多发性内分泌腺瘤病ppt课件.ppt

上海市内分泌代谢病临床医学中心上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌科 多发性内分泌腺瘤病 MEN 研究进展 叶蕾 提纲 定义及历史临床特点治疗与预后致病基因 分子诊断 靶向治疗分子机制延伸研究 历史 MEN1 病例 女性 43岁 2004年因反复晕厥6年余入院 病史如下 1987年停经PRL 200ng ml溴隐亭治疗1990年胃溃疡穿孔性胃大部切除 术中发现后腹膜 脊柱旁肿块 病理胰岛细胞瘤1992年加用赛更啶控制垂体瘤 仍头痛 视物模糊 行经鼻垂体腺瘤切除术1998年4 5月肠吻合口溃疡 2次手术治疗 同年9月行全胃切除术 食道空肠吻合术 行右侧卵巢切除术 病理示卵巢成熟性囊性畸胎瘤2001年随访时发现甲状旁腺腺瘤 行右甲壮旁腺切除术 病理示右甲状旁腺腺瘤2004年入院后确诊多发性内分腺瘤病1型 MEN1基因c 427delAT突变因低血糖反复发作 行胰腺钩突 十二指肠肿瘤 肝脏肿瘤部分切除术 术后病理示胰岛素瘤 低度恶性 肝脏肿瘤 转移性胃泌素瘤2009年已失访 生存不详 早期诊断 正确的治疗方式 改善预后 MEN1流行病学 人群患病率1 30 000甲状旁腺功能亢进是MEN1最为常见的临床表型 MEN1占其中1 3 2003 5 2014 1年瑞金医院共诊断51例MEN1患者泌尿道结石是最为常见的首发症状 52 MEN1首发症状 未发表资料 2003 5 2014 1年瑞金医院共诊断51例MEN1患者共发现131个肿瘤 最常见的肿瘤组分是甲旁腺 29 8 垂体瘤 22 9 和胰岛素瘤 12 2 MEN1肿瘤组分 未发表资料 MEN1 甲旁亢 最早的发病年龄8岁 40岁前95 患者表现出甲旁亢大部分无症状 或者表现为高钙血症 尿路结石 骨代谢异常 乏力等 MEN1 甲旁亢治疗原则 手术指征 血钙 3 0mmol L 尿路结石 代谢性骨病手术原则 全切或者3 5个腺体切除 原位或前臂种植同时切除胸腺不推荐微创手术 1 3患者有腺垂体肿瘤 5 散发腺垂体肿瘤患者患有MEN160 泌乳素瘤 15 GH瘤伴或者不伴PRL分泌 20 无功能瘤 5 ACTH瘤PRL瘤是MEN1第三常见的肿瘤 比散发瘤更大 药物反应更差GH瘤表现同散发瘤 MEN1 腺垂体肿瘤 10 MEN1发病 10 的胰岛细胞瘤是MEN1临床表现和定性诊断 低血糖三联症定位 生长抑素受体扫描 术中超声 选择性动脉插管钙刺激静脉采血 arterystimu latingandvenoussampling ASVS 术中血糖 胰岛素监测治疗 手术 二氮嗪 生长抑素 MEN1 胰岛素瘤 MEN1 胃泌素瘤 40 MEN1发病 25 的Zollinger Ellisonsyndrome是MEN1症状包括腹泻 食管反流 消化道溃疡等诊断包括空腹血清胃泌素升高 secretin刺激实验胃泌素水平升高114pmol L 200pg mL 以上胃镜和超声胃镜可以评估溃疡和肿瘤发生情况发病年龄早于散发病例10年 20 患者出现远处转移 以肝脏为主 肝脏转移患者5年生存率50 因为多灶性和局部转移 手术难以治愈内科治疗包括氢离子泵抑制剂和生长抑素类似物 但需要定期随访 治疗目标 手术治愈有症状的功能性肿瘤术前充分评估手术范围非转移性胃泌素瘤可以考虑手术治疗 转移性肿瘤建议内科治疗或者局部手术 不建议Whipple胰十二指肠切除 内科治疗包括离子泵抑制剂以及定期内镜监测 对于大于1cm或者生长迅速的无功能肿瘤可行手术治疗 肿瘤应该由有经验的病理专家进行TNM分期 不能手术 转移肿瘤可以选用生长抑素 化疗或者酪氨酸激酶受体抑制剂 如索坦或者依维莫司 等 MEN1 肠胰内分泌肿瘤治疗 MEN1 预后 51例MEN1 中位随访时间56个月 7例死亡 未发表资料 MEN1定位克隆 1997Science MEN1基因突变总结 HumMutat31 E1089 E1101 2010 90 MEN1诊断 MEN1 基因筛查 价值 帮助临床诊断 早期诊断 发病前诊断 排除疾病对象 临床确诊 两个以上MEN1肿瘤或者一个肿瘤加阳性家族史疑诊 40岁前多发甲旁腺腺瘤 复发性甲旁亢 胃泌素瘤及多发胰岛素瘤 两个不典型MEN1肿瘤 如甲旁和肾上腺 MEN1患者的一级亲属时机 越早越好 在临床筛查之前 上海市内分泌代谢病研究所基因检测实验室联系人 叶蕾邮箱 lei yelei 2012JCEM MEN1 临床筛查 对象 所有临床疑诊患者及确定的基因突变携带者 2012JCEMMEN1诊治指南 MEN1是抑癌基因 Multipleendocrineneoplasiatype1 MEN 1 isapredispositiontohyperplasiaoftheparathyroidglands andtohyperplasiaortumoursoftheanteriorpituitaryandtheendocrinepancreas andisinheritedasanautosomaldominanttrait HerewemaptheMEN 1locustochromosome11byfamilystudies anddemonstratetightlinkagewiththehumanmusclephosphorylasegene BycomparingconstitutionalandtumourtissuegenotypesofinsulinomasfromapairofbrotherswhohadinheritedMEN 1fromtheirmother wehaveshownthatoncogenesisinthesecasesinvolvesunmaskingofarecessivemutationatthislocus 抑癌基因与肿瘤发生 11q13 11q13 MEN1肿瘤存在MEN1位点LOH PBMC胰岛细胞瘤胃泌素瘤 JiangXHetal Endocr RelatCancer2007 Ins400 Gas400 Par400 二次打击使Menin蛋白表达缺失 JiangXHetal Endocr RelatCancer2007 Menin缺失通过激活Wnt catenin信号通路促进MEN1肿瘤发生 catenin catenin 细胞浆 细胞核 P Menin缺失 catenin catenin Wnt通路激活 catenin敲除 Wnt通路失活 TCF4 野生型 Men1敲除 Men1 catenin双敲除 Men1敲除 microPET CT 肿瘤大体照片 catenin核内聚集 Menin缺失致 catenin核内聚集 Wnt通路激活 肿瘤发生MEN1肿瘤小鼠敲除 catenin Wnt通路失活 抑制肿瘤形成 MEN1肿瘤发生新机制 MolCellBiol2009 病例 女性 43岁 2004年因反复晕厥6年余入院 病史如下 1987年停经PRL 200ng ml溴隐亭治疗1990年胃溃疡穿孔性胃大部切除 术中发现后腹膜 脊柱旁肿块 病理胰岛细胞瘤1992年加用赛更啶控制垂体瘤 仍头痛 视物模糊 行经鼻垂体腺瘤切除术1998年4 5月肠吻合口溃疡 2次手术治疗 同年9月行全胃切除术 食道空肠吻合术 行右侧卵巢切除术 病理示卵巢成熟性囊性畸胎瘤2001年随访时发现甲状旁腺腺瘤 行右甲壮旁腺切除术 病理示右甲状旁腺腺瘤2004年入院后确诊多发性内分腺瘤病1型 MEN1基因c 427delAT突变因低血糖反复发作 行胰腺钩突 十二指肠肿瘤 肝脏肿瘤部分切除术 术后病理示胰岛素瘤 低度恶性 肝脏肿瘤 转移性胃泌素瘤2009年已失访 生存不详 早期诊断 正确的治疗方式 改善预后 MEN2 病例 女 41岁 1999年开始间断出现腹泻与便秘相交替 后因黑便入院检查时发现CEA升高 查胃镜 肠镜提示慢性炎症改变 对症治疗后症状好转 但CEA水平仍高 2000年7月因 乏力 咽部不适伴哽噎感 入当地医院检查 发现双侧甲状腺肿块 2000年11月行甲状腺全切术 术后病理示甲状腺髓样癌1个月后行右颈部淋巴结清扫术2001年11月于瑞金医院诊为MEN22010年左乳癌改良根治术及右乳部分切除术3月后后腹腔镜下左肾上腺肿瘤切除术 术后病理肾上腺嗜铬细胞瘤 患者可否早期诊断 应该如何治疗 如何随访 MEN2 分类 MEN2流行病学 人群患病率1 30 000MEN2A 80 MEN2B 5 FMTC 15 MEN2就诊原因 2002 2013年瑞金医院53个家系135例患者分析 先证者MEN2A45例 MEN2B8例甲状腺肿物是最常见就诊原因 瑞金医院未发表资料 MEN2 肿瘤组分 62 2 以甲状腺髓样癌为首发 35 8 以嗜铬细胞瘤为首发98 发生髓样癌 69 8 患者并发髓样癌与嗜铬 p 0 01 瑞金医院未发表资料 甲状腺髓样癌 NeuroendocrinetumorDerivedfromthyroidparafollicularCcellProducescalcitonin CT andcarcinoembryonicantigen CEA UsefulasserummarkersPredominantintheupper1 3ofthelobe CalcitoninStainingofCcells 血清降钙素的诊断意义 血清降钙素 100pg ml可诊断甲状腺髓样癌50 100pg ml髓样癌风险25 20 50pg ml风险8 3 2007JCEM92 450 455 Clinics2009 血清癌胚抗原 67 5 患者同时有血清癌胚抗原升高 其中4例早于降钙素升高36例初诊髓样癌 术前降钙素989 41 1340 29 85 16 7780pg ml 癌胚抗原47 47 60 52 1 47 254 44ng ml 降钙素 癌胚抗原 未发表资料 Clinics2009 血清降钙素升高的非髓样癌因素 高钙刺激实验 目的 鉴别甲状腺髓样癌以外原因引起降钙素升高方法 实验前禁食4小时以上 输前埋置静脉留置针 葡酸钙2 5mg Kg以每分钟10ml静脉推注 实验前0min及输完第2 5 15 30min采血 分别测降钙素 癌胚抗原 降钙素原 PTH 血钙 血磷判定 男性 基础降钙素 68pg ml 激发 544pg ml MTC基础降钙素 8pg ml 激发 192pg ml CCH或MTC女性 基础降钙素 26pg ml 激发 79pg ml MTC基础降钙素 10pg ml 激发 55pg ml CCH或MTC 高钙刺激实验 BasalCt 10 100pg ml N 4 未发表资料 Thyroid200921 1199 甲状腺结节常规检测血清降钙素 仍有争议荟萃分析N 71948个甲状腺结节 发现MTC280例0 39 甲状腺髓样癌治疗 早期手术治疗 甚至预防性甲状腺切除术式 甲状腺全切 中央组淋巴结切除 颈侧区淋巴结清扫晚期髓样癌可选用酪氨酸激酶抑制剂治疗范德他尼EGFR VEGFR2 RET卡博替尼VEGFR2 MET RET Romanetal Cancer 2006 vol 107 pp 2134 42 甲状腺髓样癌预后因素 129例患者就诊时已存在或既往手术病理证实为甲状腺髓样癌 发生远处转移11例 转移部位 肺5例 肝脏3例 骨3例 死亡6例 肿瘤进展的危险因素如下 未发表资料 MEN2 嗜铬细胞瘤 64例存在肾上腺嗜铬细胞瘤 其中双侧病灶49例 恶性嗜铬细胞瘤4例 2例发生肺部转移 死亡7例 其中5例死于高血压脑卒 治疗原则 髓样癌伴嗜铬 应先行嗜铬切除术 双侧嗜铬细胞瘤 右肺近膈面转移灶 未发表资料 MEN2 甲状旁腺功能亢进 患甲状旁腺瘤13例 均为MEN2A患者 血钙中位数2 605mmol l 2 14 2 9 PTH中位数173 49ng ml 92 9 349 7 12 13例患者行甲状旁腺次全切除术 术中探查所有4个甲状旁腺 切除3个半 术后血钙及PTH均降至正常 未发表资料 MEN2 治疗原则 Adaptedfrom Drosten Putzer NatureClinicalPracticeOncology3 564 2006 1993RET 1987Chromosome10 1990Centromere 1993500kbRegion TheRETproto oncogeneencodesatrans membranereceptortyrosinekinase RTK MEN2致病基因的发现历程 REarrangedduringTransfection RET Genehas21exonsAlternativesplicingmakes3isoformsReceptortyrosinekinase expressedinneuralcrestderivedcellsEssentialfordevelopment EntericnervoussystemsKidneyInactivatingmutationscauseHirschsprungdisease HSCR Activatingmutationscausecancer likeMTC Adaptedfrom Drosten Putzer NatureClinicalPracticeOncology3 564 2006 NormalActivationofRET Adaptedfrom Drosten Putzer NatureClinicalPracticeOncology3 564 2006 Receptoractivated Dimerization Autophosphorylation ActivationofSignalingPathways LigandBindsCo Receptor ConstitutiveActivationofMutantRET UnregulatedGrowthandSurvival CCH MTC GeneticMutation GeneticMutation Adaptedfrom Drosten Putzer NatureClinicalPracticeOncology3 564 2006 RET基因突变与临床表型高度相关 Note Inadditiontothesemissensemutationthereare6reporteddeletionmutationsoccurringintheCysteinerichregion NRE2011 不同突变位点髓样癌