乳腺癌化疗进展PPT课件.ppt

乳腺癌化疗进展 徐兵河中国医学科学院肿瘤医院内科 1 WorldwideTop5cancerincidencein2000 Top5cancerincidence Lungcancer 1 239 000Breastcancer 1 053 000Colorectalcancer 944 000Gastriccancer 876 000Livercancer 564 000 ParkinDMetal Estimatingtheworldcancerburden Globocan2000 int J Cancer 94 153 156 2001 InThousands 2 我国城市乳腺癌发病率及死亡率 世界标准人口调整计算 1 10 城市发病率死亡率在女性肿瘤中位次发病率死亡率 上海25 68 015天津24 65 224北京23 47 424哈尔滨23 46 825武汉16 16 025 3 乳腺癌的主要治疗方法 手术治疗放射治疗内科治疗 化学治疗 内分泌治疗 生物治疗 4 乳腺癌 术后5年内约30 的病人肿瘤复发和转移 5 典型病例 李 女 34岁 680801左乳癌 T1N1M0 2002 5 7 CAF化疗2周期 PD2002 7 25 左乳癌改良根治术 病理 浸润性导管癌 淋巴结转移1 14 ER PR C erbB2 术后予紫杉醇 顺铂化疗2周期 口服TAM5个月2003 2 肝左叶转移 1 2cm 2003 2 21 双卵巢切除2003 4 6 口服瑞宁得 复查肝转移进展 2 2 2cm 6 冰山熔化 难 难 难 7 THEGOODNEWSTHEREISAHIGHPROBABILITYTHATOURABILITYTO INDIVIDUALIZE CHEMOTHERAPYREGIMENSWILLMARKEDLYIMPROVEINTHEFUTURE 28 8 个体化治疗 患者 身体状况 重要器官功能 免疫功能肿瘤 病理类型 分化程度 基因表达药物 种类 作用机制 代谢 毒性 9 GENEEXPRESSIONPROFILINGPREDICTSCLINICALOUTCOMEOFB C Nature2002 78untreatedN primarytumors 44w orelapseat8yfollow up 34witharelapsewithin5y 5000genes 231genes 70genes Poorprognosissignature 97 91 70 27 Poorprognosissignature StGallencriteria Groupwithrelapse Grouprelapse free who need adjuvanttherapy 23 10 Targetsforanticancertherapy 11 Signaltransductiontonucleus Nucleus Bindingsite Tyrosinekinaseactivity Cytoplasm Plasmamembrane Growthfactor Geneactivation CELLDIVISION HER2mechanismofaction 12 1 genecopynumber2 mRNAtranscription3 cellsurfacereceptorproteinexpression4 releaseofreceptorextracellulardomain Normal Amplification Overexpression Cytoplasm HER2receptorprotein Cytoplasmicmembrane Nucleus HER2DNA HER2mRNA 1 2 3 4 IndicatorsofincreasedHER2production 13 Her 2 neu Her 2 neu C erbB2 是一种原癌基因 该基因与乳腺癌细胞增殖有关 大约25 30 的乳腺癌病人伴有Her 2 neu的过度表达 Her 2的过度表达的乳腺癌患者生存期短 并对某些化疗药物耐药 14 Slamonetal 1987 ShortenedMedianSurvivalHER2overexpressing3yrsHER2normal6 7yrs BreastCancer ScientificRationale HER2OncoproteinOverexpression HER2OncogeneAmplification 15 Herceptin HumanizedAnti HER2Antibody TargetsHER2oncoproteinHighaffinity Kd 0 1nM andspecificity95 human 5 murineDecreasepotentialforimmunogenicityIncreasepotentialforrecruitingimmune effectormechanisms ScientificRationale 16 Herceptin MechanismofAction 17 Preclinical Efficacy SingleAgentinMurineXenograftModel Serumassays targettroughserumconcentration10 20 g ml TumorVolume mm 3 TreatmentDay ControlIgG1 Herceptin 100mg kg 3mg kg 30mg kg 100mg kg 10mg kg 18 Hercetpin单药治疗晚期乳腺癌的疗效 HO649gHO551gHO650 关键试验 期 关键试验 n intent to treat 22246114 CR817 PR26423有效率15 11 26 中位缓解期 月 9 16 618 8中位生存期 月 131424 4 19 晚期乳腺癌应用化疗 Herceptin的结果 Slamonetal ProcASCO 1998 20 典型病例 年轻女性 病变发展快 Her2 对蒽环类和紫杉类药耐药 内分泌治疗无效选择抗Her2单抗以及与上述药物无交叉耐药 且两者有协同作用的药物长春瑞滨 Herceptin化疗 21 李 35岁 680801左乳癌术后7个月肝转移 肝转移 1 2cm 2003年2月 22 李 34岁 乳癌肝转移 680801 卵巢切除 口服阿那曲唑2个月 肝转移 2 2 2 0cm 2003年6月 23 李 34岁 乳癌肝转移 680801 NVB Herceptin3周期治疗后 肝转移结节基本消失 2003年8月27日 24 Tumor activatedXeloda Intestine Liver Xeloda 5 DFCR 5 DFUR CyD 5 DFCR 5 DFUR 5 FU Tumor healthytissue Xeloda Thymidinephosphorylase TP CyD CE 5 DFCR 5 deoxy 5 fluorocytidine 5 DFUR 5 deoxy 5 fluorouridine CyD cytidinedeaminase CE carboxylesterase 25 TPissignificantlymoreactiveinhumantumortissue TPactivity g5 FU mgprotein hour 0100200300400500 115115 1620 ColorectalGastricBreastLiver metastasis No patients HealthytissueTumortissue p 0 05 AdaptedfromMiwaMetal EurJCancer1998 34 1274 81 291351 309309 26 肿瘤移植物内TP活性的上调 05101520 mg kg 对照紫杉醇100多西紫杉醇15长春新碱1 5长春花碱3长春地辛5丝裂霉素C5阿霉素7 5顺铂10对照氨甲喋呤50环磷酰胺200 TP活性 unit mg蛋白 吉西它滨和长春瑞宾对TP活性也有上调作用 IshitsukaH InvestNewDrugs2000 18 343 54 27 304trialTaxotere n 203 1304trialMitomycinC vinblastine n 189 1 Median months 11 48 7 Evolutionofbreastcancertherapy superiorsurvivalwithXeloda plusTaxotere XT 1 00 80 60 40 20 0 Estimatedprobability Time months 0246810121416182022242628303234 1NabholtzJ Metal JClinOncol1999 17 1413 24 28 Mabthera Rituximab 抗CD20单克隆抗体CD20见于正常和恶性B淋巴细胞 在非霍奇金淋巴瘤 NHL CD20高表达CD20的功能与细胞周期调节有关 29 Mabthera Rituximab 对低度恶性NHL有效率50 以上 主要毒性发热 寒战过敏反应 少见 30 LimitationsofchemotherapyinaggressiveNHL CHOPistheGoldStandardforDLCL 100806040200 051015 CHOPMACOP BProMACE CytaBOMm BACOD Years FisherNEnglJMed1993 328 1002 6 Overallsurvival 31 MabTheraplusCHOPinpreviouslyuntreatedDLCLpatients ProgressionduringTreat 22 vs9 p 0 002CRrate76 vs63 p 0 005Relapse25 vs14 p 0 002Event freesurvival57 vs38 p 0 001Overallsurvival70 vs57 p 0 007 Noclinicallyrelevantincreaseinadverseevents 32 肿瘤内科治疗趋势 传统治疗 直接攻击快速增值的肿瘤细胞作用特点 非特异性 针对所有细胞现代治疗 生物免疫分子 针对特定肿瘤 分子靶向 如 Herceptin