IgA肾病研究最新进展ppt课件.ppt

IgA肾病研究新进展 湘雅医院肾内科刘抗寒指导老师周巧玲 读书报告 原发性IgA肾病是世界范围最普遍的原发性肾小球肾炎 约占进展性肾功能不全的1 3的 20 40 的IgA肾病病人在20 25年以后进入终末期肾功能衰竭 IgA肾病以成年男性居多 40 的病例表现为反复的肉眼血尿 大部分的病人表现为持续或间断的镜下血尿 个别可表现为急性肾功能不全 新月体肾炎或者由RBC堵塞肾小管引起 IgA肾病的发病机制 尚未完全了解 它以IgA的系膜区沉积为特征 伴或不伴C3 IgG IgM的沉积 最近的观点认为 半乳糖缺乏的IgA1合成后 形成循环免疫复合物 进而与系膜细胞相互作用 导致了IgA肾病的产生 IgA1的结构 IgA是由两条相同的轻链 链 和两条重链 链 组成的四聚体 它分为IgA1和IgA2 循环中的IgA主要有骨髓产生 约90 的为IgA1 主要以单体的形式存在 而分泌物中的IgA sIgA 以二聚体的形式存在 IgA肾病患者一半的病人血浆IgA1是升高的 IgA1的结构 IgA1分子中特异性的糖链在IgA肾病发病中起关键的作用 IgA1有一个铰链区 在重链的第一和第二不变区之间 是一个富含脯氨酸 丝氨酸 苏氨酸并有三到五个O 糖链 正常人IgA1铰链区的O 糖链组成是多样化的 以半乳糖 N 乙酰氨基半乳糖的单体或者二糖多见 IgA1的结构 O 糖链是分步合成的 在IgA肾病的患者中 循环中的IgA1铰链区的部分o 糖链是半乳糖缺乏的 在过敏性紫癜性肾炎患者中也是如此 有人观察到IgA肾病的患者B细胞中半乳糖转移酶的活性是下降的 由于缺乏半乳糖 铰链区的糖肽 N 乙酰氨基半乳糖就会被特异性针对多聚糖或者糖肽的抗IgA1或IgG抗体识别 导致循环免疫复合物 CIC 的形成 免疫途径铰链区糖肽异常的糖基化的IgA1分子易于自我聚合形成大分子复合物 与CD89相关 非免疫途径 CIC和聚合形成的大分子IgA1由于分子量太大而不能被肝脏所代谢 当他们通过肾脏循环时 由于系膜细胞对高分子量的IgA1有很高的亲和力 因而结合在系膜细胞区 目前部分研究指出在系膜细胞上有IgA1的特应性受体 研究较多的主要是CD71 转铁蛋白受体 和Fc 受体 IgA1免疫复合物激动系膜细胞 是IgA肾病发病机制中的始动事件 体外试验已经证实 IgA1免疫复合物可以刺激促炎症因子 如细胞因子 趋化因子和生长因子 的产生 而后者进一步诱导系膜细胞增殖或细胞外基质的产生 体内试验表明 尿IL 6 小管和间质表达的ICAM 1 肾内的促炎症细胞因子 趋化因子都与肾脏损害相关 并有预测其发展的价值 激动的系膜细胞能够影响肾小球其他细胞 IgA肾病的遗传因素 虽然IgA肾病是免疫性疾病 但是遗传在IgA肾病的发生发展中占有重要地位 异常的IgA1的合成和系膜细胞对沉积的IgA循环免疫复合物的反应可能都有遗传的背景 部分患者呈家族聚集现象 TNF INF IL 4 CD14编码基因的等位基因被证实与IgA肾病的发展是相关的 国外对30个IgA肾病患者进行全基因分析 发现IgA肾病和染色体6q22 23的D6S1702和D6S262多态性标记之间紧密连锁 上呼吸道感染 病毒 细菌 半乳糖缺乏的IgA1 针对IgA1的抗体 大分子循环免疫复合物 清除减少 系膜区沉积 激活系膜细胞 增殖 基质增多 IgA肾病的治疗 缺乏特异性治疗 治疗主要强调降低尿蛋白 0 5克 天被认为是一个比较合理的目标 和其他肾脏疾病的治疗一样 戒烟 避免使用非甾体类消炎药 在尿蛋白超过1g的情况下 血压控制在125 75mmHg IgA肾病的治疗 ACEI和ARB免疫抑制治疗 Glucocorticiods CTX azathioprine MMF 雷公藤多甙 抗凝 肝素 华发林 潘生丁 鱼油扁桃体摘除VitE 皮质激素在IgA肾病中的作用 RCT 1 PozziC等对86位肾穿刺证实为IgA肾病 尿蛋白在1 0 3 5g d 血肌酐 133umol l的病人进行了RCT 治疗组分别在第1 3 5月给予甲强1g d 连续3天 其余时间给与强的松0 5mg kg治疗6个月 对照组只给予支持治疗 以血肌酐水平增加50 为终点 结果发现 观察5年后治疗组和对照组分别有9和14位患者到达终点 P 0 048 影响预后的因素包括血管硬化 P 0 0347 女性 P 0 0163 类固醇 P 0 0439 并未发现明显副作用 随访10年后 治疗组的十年生存率 97 明显高于对照组 53 尿蛋白明显下降 且在随访时也无明显升高 因而认为 类固醇治疗IgA能明显减少尿蛋白 保护肾功能Lanct 1999 JAMSocNephro 2004 皮质激素在IgA肾病中的作用 RCT 2 KatafuchiR等选择90位中等病理改变的IgA肾病的患者进行观察 治疗组共43名患者 给与低剂量的强的松治疗 开始剂量20mg kg 两年内逐渐递减至5mg kg 治疗组的基线尿蛋白 血肌酐比例 UP UCR 明显的比对照组高 随访平均65月左右观察发现 治疗组UP UCR下降了0 84 1 78 而对照组上升了0 26 1 65 P 0 0034 但是两组肾存活率并无区别 强的松的剂量不够可能导致了这种结果的产生 ClinNephrol 2000 皮质激素 细胞毒药物 RCT 在一个多中心联合治疗的前瞻性研究中 38名进展性IgA肾病患者 控制血压后被随机的分为甲泼尼龙 细胞毒药物治疗组 环磷酰胺联合用药3个月 然后给予硫唑嘌呤口服两年以上 和对照组 治疗组的尿蛋白相对治疗前和对照组减少 经过2 6年的随访 治疗组3年和5年的肾存活率分别为82 和72 显著高于对照组 47 和6 P 005 作者认为激素和细胞毒药物 硫唑嘌呤 联用对进展期的IgA肾病具有良好疗效 而不良反应相对比较小 JAMSocNephrol 2002 ACEI在IgA肾病中的作用 RCT PragaM等选择了44名肾穿刺诊断为IgA肾病 尿蛋白 0 5g d 血肌酐 1 5mg dl的患者分为伊那普利治疗组和对照组 对照组给与非ACE控制血压 以基线血肌酐升高50 作为主要终点 治疗组随访78 mo 13 到达终点 对照组随访74 mo有57 的患者到达了终点 治疗组的肾存活率 4年100 5年70 明显优于对照组 4年92 5年55 治疗组蛋白尿明显减少 而对照组尿蛋白有所增加 因而认为 对肾功能正常或中度肾功能损害的有蛋白尿的IgA肾病患者 ACEI能明显改善肾存活率 JAMSocNephrol 2003 MMF在IgA肾病中的作用 RCT 1 FrischG等采用双盲随机对照的实验方法观察了MMF在IgA肾病的作用 根据尿蛋白在1g d以上 并且至少具备下列两个以上的危险因素 男性 血压 150 90mmHg 肌酐清除率在20 80ml min 肾脏病理提示有肾小球硬化或小管间质萎缩 选择了32位病人 分为MMF组 17名 和对照组 15名 MMF组给与MMF 逐渐加量至1000Mg Bid维持一年 所有的病人同时接受ACEI的治疗 MMF组中5名血肌酐升高了50 而对照组中只有2名 这些病人都进入了ESRD MMF组中10名血肌酐升高了0 5mg dl 而对照组中只有7名 尿蛋白较少达到一半的 MMF组只有3个 而对照组中有2个 在观察的指标中没有显著的差异 认为MMF在已经有中度肾功能不全的IgA肾病患者中可能没有益处 NephrolDialTransplant 2005 MMF在IgA肾病中的作用 RCT 2 MaesBD等观察了34名IgA肾病患者 限盐 ACEI的同时给与MMF2 0 d或安慰剂 36个月之后 两组间菊粉清除率 血肌酐 尿蛋白 血压 肾脏损伤的其他指标都没有显著的差异 血色素和C反应蛋白在MMF组中明显低于安慰剂组 未能观察到MMF能够降低尿蛋白和保护肾功能KidneyInt 2004 MMF在IgA肾病中的作用 RCT 3 TangS等选择了40名持续性蛋白尿 1g d 使用ACEI或者ARB了的IgA肾病患者随机分为两组 一组给与MMF治疗24周 另一组继续原有的治疗 以尿蛋白减少50 或者超过原有水平作为终点 72周以后 MMF组平均尿蛋白是原有的62 0 7 7 P 0 003 而对照组为原有120 5 14 1 P 0 351 并观察到MMF组中血浆蛋白增加 而血IgA水平下降 KidneyInt 2005 MMF在IgA肾病中的作用 4 陈香美等 2002年 报道麦考酚吗酸酯治疗62例IgA肾病的前瞻性对照研究 该组IgA肾病病理分级为IV V级 尿蛋白大于45g d 血清肌酐小于355 mol L 治疗组给予麦考酚吗酸酯1 0 1 5g d 对照组每日给予0 8mg kg泼尼松 规律减量 经过18个月的治疗后 两组尿蛋白均显著减少 麦考酚吗酸酯组完全缓解率和总有效率高于激素组 扁桃体摘除在IgA肾病中的作用 XieY等回顾了118名诊断为原发性IgA肾病的患者 其中48名接受了扁桃体摘除手术 以被诊断为IgA肾病为起点 需要透析为终点 平均观察了48 326月 在其他条件基本一致的情况下 10 4 的摘除术后的病人和25 7 的未手术的病人达到了终点 240月时 肾脏存活率在摘除术后的病人和未手术的病人中分别为89 6 和63 7 有显著的差异 在多因素分析中 扁桃体摘除对预后有显著的影响 从长期深存活率看 扁桃体摘除对IgA肾病患者有益 KidneyInt 2003 总结 IgA肾病是我国肾脏病中导致ESRD的主要疾病 IgA肾