多发性骨髓瘤的转化医学研究ppt课件.ppt

多发性骨髓瘤的转化医学研究 第二军医大学长征医院血液科全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心 侯健 TranslationalMedicine frombenchtobedside VCAM 1Fibronectin ICAM 1 LFA 1 MUC 1 VLA 4 CytokinesIL 6 VEGFIGF 1 SDF 1 BAFF APRILBSF 3 TNF TGF VEGF NF B NF B BMSC adhesionmolecules NF B Smad ERK JAK STAT3 MEK ERK PI3 K GSK 3 FKHRCaspase 9NF BmTORBad PKC Bcl xLMcl 1 MEK ERKp27Kip1 NF B Bcl xLIAPCyclin D MM SurvivalAnti apoptosisCellcycle SurvivalAnti apoptosisCellcycle proliferation SurvivalAnti apoptosis Akt migration ProliferationAnti apoptosis cytokines Raf FGFR3 Adhesion 骨髓微环境与骨髓瘤细胞的生长 生存和耐药 HideshimaTandAndersonKC NatRevCancer2007 SC CD40 CS1 BAFF R Cellsurfacetargets VEGFR 1962 1983 1986 1996 1999 2000 二膦酸盐 口服马法兰 泼尼松 VAD 大剂量地塞米松 自体干细胞支持下的大剂量化疗 蛋白酶体抑制剂新一代免疫调节剂 多发性骨髓瘤治疗的发展史 大剂量马法兰 1984 沙利度胺 ABMT 硼替佐米 从实验室到临床的快速转化 I期临床试验2000靶向于骨髓瘤细胞和骨髓微环境 能克服体内外耐药针对难治复发骨髓瘤开展了II期临床试验2003获FDA批准 CR率35 中位反应持续时间12个月III期临床试验 与地塞米松比较 治疗复发骨髓瘤FDA批准其用于难治性骨髓瘤 硼替佐米延长TTP和OS2006新的蛋白酶体抑制剂和联合用药方案作为一线治疗 有很高的总反应率和CR率2008FDA批准硼替佐米为MM一线治疗用药2010研究发现硼替佐米在MM巩固和维持治疗中有效 1998 2000 Len作用于骨髓瘤细胞 通过caspase 8促进凋亡 及骨髓微环境2001 I期临床试验 最大耐受剂量为25mg 毒副作用不大 79 的患者 SD2002 三个II期试验肯定了其疗效和耐受性 Dex能提高Len的ORR2006 针对复发MM的III期临床试验表明 Len Dex优于安慰剂 Dex OR CR TTP OS 获FDA批准2009 针对复发和新诊断的MM的13项II III期临床试验表明 Len Bort Dex联用获得较好的ORR2012 III期临床试验 Len能延长自体移植患者的PFS和OS2013 III期临床试验 用Len Dex直至PD能延长PFS和OS 来那度胺 从实验研究到临床应用 来那度胺治疗骨髓瘤的作用机制 MMcells BoneMarrowStromalCells DendriticCells IL 6TNF IL 1 A IL 2IFN CD8 TCells C E BoneMarrowVessels ICAM 1 VEGFbFGF D B NKCellsNK TCells Hideshimaetal Blood96 2943 2000Daviesetal Blood98 210 2001Guptaetal Leukemia15 1950 2001 Mitsiadesetal Blood99 4525 2002LentzschetalCancerRes62 2300 2002LeBlancRetal Blood103 1787 2004HayashiTetal BritJHematol128 192 2005 PKC NFAT PI3K IL 2 CD28 新发现的免疫调节剂作用机制 Kronkeetal Science 2014Luetal Science 2014 StewartAK RichardsonPG SanMiguelJFBlood2009 联合用药方案应用于骨髓瘤一线治疗 蛋白酶体抑制剂的作用机制是调节NF kB 多种肿瘤NF kB活性升高 为何MM效果特别好 为何NF kB抑制剂对骨髓瘤细胞的抑制不如万珂 骨髓瘤细胞的软肋 骨髓瘤患者血清M蛋白可以超过100g l AFP是以 g l为单位的 骨髓瘤细胞每分钟可以分泌10000至80000个M蛋白分子其中1 4至1 3可能发生错误折叠未折叠或错误折叠的蛋白可以导致细胞凋亡 Protein proteinaggregates toxic 26Sproteasome Aggresome Panibinostat Vorinostat ACY1215 Microtubule Autophagy Bortezomib Carfilzomib NPI0052 MLN9708 ONX0912 Lysosome 研究合理的联合治疗方案 联合HDAC Hideshimaetal ClinCancerRes 2005 11 8530 Catleyetal Blood 2006 108 3441 9 Vorinostat治疗复发难治MM VANTAGE088 国际多中心随机双盲研究 比较Vorinostat或安慰剂联合硼替佐米 治疗复发难治MMVorinostat 硼替佐米组对复发难治患者有效显著提高治疗反应率 ORR54 vs41 P 0 0001 CBR71 vs53 P 0 0001 联合用药组的PFS TTP比安慰剂 硼替佐米组更长PFS风险比 hazardratio 下降了23 P 0 01 两组的PFS分别为7 63月 6 9 8 4 6 83月 5 7 7 7 最常见的3 4级不良事件为 vorinostat组vs安慰剂组 血小板减少 45 vs24 中性粒细胞减少 28 vs25 贫血 17 vs13 DimopoulosetalLancetOncol2013 14 1129 40 Panobinostat治疗复发难治MM PANORAMA1随机双盲II期临床试验 比较Panobinostat或安慰剂 硼替佐米 地塞米松治疗复发难治MM中位PFS延长4月 ORR OS无显著差异 nCR CR率增加2倍 28 vs16 以下毒副作用发生率在PAN BTZ Dex组较高 3 4级腹泻 25 5 vs8 疲乏 23 0 vs11 9 血小板减少 67 4 vs31 4 白细胞减少 34 5 vs11 4 因急性事件导致治疗中断的发生率 33 6 vs17 3 PANORAMA2PAN BTZ Dex方案对既往反复治疗过的 对硼替佐米耐药的MM患者的疗效 ORR34 5 CBR52 7 中位PFS 5 4月 中位OS 17 5月1 2有必要继续寻找毒性小但选择性更高的HDACi RichardsonPG etal Blood 2013 122 2331 2337RichardsonPGetal Blood2013 122 Abstract1970 Earlymutationnotinlatesample Newmutationsinlatesample 全基因组测序发现MM进展过程中获得新的分子生物学异常 EarlyTumor LateTumor Bollietal NatureComm2014 骨髓瘤基因组演化及克隆演变 NoChange DifferentialClonalResponse LinearEvolution BranchingEvolution Bollietal NatureComm 2014 正在研究中的靶向治疗药物 BTKinhibitorsKSPinhibitors Array520 AKTinhibitorNucleartransportinhibitors KPT CDKinhibitorsBromodomaininhibitors 抗体介导的细胞依赖的细胞毒作用 ADCC ADCC 补体依赖的细胞毒作用 CDC CDC 通过靶向信号通路来诱导凋亡和阻滞骨髓瘤生长 LucatumumaborDacetuzumab CD40 Elotuzumab CS1 Daratumumab CD38 XmAb 5592 HM1 24 huN901 DM1 CD56 nBT062 maytansinoid CD138 1339 IL 6 BHQ880 DKK1 RAP 011 activinA Daratumumab CD38 Daratumumab SAR CD38 以单抗为基础的骨髓瘤靶向治疗 Tai AndersonBoneMarrowResearch2011 在基因和蛋白水平 骨髓瘤细胞均高表达CS1Elotuzumab Elo 是以CS1为靶点的人源化单抗用Elo治疗MM的临床试验中 治疗反应为SD临床前研究表明 来那度胺可以增强Elo抗骨髓瘤的ADCC作用 Taietal Blood2008 I II期临床试验 Len Dex Elo治疗复发MM的反应率为80 90 PFS 33月一项III期临床试验 比较Len Dex Elo与Len Dex治疗复发MM的疗效 正在进行中 ElotuzumabLenDex DaratumumabAnti CD38MoAb DeWeersetal JImmunol2011 186 1840Laubachetal2014 23 445 I期临床试验 29例患者中 18例获益 5PR 4MR 9SD 16mg kg inthe4of7responderswhohad 5 BMPCsatstudyentry theBMPCswereclearedfollowingtreatment 16mg kg inthe4of7responderswhohad 5 BMPCsatstudyentry theBMPCswereclearedfollowingtreatment 35 16mg kg vs10 8mg kg responseLokhosrtetalASCO2014 Daratumumab治疗后M蛋白水平变化 CohortA8mg kgCohortB8mg kgCohortC8mg kgCohortD16mg kg IMWGCriteria formeasurablediseaseatbaseline S Serum U Urine F FLC Daratumumab Len Dex治疗复发MM 良好的安全性未发现最大耐受剂量 MTD 通过药动学 药效学研究决定了其RP2D 已完成安全性和疗效评价 ORR75 15 20 3CR 6VGPR 3例曾对来那度胺耐药的患者 2PR 1VGPR PlesneretalASCO2014 针对骨髓瘤抗原特异肽的疫苗 使用具有免疫原性的HLA A2特异的HSP XBP1 CD138 CS1肽段 以诱导针对MM抗原的 MM细胞特异的 HLA限制性的CTL反应LiR HouJ etal BrJHaematol 2014 166 690 701多功能的反应 IFN 细胞毒性 增殖 对骨髓瘤细胞系和原代细胞的CD107a脱颗粒反应肽特异抗体的治疗反应 特异性具有个体差异 联合治疗更有效临床试验 对疫苗的免疫反应 来那度胺和疫苗联合的队列研究正在招募患者 Baeetal Leukemia2011 25 1610 9 Baeetal BritJHematol2011 155 349 61 Baeetal BritJHematol2012 157 687 701 Baeetal ClinCanRes2012 17 4850 60 DC MM融合疫苗治疗难治复发MM的I期临床试验 耐受良好 无自体免疫反应在大多数患者体内能诱导出特异的淋巴细胞诱导针对新抗原的体液免疫应答 SEREX分析 70 的患者治疗后病情稳定 Vasiretal BritJHematol2005 129 687 700RosenblattetalBlood2011 117 393 402 DC MM融合疫苗能诱导体外抗MM免疫 并抑制移植瘤动物模型体内MM细胞的生长 骨髓瘤自体移植后行MM DC融合疫苗治疗 Rosenblattetal CCR2013 19 3640 8 CTN今年将开始实施一项RCT试验 以比较自体移植后行来那度胺 疫苗治疗的疗效差异 Aviganetal PD 1 PD L1能降低抗肿瘤免疫应答 StromalPD L1modulationofTcells ImmunecellmodulationofTcells PD L1 PD 1 mediatedInhibitionoftumorcellkilling IFNg mediatedup regulationoftumorPD L1 PrimingandActivationofTcells PD L2mediatedinhibitionofTH 2Tcells receptor ChenDS IrvingBA HodiFS ClinCancerRes 2012 18 6580 肿瘤微环境PD L1表达能抑制抗肿瘤T细胞活性 肿瘤灶内免疫细胞表达PD L1肿瘤细胞亦