤其是慢性病患者的大量使用 CA MRSA肺炎常继发于流感样疾病 且多见于年轻患者 但其发病率近年也在上升 对MRSA肺炎保持高度警惕 以及尽早使用适当的抗生素是成功治疗此类疾病的关键因素 即使是获得了早期诊断和适当治疗的MRSA肺炎 其死亡率仍然居高不下 南华大学附属第二医院 25年前的金葡菌肺炎罕见 金葡菌在CAP比例小于5 且主要发生于患有流感人群中 金葡菌在HAP中也较为罕见 并以老年患者最为常见 南华大学附属第二医院 MRSA感染增加 在过去的25年中 MRSA肺炎大幅增加 原因与医院重症监护病房的实践变化有关 因为危重患者 尤其是慢性病患者 延长的机械通气支持变得非常普遍 据估计 MRSA在HAP和VAP病因中所占的比例 已经达到了20 40 对于与医疗保健机构接触很少或根本没有接触的人群而言 CA MRSA是其皮肤和软组织感染的一种常见原因 南华大学附属第二医院 CA MRSA肺炎 又称为社区获得性MRSA肺炎 是指肺炎患者在门诊或入院48h内分离出MRSA菌株 并且在1年内无住院或与医疗机构接触史 无MRSA感染或定植史 无留置导管和其他经皮医用装置使用史 南华大学附属第二医院 MRSA基因 CA MRSA多含有SCCMECIV型 大约3 4的株携带PVL基因 HA MRSA多含有SCCMECI III型 大约2 的菌株携带PVL基因 PVL基因可通过噬菌体转导在细菌中传播 南华大学附属第二医院 二 临床特点与诊断 CA MASAHA MASA医疗保健相关且社区发病的MRSAMASA胸腔积液 南华大学附属第二医院 CA MRSA引起的CAP特点 多发生在年轻 健康人群 其分离到的菌株含有SCCmecIV和PVL 患者往往先出现流感样症状 死亡率很高 63 其他常见的临床表现包括严重的呼吸困难 缺氧 发热 白细胞增多或减少和咯血等 此外 低血压和胸部X光检查显示有多叶的空洞性浸润也常有发生 南华大学附属第二医院 2002年 Gillet等报告了法国16例由CA MRSA引起的CAP CA MRSA胸部放射学改变 南华大学附属第二医院 A 一位CA MRSA肺炎患者的胸片 显示代表脓肿的空洞与液平 B 一位CA MRSA肺炎患者的CT 显示存在空洞 CA MRSA胸部放射学改变 31 的患者有肺多叶受累 25 的人有弥漫性斑片状浸润 43 7 的病例存在肺部空洞或坏死 共有36例患者死于肺炎并发症 且这些死亡均发生在入院后的72小时内 有关金黄色葡萄球菌肺炎胸腔积液或积脓发病率的数据很少 南华大学附属第二医院 MRSA致感染性胸腔积液 MRSA的发生率为12 19 不等 金黄色葡萄球菌的占比为19 55 396 在所有回收的金黄色葡萄球菌菌株中 有40 的菌株为MRSA MRSA分离株在HAP高达71 而在CAP占比只有21 南华大学附属第二医院 Kollef等曾对2002年1月至2004年1月期间 在美国59家医院就诊的4543例肺炎患者进行了一项调查 这些患者的诊断均经细菌培养证实 结果发现 分别有8 9 CAP 22 9 的HAP 26 5 医疗保健相关性肺炎 HCAP 以及14 6 的VAP是由MRSA引起 最近的一项研究报告了2011年在加拿大11家医院就诊的MRSA肺炎的流行病学及其预后 结果有161例患者被确定为MRSA肺炎 其中 45例 28 为CAP 90例 56 为HAP 26例 16 为HCAP 并有23例 14 为VAP MRSAHAP和MRSAVAP的平均发生率分别为0 32 万患者天 和0 30 千呼吸机天 南华大学附属第二医院 CA MRSA与HA MRSA的典型特征 南华大学附属第二医院 CA MRSA感染病例的原始定义 美国疾病控制与预防中心对于CA MRSA感染病例的原始定义为 任何门诊或住院48小时内发病的MRSA感染 而且患者没有已明确的卫生保健相关危险因素包括发病前一年住在长期护理机构内 血液透析 在细菌培养时存在留置导管或经皮置入装置 外科手术 或者先前从患者体内分离出MRSA 南华大学附属第二医院 第三类MRSA感染 由于USA 300菌株在MRSA感染中发生率的增加 以及HA MRSA菌株在社区中获得性感染中的存在 CDC的研究人员于2006年又提出了第三类MRSA感染 即 医疗保健相关且社区发病的MRSA感染病例这类病例均满足HAMRSA保健机构暴露方面的定义 但却是在社区内发病 然而 这个定义的缺陷是 保健机构暴露并不能排除社区环境下的MRSA感染 南华大学附属第二医院 与MRSA肺炎相关的危险因素 南华大学附属第二医院 总分 1分与MRSA的感染率 10 相关 而总分 6分时 患者的MRSA感染率将 30 HA MRSA肺炎 又称为医院获得性MRSA肺炎 是指患者人院时不存在 入院48h后发生的由MRSA引起的肺实质炎症 是我国MRSA肺炎的主要表现形式 VAP是HAP的特殊形式 是指气管插管48 72h后发生的肺炎 南华大学附属第二医院 HA MRSA肺炎 医疗护理相关性MRSA肺炎 HCA MRSA肺炎 是指在下列人群中发生的肺炎 近90d内曾住院 2次者 长期居住在护理院或慢性病护理机构者 近30d内接受过静脉治疗 抗生素 化疗药物 及伤口处理者 在医院或血液透析门诊接受透析治疗者 有关HCAP是否是临床表现一致的 独立恰当的肺炎分类 目前尚存争论 也有学者将其视为特殊的CAP 本共识暂将HCAP归入HAP中 南华大学附属第二医院 HA MRSA的特点 平均年龄为60岁 且79 的人有新近的住院史 30 的人是养老院的居住者 57 患者需要入住ICU 并有53 需要机械通气 死亡率为55 新近的住院史 养老院的居住者 以及入住ICU是与MRSA肺炎相关的独立变量 南华大学附属第二医院 HA MRSA的诊断 需经放射学上新发浸润性病灶的证实 但对于疑似的HCAP HAP和VAP患者而言 要通过放射学发现证实其诊断 有时并不容易 依靠胸部X光检查来确诊肺炎 缺少足够的敏感性和准确性 这在患者有潜在的胸部浸润病灶时 更是如此 例如 针对急性呼吸窘迫综合征患者的研究已经表明 胸部X光检查可漏诊25 以上的VAP病例 而且其诊断准确也率 70 南华大学附属第二医院 HA MRSA的诊断 HCAP HAP和VAP患者致病菌难以明确 HAP和VAP患者的血培养为阳性者只占少数 在Torres等所进行的一项研究中 只有40 的气管内微生物标本检查结果与肺活检结果一致 此外 其他的一些研究也表明 大多数的气管内微生物标本都不符合公认的 适宜的下呼吸道标本的标准 南华大学附属第二医院 HA MRSA的诊断 侵入性的诊断操作采集下呼吸道标本 半定量的细菌检查对于肺炎的病原诊断或许更有价值 这些操作包括支气管肺泡灌洗 BAL 和保护性标本刷下呼吸道取样等 BAL和保护刷标本的诊断阈值分别被设定为 104和 103cfu ml 这些阈值的设定没能将事先的抗生素应用纳入考虑范围 也没有公认的方法来调整随之而来的抗生素使用 南华大学附属第二医院 HA MRSA的诊断 加拿大的一项研究 BAL组有明显更高的培养阳性率 但在患者的临床预后及其总体抗生素使用方面 这两种诊断模式之间并无显著差异 该研究排除了已知为铜绿假单胞菌和MRSA感染的患者 而这2种细菌都是VAP最常见的病原菌之一 依靠传统的培养方法来诊断MRSA肺炎具有其固有的问题 而且 即使培养成功 这种传统的微生物鉴定也需要48 72小时来完成 在这期间 MRSA肺炎患者很可能得不到有效的治疗 并导致病情不必要的进展 而那些无MRSA肺炎的患者 也可能已接受了不必要的抗生素治疗 从而使其面临不良的副作用和风险 南华大学附属第二医院 HA MRSA的诊断 致病菌快速测试方法的开发 希望其能缩短MRSA的检测时间 并减少其引起的医院传播和感染风险 这些快速诊断方法包括显色介质的使用 以及基于PCR的分子诊断方法等 后者可用于寻找MRSA特定的基因成分 如编码PVL或特定SCCmec类型的基因 但令人遗憾的是 这些测试方法所需的高成本和较高的操作技能 仍然是其获得广泛应用的一大障碍 所以 目前人们仍在继续寻找更为便宜的快速分子诊断方法 以期实现MRSA肺炎的快速诊断 南华大学附属第二医院 CA MRSA的诊断 为了实现早期诊断 临床医生必须对其保持高度的警惕 对于重症CAP患者应经验性地开始针对MRSA的适宜抗生素治疗 重症CAP被定义为具有以下任意一条表现的患者 即 需要入住ICU 肺部存在坏死或空洞性病灶 或存在脓胸 对于存在任何以下关键特征的患者 都应高度怀疑其为MRSA肺炎 这些特征包括 前驱性流感样疾病 严重的呼吸道症状 高热 白细胞减少 咯血 或低血压等 咯血 肺出血常见于PVL阳性菌株感染的患者 这可能与PVL和 毒素的联合作用有关 南华大学附属第二医院 三 治疗 在病程早期及时应用适当的抗生素 可能是包括MRSA肺炎在内的所有肺炎治疗中最为重要的一环 一些研究已经表明 这一环节的治疗延误与MRSA肺炎患者的不良预后相关 南华大学附属第二医院 三 治疗 早期治疗是关键Kumar等证实 只有50 的脓毒性休克患者在其低血压出现后的第一个6小时内 得到了有效的抗菌药物治疗 而这种治疗每延迟1小时 都与患者死亡率6 3 的额外增加相关 南华大学附属第二医院 1 万古霉素治疗 在2000年之前 万古霉素是MRSA肺炎的标准抗生素治疗 也是唯一可用于该病治疗 且预期可对MRSA产生抗菌活性的抗生素 但令人遗憾的是 万古霉素治疗金黄色葡萄球菌肺炎 特别是VAP 时 其失败率高的让人难以接受 Gonzalez等的研究发现 与万古霉素治疗菌血症性MRSA肺炎的相关患者死亡率分别为50 和47 由于万古霉素是一种大分子药物 所以其较难进入肺泡内液之中 ALF 是其治疗失败率高的一个重要原因 南华大学附属第二医院 1 万古霉素治疗 ALF中的万古霉素水平通常只能达到血清浓度的六分之一 药代动力学支持选用较高的目标血清谷浓度 但这种用药方法还存在一些令人关心的问题 目前还不清楚这样的万古霉素血清水平 相对应的ALF水平是多少 万古霉素谷浓度和AUC值较高的患者 与那些相应值较低的患者相比较 具有相似临床预后 即使能够保证患者有足够的万古霉素血清水平 但MRSA患者的菌血症仍能持续数天 更大的万古霉素剂量 4克 天 与患者的肾毒性风险增加相关 南华大学附属第二医院 在万古霉素基础上添加利福平治疗HA MRSA肺炎 可能比单用万古霉素更有效 2 替考拉宁治疗 其特点与万古霉素类似 但由于该药的血清蛋白结合率高 成人剂量 负荷剂量400mg 或6mg kg 静脉用药 1次 12h 连用3个剂量 维持剂量400mg 或6mg kg 静脉用药 1次 d 不得忽视给予负荷剂量 南华大学附属第二医院 肾功能受损患者 前三天仍然按常规剂量 第四天开始根据肾功能 一般损害时剂量减半 严重受损时只用1 3剂量 最好是血药浓度的测定结果调节治疗用量 3 利奈唑胺治疗 利奈唑胺是一种恶唑烷酮类抗菌剂 其通过抑制细菌复制早期阶段的蛋白质合成而起效 并主要抑制细菌外毒素 如PVL 的合成 该药于2000年在美国被批准用于临床 利奈唑胺在体外和体内对于敏感和耐药的革兰氏阳性菌均有抗菌活性 其中包括链球菌 葡萄球菌和肠球菌等 美国FDA批准的该药适应症包括 治疗甲氧西林敏感菌或MRSA所致的HAP 以及由MRSA引起CAP 国外已有对其耐药的MRSA菌株出现 但敏感度仍高达99 以上 我国尚未发现耐利奈唑胺的MRSA菌株 南华大学附属第二医院 3 利奈唑胺治疗 与万古霉素相比较 利奈唑胺具有更好的肺部药代动力学 在整个剂量间歇期间 其ALF中的药物浓度均能超过其对MRSA的MIC 两个前瞻性 随机 双盲试验比较了固定剂量的万古霉素 1克 每日两次 加氨曲南 和利奈唑胺加氨曲南对HAP的疗效 结果显示利奈唑胺不劣于万古霉素 然而 一项针对这两个试验合并数据的回顾性分析则显示 接受利奈唑胺治疗组患者具有较高的存活率 80 比63 5 和临床治愈率 59 比35 5 南华大学附属第二医院 这两个研究中只有7 3 的患者为MRSA感染 此外 这两个研究中万古霉素治疗组较高的死亡率和较低的临床治愈率 也可能与其使用固定剂量万古霉素配方所致的剂量不足相关 3 利奈唑胺治疗 由Wunderink等进行的ZEPHyR试验是一项前瞻性 双盲 比较 对照性多中心试验 其比较了利奈唑胺与万古霉素 根据体重和药物谷水平来确定和调整后者的剂量 治疗 对于由MRSA所致HAP或HCAP住院患者的效果 结果显示 在完成了研究方案的受试者中 利奈唑胺治疗组患者在研究结束时的临床成功率 显著高于万古霉素组 57 6 对46 6 两组患者的60天死亡率相似 但万古霉素组出现肾毒性的比例较利奈唑胺组显著增高 18 2 对8 4 上述研究表明 利奈唑胺对于MRSA所致HCAP HAP和VAP的治疗效果不劣于 如非优于 最佳剂量的万古霉素治疗 南华大学附属第二医院 3 利奈唑胺治疗 IDSA制定的成人和儿童感染MRSA治疗指南将万古霉素 A 和利奈唑胺 A I 都列为了MRSA肺炎的一线治疗 指南建议以下情况选用利奈唑胺而不是万古霉素 有潜在药物性肾损害 联用肾毒性药物 或万古霉素MIC 1mg ml的MRSA感染患者 南华大学附属第二医院 3 利奈唑胺治疗 对于利奈唑胺治疗MRSA肺炎所致的医疗成本增加已引起了人们的一些关注 Mullins等针对利奈唑胺和万古霉素治疗MRSA所致HAP进行了一项成本 效益分析 结果发现 与利奈唑胺相关的医疗成本增高几乎完全被其对生存率的改善 以及与生存率改善相关的医疗成本降低所抵消 南华大学附属第二医院 4 头孢洛林治疗 广谱 对包括MRSA 万古霉素中敏或耐药的金黄色葡萄球菌在内的革兰氏阳性细菌有杀菌活性 该药对MRSA菌株的抗菌活性较强 对于其中耐其他分类抗菌药物 如糖肽类 达托霉素 克林霉素 复方新诺明利奈唑胺 的菌株也有效 已获得美国FDA的批准 可用于CAP和急性细菌性皮肤和皮肤结构感染的治疗 虽然尚未评估该药对于HA MRSA肺炎的疗效 但有一项研究显示 头孢洛林对55例CA MRSA肺炎的治愈率为72 南华大学附属第二医院 5 特拉万星治疗 特拉万星是一种脂糖肽类抗生素 对包括MRSA在内的革兰氏阳性菌具有杀菌活性 FDA已批准其用于金黄色葡萄球菌所致复杂皮肤及软组织感染 SSTI HAP和VAP的治疗 特拉万星对所有病原所致HAP的疗效不劣于万古霉素 但特拉万星对于金黄色葡萄球菌所致HAP的治愈率 则优于万古霉素 两组患者的28天生存率相似 但接受特拉万星治疗 且原先存在中度至重度肾功能损害患者的28天生存率较低 南华大学附属第二医院 5 特拉万星治疗 特拉万星只应在 患者没有合适的替代品可用 经权衡利益大于风险 且存在中度至重度肾功能损害 南华大学附属第二医院 6 泰地唑胺治疗 是一种新的恶唑烷酮类药物 已有研究证实其在体外对耐药革兰氏阳性菌的活性要强于利奈唑胺 来自比较性临床试验的数据也表明 泰地唑胺具有较少的骨髓毒性 该药目前正在接受审查 以获准用于SSTI的治疗 但将其用于HAP治疗的开发计划还未浮出水面 然而 在健康成人中进行的I期临床研究已表明 泰地唑胺在ALF和肺泡巨噬细胞中的分布情况显示出非常有希望肺部应用前景 南华大学附属第二医院 7 克林霉素治疗 在侵袭性MRSA感染的亚组患者中 克林霉素被证明是一种有效的治疗 因此 其也被IDSA指南列为儿童MRSA感染治疗的一种选择 我同HAP临床调查结果显示 MRSA对克林霉素的耐药率高达100 故不建议用于HA MRSA肺炎的治疗 南华大学附属第二医院 8 复方新诺明治疗 一个小的随机试验发现 复方新诺明对预防严重烧伤患者的MRSA肺炎是有效的 但其在MRSA肺炎中的治疗作用 还需有更多的研究来加以明确 南华大学附属第二医院 9 联合治疗 对于侵袭性MRSA疾病 许多医生建议在一个有效抗生素治疗的基础上 添加蛋白质合成抑制剂 如克林霉素或利奈唑胺 或静脉注射用免疫球蛋白作为其辅助治疗 目的是为了抑制一些金黄色葡萄球菌毒素的产生 目前的IDSA指南并未推荐这种做法用于所有成人MRSA感染的治疗 但该指南标明了可考虑使用这些药物的特定情况 其中包括坏死性肺炎 英国健康保护局的PVL相关金黄色葡萄球菌感染治疗指南 推荐联用克林霉素 利奈唑胺和利福平作为坏死性肺炎的经验性治疗 这些指南也建议 当认为其好处大于风险时 也可考虑在这些方案的基础上添加静脉注射免疫球蛋白治疗 南华大学附属第二医院 四 疗程 大多数专家都支持MRSA肺炎的治疗时间应为8 14天 我国 MRSA肺炎的抗感染疗程需根据感染的严重程度决定 通常为7 21d 但一般不推荐短疗程 尤其是中重度肺炎疗程通常需要2 3周 最长可用至28d 如果患者存在菌血症 则需考虑到其存在复杂菌血症的可能 此时可能需要更长疗程的抗生素治疗 南华大学附属第二医院 四 疗程 南华大