（有机化学专业论文）酰胺衍生的po配体参与的suzuki偶联反应及其在有机合成中的应用.pdf

浙江大学理学硕士学位论文 摘要 s u z u k i 偶联反应是一种形成c c 键的有效方法，在有机合成中发挥着重要的作用。该 反应具有反应条件温和、可适用多种活性官能团、受空间位阻影响不太、产率高以及芳基硼 酸经济易得且对潮气不敏感等优点，因而得到广泛应用。 催化剂是s u z u k i 偶联反应当中一个重要的因素，选择合适的催化剂不仅能够使反应条 什变得比较温和而且能够提高反应产率甚至能使原本不能发生的反应变为可能。s u z u k i 偶联反应的催化剂通常由两部分组成：钯源和配体。钯源一般为p d c l 2 ，p d ( o a c ) 2 ，p d 2 ( d b a ) 3 等。常见的配体根据配位原子的不同又可分为单膦配体，烈膦配体，p n 配体，n n 配体， 砷配体等等。配体是催化剂的重要部分，不同的配体对反应效果有着重要的影响。 本篇论文主要对芳基酰胺衍生的p , o 配体参与的s u z u k i 偶联反应作了比较详细的研究， 论文主要分为三个部分： 第一部分是s u z u k i 偶联反应的进展简述，介绍了近年来s u z u k i 偶联反应的一些进展， 包括不同的底物，催化齐j 的发展和在台成中的应用等等。 第二部分是p , o 配体参与的s u z u k i 偶联反应的研究。我们课题组在前期合成出了一系 列p , o 配体，经过实验发现，有些配体对溴代芳烃的s u z u k i 偶联反应有着比较好的效果。 经过一系列实验条件的摸索采取了在比较低的催化剂用量和比较低的温度的实验条件下进 行了一系列底物的s u z u k i 偶联反应，结果以极好的收率得到相应的偶联产物。后续i ：作还 包括台成了一些新型的p , o 配体，和尝试将这些配体用丁氯代芳烃的s u z u k i 偶联反应。 第三部分是利用p , o 配体参与的s u z u k i 偶联反应作为关键步骤合成了一系列氧代、硫 代卧啉类衍生物。我们课题组前期的工作也是利用s u z u k i 偶联反应合成了一些氧代、硫代 卟啉类衍生物，但存在收率较低、催化剂用量较大、反应温度较高等缺点，并且在合成中遇 到了一些问题而使一些化合物无法成功合成。针对这些缺点，我们利用p , o 配体进行试验， 成功解决了这些问题，较大幅度的提高了反应收率，降低了催化剂用量。不仅如此，我们还 成功合成了以前未能合成的新的衍生物，效果也十分好。 论文的最后部分列出了一些实验步骤和化合物的谱图数据以及参考文献等。 i l l 浙江大学理学硕士学位论文 a b s t r a c t t h ep d - c a t a l y z e ds u z u k i m i y a u r a ( s m ) c r o s s c o u p l i n gr e a c t i o ni so n eo ft h em o s te f f i c i e n t m e t h o d sf o rt h ec o n s t r u c t i o no fc cb o n d t h ek e ya d v a n t a g e so ft h es u z u k ic r o s s - c o u p l i n ga r e t h em i l dr e a c t i o nc o n d i t i o n sa n dt h ec o m m e r c i a la v a i l a b i l i t yo ft h ed i v e r s eb o t a n i ca c i d st h a ta l e e n v i r o n m e n t a l l ys a f e rt h a nt h eo t h e ro r g a n o m e t a l l i cr e a g e n t s i nt h i st h e s i s w ed i s c l o s e do u rr e s e a r c hr e s q i t so nt h en o v e lc l a s so f a m i d e - d e r i v e da i r - s t a b l e p , o - l i g a n d sf o rs u z u k ic r o s s - c o u p l i n ga n dt h e i ra p p l i c a t i o ni no r g a n i cs y n t h e s i s t h et h e s i s c o n s i s t so f t h r e ep a r t s ： i nt h ef i r s tp a r t ，ab r i e f r e v i e wo f s u z u k ic r o s s - c o u p l i n gi sp r o v i d e d t h es e c o n dp a r tf o c u s e so nt h e i n v e s t i g a t i o n o fo u rp , o - l i g a n d su s e df o rs u z u k i c r o s s - c o u p l i n g w eh a v ei n v e s t i g a t e dt h es u z u k ic r o s s c o u p l i n gr e a c t i o no fa r y lb r o m i d e sa tl o w c a t a l y s tl o a d i n ga n dl o wt e m p e r a t u r e w eh a v es y n t h e s i z e ds o m en e wp , o - l i g a n d sf o rt h es u z u k i c r o s s - c o u p l i n gr e a c t i o n so f a l y lc h l o r i d e s i nt h et h i r dp a r t ，a p p l i c a t i o no f t h ea m i d e - d e r i v e dp h o s p h i n ec a t a l y z e ds u z u k ic r o s s c o u p l i n g i sp r e s e n t e d w eh a v es u c c e s s f u l l yu s e dt h es u z u k ic r o s s - c o u p l i n gr e a c t i o na st h ek e ys t e pf o rt h e s y n t h e s i so fb e u z op o r p h y c e n ea n o l o g s ，w h i c ha l ed i f f i c u l tt op r e p a r eb yu s i n gc o n v e n t i o n a lp d c a t a l y s t s f i n a l l ys o m ee x p e r i m e n t a ld a t aa n dr e f e r e n c e sa r el i s t e d 浙江大学理学硕士学位论文 1 1 简介 第一章s u z u k i 偶联反应进展概述 c c 键的形成是有机合成中最重要的部分而其中过渡金属催化的偶联反应发挥着重 要的作用，在有机合成中有着广泛的应用。 s u z u k i 等人丁1 9 8 1 年开发的在p d 催化剂存在f ，芳基硼酸与卤代芳烃的偶联反应被 称为s u z u k i 偶联反应。该反应具有反应条件温和、可适用多种活性宫能团、受空间住阻影 响不大、产率高以及芳基硼酸经济易得且对潮气不敏感等优越性而成为普遍适用的c s d 2 一 c s d 2 键形成方法，倍受有机及高分子合成工作者的青睐。近年来该反应在其机理、底物、催 化剂、碱及反应条件等各方面都得到深入研究。 s u z u k i 偶联反应可写为( s c h e m e1 ) ： a r x + a r b ( o h ) 2 at-atpd c a t a l y s t - b a s e x = c i ，b r i 。o t f s c h e m e l 1 2 硼试剂的合成 1 2 1由有机锂试剂或有机镁试剂合成硼试剂 h 3 0 + a r m g x + b ( o m e ) 3 ”。“a r b ( o h ) 2 叱：嵩等 h 3 c = = o t f b r c i 。卤代芳烃或卤代烯燎上如果带有吸电子基团则反应活性增高，反之给电子基团则 使反应活性降低。 二价钯中间体2 通过还原消去得到偶联产物和零价钯”，使催化反应得以循环。一般 j 顿式的2 能够直接发生还原消去反应，而反式的2 则需要先异构成顺式的2 ，然后才能发生 还原消去，如s c h e m e5 所示。还原消去的反应活性跟2 上连接的两个基团有关，一般反应 活性顺序为：二芳基 烷基一芳基 二丙基 二乙基 = 甲基”。 浙江大学理学碳l 学位论文 l r p d r l 剐尝隙一k s c h e m e 5 过量的膦配体会阻碍二烷基钯中间体2 的还原消去，因为该二烷基钯中间体需要先解 离掉一个配体形成三配位的钯络台物然后再发生还原消去”，见s c h e m e6 ，而相应的二烯 基或者二芳基钯中间体可以直接从四配位的钯络台物直接发生还原消去。 l m e p d m e l m e l p d m e l m e l 一 ，d m e + m e m e + p a l ( o ) l 2 s c h e m e6 尽管氧化加成和还原消去的机理研究得相当成熟，然而金属转移化反应的机理直到现 在仍然不是报清楚，冈为不同的金属有机试剂或者不同的反府条件会带来不同的影响。 需要注意的是这里_ l = j 的碱一般都有含氧或者氟等亲硼元素，心米协助硼的离去和完成 金属转移化过程。 1 4s u z u k i 偶联反应底物的研究 近年来s u z u k i 偶联反应发展十分迅速，底物从最初仅局限于溴代芳烃、碘代芳烃和芳 基硼酸的偶联发展到现在包括氯代芳烃、烯烃、苯酚三氟甲磺酸酯、重氨盐、芳基锍盐、碘 鲔盐和烯基硼试剂甚至是烷基硼试剂之间都可以进行偶联。 1 4 1 烯基硼试剂及其衍生物的偶联 如s c h e m e7 所示，由1 丁炔通过硼氢化反应可以制得化台物3 和4 ，然后分别同烯基 卤化物5 、6 进行偶联”，得到相应的偶联产物，其收率也非常高，分别为8 0 、9 1 、8 2 、6 9 ，而且产物中取键的构型保持不变。此类反应对于全合成中合成含有多个双键的c 4 em d，-r，月f em 浙江大学理学硕士学位论文 链具有重要的意义。 c 3 h 7 沙 + h o ( h 2 c ) 9 j 趴 5 c 3 h 7 务人c h 2 ) g o h 3 可 9 1 ( c h 2 ) 9 0 h + h o ( h 2 c ) 9 - 。c 3 h 7 殄 b ( o p 啦 c 3 h 7 6 8 2 + h o ( h 2 c ) 9 v 人j + 4 b r 6 9 f 八( c h 2 ) 9 0 h + h o ( h 2 c ) 9 , c 3 h 7 一 s c h e m e7 1 4 2 芳基硼试剂的偶联 利用卤代芳烃和芳基硼酸来合成联苯等联芳烃类化台物是s u z u k i 偶联反应的最初也是 晟常见的川途。该类反应是由s u z u k i 等人于1 9 8 1 年开发的( s c h e m e8 ) t 4o 该反应是在 p d ( p p h 3 ) 4 作催化荆，n a 2 c 0 3 作碱，在苯中回流进行的。 9 8 c 。+ x 囝 p d ( p p h 3 ) 4 a q n a 2 c 0 3 b e n z e n e r e f l u x s c h e m e8 p h - b ( o h ) 2 + e r 仓吼c o c h 。罢 1 0 0 0 c 一慨詈 a c e t o n e 6 5 0 c c a i a i y s t ：p d ( p p h 3 ) 4 ( 8 h ，2 3 ) ：p h p d i ( p p h 3 ) 2 ( 0 3 3 h 。5 3 ) ：p d ( o a c ) 2 ( o 7 5 h ，9 8 ) s c h e m e 9 。， 岛 叩 洲 诊i ；心i ；岔 浙江大学理学碗士学位论文 实验也证明氯代芳烃活性较低，而溴代芳烃比较活泼，碘代芳烃最为活泼( s c h e m e 9 ) 。 水的存在对s u z u k i 偶联反应并不产生影响，而且该反应的副产物毒性低同时能兼容 其他活性官能团的存在。 该反应还可以用丁杂环化台物的偶联。如s c h e m e1 0 所示，利j = f js u z u k i 偶联反麻可以 合成联毗啶等一系列杂环化台物”。 呲+ b o h 面n b d o c o h nc h o 啷醇卧 p d ( p p h 3 ) 4 - - - - - - - - - - a qn a 2 c 0 3 d m e 3 0 2 n c , s h 4 b ( o h ) 2 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - p d ( p p h 3 ) 4 a q n a 2 c 0 3 b e n z e n er e f l u x m e o c 皑： 蛰e r a q n a o h i b u 4 n c i t h f r e f l u x s c h e m e1 0 m 1 4 3 烷基硼试剂的偶联 由烯烃的硼氢化反应可以很方便地制得烷基硼试剂，这样就使得烷基硼试剂的偶联反 麻显得十分有意义。日前该类反应己经发展得比较成熟，在天然产物的全合成当中也有着广 泛的应削。 与硼相连的烷基如果是一级烷基的话反应可以顺利进行，如果该烷基是二级烷基， 反应活性则大大降低。 通常由烯烃硼氢化反应制得烷基硼试剂常用的硼氢化试剂有9 一b b n ，二环己基硼烷 等等，其中9 - - b b n 由于比较容易制备，其应用最为广泛。 对于结构中有多个双键的底物由于硼氢化反应的选择性比较高因而偶联的区域选择 性也相当高。 该反应还可以应用于分子内反应来成环”，如s c h e m el l 所示。 6 n j c西 的 浙江大学理学硕士学位论文 1 9 - b b n - - - - - - - - - l 2 p d c l 2 ( d p p 。 a q n a o h t h f r e f l u x s c h e m e1 1 o t b s 1 4 4 三氟甲磺酸酯、重氮盐、芳基锍盐、碘编盐的s u z u k i 偶联反应 酚类的三氟甲磺酸酯对碱比较敏感，热稳定性较差，在s u z u k i 偶联反应中要求相对温 和的反应条件”，常用的催化剂主要是p d ( p p h 3 ) 4 和p d c 2 ( d p p 0 ，在反应体系中加入氯化锂 可以避免催化剂在反应初期发生分解，从而提高偶联产率。 b o c h n n 2 b f 4 。 囟+ r t f a r b ( o h ) 2 r ) 2 p d ( p p h 3 ) 4 k 2 c 0 3 t o l u e n e b o c h n 9 0 q c s c h e m e1 2 r = p - c i ，b r o o m e o - c 0 2 m e m c o m e s c h e m e1 3 当三氟甲磺酸酯的芳基上带有吸电子基团时，有利于偶联反应；在不同的磺酸酯基中 二氟甲磺酸酯基的活性较高，但比溴代芳烃活性稍低。 重氮盐的亲电性特别强，电子效应及空间侮阻对偶联反应影响不大。反应中不需加入 碱，且反应活性比溴代芳烃高”见s c h e m e1 3 。 同样，芳基锍盐2 。或碘鲻盐二1 与芳基硼酸也可以进行偶联。 近年来，还发现有一些新的底物可以参与s u z u k i 偶联反应，如烷基一烷基偶联、含硫 硼试剂的偶联等等，这里不再赘述。 7 9 即 浙江大学理学硕士学位论文 1 5s u z u k i 偶联反应催化剂的研究 催化剂是s u z u k i 偶联反应当中一个重要的因素，选择合适的催化荆不仅能够使反应条 件交得比较温和而且能够提高反应产率甚至能使原本不能发生的反应变为可能。 s u z u k i 偶联反应的催化剂通常由两部分组成：钯源和配体。钯源一般为p d c l 2 ， p d ( o a c ) 2 ，p d 2 ( d b a ) 3 等。常见的配体根据配位原子的不同又可分为单膦配体，双膦配体，p - n 配体，n n 配体砷配体等等。 一般对配体的要求有三个方面： 1 ) 它们要有富电子环境，这样可以使氧化加成的速率得到提高。 2 ) 它们要具有较强的配 ：i 7 = 能力，这样才能和钯紧密络合，使钯在反廊过程中不会析山。 如果钯析出的话，反应则难以进行。 3 ) 它们要有很人的位阻，这样会使还原消去过烈速率加快。 这里仅对一些常用的和最近开发出来效果显著的配体作简单介绍。 p d ( p p h 3 ) 4 是最常见的膦配体催化剂，热稳定性较好，在反应中不易分解，其他常见的 配体有a s p h 3 ，n b u 3 p ，( m e o ) 3 p 及暇齿配体d p p e ，d p p p ，d p p b ，d p p f 等等。 近儿年有很多效果显著的配体逐渐被开发出来。 b u c h w a l d 小组开发出了一系列联苯类含膦配体7 1 0 。： m e 2 n p c y 2 m e 2 n p ( i - b u ) 2 78 9 1 0 f i g r e2 p ( t b u ) 2 其中1 0 的效果尤为显著，2 的该配体和1 的p d ( o a c ) 2 组成的催化剂甚至能够在室 温下催化溴代芳烃的s u z u k i 偶联反应，在传统的反应温度比较高的条件上取得了重大突破， 并且有着极高的收率8 1 9 8 。该催化剂还可以催化氯代芳烃的偶联反应，反应温度在4 5 6 5 左右。反麻条件之漏和使该配体应用十分广泛，目前该配体己成为商品可以购买。 其健化澳代芳烃的偶联反麻见t a b l e1 。 8 ss 浙江大学理学硕士学位论文 另外一种麻_ i j 较广的配体是p ( t - b u ) j ，是由f u 等人在1 9 9 8 年开发出来的”。该催化剂 p d 2 ( d b 如p ( t - b u ) 3 能够在室温下催化溴代芳烃的偶联反应，取得了极好的收率，甚至对于氯 代芳烃在室温下也可以反应在前人的基础上又取得了突破( s c h e m e1 4 ，t a b l e2 ) 。该催 化剂还能催化不活泼的氯代芳烃的偶联反应，条件也比较温和。对于位阻极大的芳烃和硼酸， 该催化剂也能适圳，井有不错的效果。 t a b l e l e n t r y h a l i d e b o r o n i c a d d p r o d u c ll i g a n dt i m e ( h ) y i e l d ( ) r e a c t i o nc o n d i t i o n s ：1 0 e q u i v a r y lb r o m i d e ，15 e q u i vb o r o n i c a c i d ，3 0 e q u i v k f 1 m o mp d ( o a c ) 2 c a t l i g e n d ( 2 1 j p d ) t h f ( 1m l j m m o la r y lb r o m i d e r t ) o 5 p d 2 ( d b a ) 3 x 9 埔电y 专= 1 1e q u i v t h f s c h e m e1 4 9 x 电y 浙江大学理学硕士学位论文 b u c h w a l d 小组还开发出了一系列配体n 一1 4 广泛用于极大位阻的联芳烃的合成2 4 ( f i g u r e3 ) 。 其中配体1 3 效果显著，它催化的极大位阻的s u z u k i 偶联反应如t a b l e3 所示，以较好 的产率生成了一系列位阻极大的联芳烃类化合物。 以上是三种效果比较显著的配体，此外还有各种形形色色具有自身特点的催化剂2 5 2 8 ( f i g u r e 4 ) ，这里不再一一叙述。 i h b l e2 e n t r y a r y lc h l o r i d eb o r o n i ca c i d p r o d u c t y i e l d ( ) 鼹b , r = c y 黧r = h e z a p c ，： 藏r ：i = p r 黪r = n m em e m e r = p hr = n m e y 2 “ d ，“”、夕、，o ，。，i 、l i f r = t b u 。r b h v 1 2 f i g u r e3 1 0 1 3 a ，r = c y 1 4 b r = p h p c y 2 浙江大学理学硕士学位论文 h b l e3 p c y 2 - - , n m e 2r p p h 2 玲p 岔鼢a 筹沾m ： f i g u r e 4 r e a c t i o nc o n d i t i o n s ：10e q u i v o f a r b r ，2 0e q u i v o f a r b ( o h ) 2 ，3 0 e q u i vo f k 3 p 0 4 p d 2 ( d b a ) 3 d p e p h o s ( l ：p d = 1 2 ：1 ) t o l u e n e ，a c t i v a t e d4a m o l e c u l a rs i e v e s 1 6s u z u k i 偶联反应在合成中的应用 1 6 1 合成联芳烃类化合物 s u z u k i 偶联反应可以用来合成联芳烃类化合物，这是s u z u k i 偶联反应最基本的特征 也是最广泛的用途。这里的联芳烃类化台物不仅包括联苯，还包括一些稠环芳烃和杂环体系 比如前面提到的联吡啶类化台物的合成。下面f i g u r e5 中的化合物都可以利用s u z u k i 偶联 反麻来合成。 州2 - 甲氧基苯硼酸年3 碘- 4 甲氧基苯甲酸甲酯偶联以很好的收率得到化台物1 5 ”。 浙江大学理学硕士学位论文 j o h n s o n 研究小组通过p d ( p p h 3 ) 4 催化的s u z u k i 偶联反应合成了2 位取代的吡咯1 6 ”。f i n n e y 研究小组由三卤代的毗啶和相应的硼酸通过两步的s u z u k i 偶联反应合成了2 , 4 ，6 三取代毗啶 1 7 ”。芳基取代的呋喃体系的化合物是一类重要的化合物，一些含有类似结构的天然产物具 有生物活性。m c c l u r e 等人利用卤代芳烃和2 呋喃硼酸在p d c l 2 催化下合成了一系列芳基取 代的呋喃化合物l 旷2 。 融 o m e s 1 0 2 n 1 51 6 f i g u r e5 1 7 n 0 2 c h 3 c f 3 1 8 1 6 2 合成手性联萘类配体 手性联萘类配体可以用于不对称催化反应，对一些大分子的不对称合成起着十分关键 的作用。s u z u k i 偶联反戍可以用来合成多种手性联萘类配体。 w i d h a l m 等人川化合物1 9 通过p d ( p p h 3 ) 4 催化的s u z u k i 偶联反应合成了配体2 0 ( s c h e m e1 5 ) 3 3 。 1 9 + x 囝 p d ( p p h 3 ) 4 ，n a 2 c 0 3 - - - - - - - - - t o l u e n e ，r e f l u x x = h a l o g e n s c h e m e1 5 1 2 一 s 鹏拳0 七 浙江大学理学硕：1 ：学位论文 孵+ 谚b ( o h k 一逸$ s c h e m e1 6 同样，b r u n n e r 等人也合成了很大位阻的配体2 3 ( s c h e m e1 6 ) 3 4 该配体是由化合物 2 1 和硼酸2 2 通过s u z u k i 偶联反麻合成的。 1 6 3 合成卟啉类衍生物 卟啉类衍生物是一类重要的化合物，对超分子的组装以及在生物化学领域都有着重要 的意义。s u z u k i 偶联反应被证实为对卟啉类衍生物的合成是一种有用的e 恩。如f i g u r e6 中 的化台物2 4 2 7 “”，其中2 7 是我们自己课题组2 0 0 0 年在香港所做的工作，该化合物关键 的步骤为两步s u z u k i 偶联反应和最后的m c m u r r y 偶联反应。 f , c f i g u r e6 咖j | 黔勘” ： 令弋彳矿失 翰衫场 h q n 妙 浙江大学理学硕士学位论文 1 6 4 合成噻吩类衍生物 取代的噻吩经常是一些有生物活性的大然产物域非天然产物分子的重要台成块，而且同 时多聚噻吩是一种能导电的材料，在电学和光学等领域都有重要的应用。冈此合成取代的噻 吩或者多聚噻吩就显得比较有意义。 s a m p s o n 等人利用s u z u k i 偶联反应合成了化合物2 8 ”该化合物对合成液晶材料有着 重要的用途。m u l l e r 等人合成了化合物2 9 ”。该化合物对制作分子导线有着特殊的用途。 噻吩醛或者噻吩磷酸酯也是一类重要的化台物，它们经常是合成导电材料里的重要合成 块，如化合物3 0 “。另外化合物3 l ”的合成中的关键步骤也是利用s u z u k i 偶联反应完成的 ( f i g u r e7 ) 。 c，：h：。，。：i：!：蹲c。，。ch。c 洲：。创c 叩h 。 r = c h o ，p o ( o e t ) 2 f i g u r e7 3 1 1 6 5 合成一些特殊的氨基酸和肽的衍生物 通过s u z u k i 偶联反应还可以用来合成一些特殊的氨基酸和肽，如化合物3 2 在p d c 2 ( d p p f ) 和k 3 p 0 4 的条件下发生s u z u k i 偶联就合成了一系列的氨基酸类衍生物3 3 ”( s c h e m e 1 7 ) 。 g a r n e r 醛3 4 可以作为起始物米合成多种氨基酸类衍生物，如化台物3 5 。合成化台物 3 5 的关键步骤为w i t t i g 反应、硼氢化反应和s u z u k i 偶联“( s c h e m e1 8 ) 。3 4 经过w i t t i g 反 应在分子中引入个双键然后双键发生硼氢化反应转化成有机硼试剂再通过s u z u k i 偶 联可以引入不同的r 基团。 4 浙江大学理学硕士学位论文 - p h p h 人 i ：a r x ( x ：i ，o l f , b r ，c 1 ) p d c l 2 ( d p p 0 ，k 3 p 0 4 ，d m e ，r e f l u x s c h e m e1 7 n i ：9 - b b n t h f i i ：r x ( r = v i n y lo ra r y l ；x = l ，b r o t q ，p d c l 2 ( d p p f ) ，k 3 p 0 4 。d m f i i i ：j o n e sr e a g e n t i v p r o t e c t i o n s c h e m e1 8 1 6 6s u z u k i 偶联反应在天然产物合成中的应用 s u z u k i 偶联反应在合成天然产物中也发挥着重要的作用，特别是烷基硼试剂的s u z u k i 偶联反应。 1 ) 9 - b b n 2 ) 3 7 。p d ( d p p f ) c 1 2 ，a s p h 3 c s 2 c 0 3 ，d m f ，t h f ，h 2 0 - - - - - - - - c 0 0 m e 3 6 莎洲8 c ) t b s 3 8 s c h e m e1 9 1 5 b 淤c 0 0 打b so h p g e m e t h y le s t e r 浙江大学理学硕士学位论文 在前列腺素p g e ，的合成当中就是利用s u z u k i 偶联反应在母核上引入其中的一条侧链。 化合物3 6 经过硼氢化反应转化为硼试剂与3 7 偶联。得到化台物3 8 ，再通过数步反应最后 可以合成得到前列脓索p g e l ”( s c h e m e1 9 ) 。 在非常复杂的天然产物e i g u a t o x i n 的全合成中4 6 也先后三次用到了烷基硼试剂的 s u z u k i 偶联反虑，如f i g u r e8 中曲线所示。 m e f i g u r e8 除了上面提到的应用之外，s u z u k i 偶联反应作为一种重要的c c 键形成的方法，还有 很多重要的用途，这里不再一一列举。 1 7 实验计划 过渡金属催化的有机合成一直是我们课题组的一个重要的研究方向，课题组前期的工作 已经合成了一些新型芳基酰胺衍生的p , o 配体( f i g u r e9 ) 用于过渡金属催化的有机合成反 应，并取得了一定的成果。 p h c y r = p h ，c y ，t - b u f i g u r e9 我在硕士期间的主要研究方向是研究p , o 配体参与的s u z u k i 偶联反应及其在有机台成 6 浙江大学理学硕士学位论文 中的麻用主要包括以f j l 个方面： 1 ) 新型p , o 配体的合成研究。争取在已有i ：作的基础上再合成山些新的p , o 配体用 于s u z u k i 偶联反应。 2 ) 从我们已有的配体和新含成出的配体里面筛选出效果较好的配体用于s u z u k i 偶联 反应，研究其催化s u z u k i 偶联反应的效果，对溶剂、碱、反应温度、催化剂用量、 不同反应性的底物均进行实验，得出结论。 3 ) 将p , o 配体用于有机合成。我们课题组前期已经合成除了一些氧代、硫代卟啉类衍 生物3 9 ，加，2 7 ( f i g u r e1 0 ) ，其中在化合豹2 7 的合成中关键步骤为两步s u z u k i 偶联反应和一步m c m u r r y 偶联反应( s c h e m e2 0 ) 。在4 l 的s u z u k i 偶联反应中，用 的催化剂是p d ( p p h 3 ) 4 ，效果并不是根好，存在用晕大，反应条件比较剧烈，产率比 较低等缺点。我们合成山一些p , o 配体后，可以尝试将这些配体川丁这类化合物的 合成，从而达到提高反应收率，降低催化剂_ | = i 量，使反应条件温和的效果。 固 3 9 4 0 f i g u r e1 0 - 诬b ( 。h ) ： 领：坚 s c h e m e2 0 4 1 引 _。，。l 浙江大学理学硕士学位论文 第二章芳基酰胺衍生的1 , o 配体的合成 以及用于s u z u k i 偶联反应的研究 2 1s u z u k i 偶联反应的配体简介 催化剂是s u z u k i 偶联反应当中一个重要的因素，选择合适的催化剂不仅能够使反应条 件变得比较温和而且能够提高反应产率，甚至能使原本不能发生的反应变为可能。 s u z u k i 偶联反应的催化剂通常由两部分组成：钯源和配体。钯源一般为p d c l 2 ， p a l ( o a t ) 2 ，p d 2 ( d b a ) 3 等。关于配体的研究近年来取得了很大的进展，开发出了很多的新型配 体，从传统的单膦配体到烈膦配体，以及p ，n 配体，p , o 配体。n n 配体等等，如4 2 m 、4 3 ”、 4 4 “、4 5 4 7 等( f i g u r e1 0 ) 。 两o转 m e 2 n 4 3 4 4 f i g u r e1 0 这也促使我们产生了对参与s u z u k i 偶联反应的配体进行研究的兴趣，化合物“是一 种e , o 配体，但是这里的参与和钯络台的氧原于是醚键上的氧原子，我们想到可不可以利用 羰基上的氧原子来和钯进行络台，进而展开了对芳基酰胺衍生的p , o 配体( f i g u r e1 1 ) 参与 的s u z u k i 偶联反应的一系列研究。 x f i g u r e1 1 2 、n 小 袄m 浙江大学理学硕士学位论文 2 2芳香环上的邻位直接金属化反应介绍d o m ( d i r e c t e do r t h o m e t a l a - t i o n ) 2 2 1 简介 芳香环上的邻位金属化反应( d o m ) 4 8 是一类非常重要的反应，可以用来合成多种取代 的芳香化合物，在有机台成中有着非常重要的作用。而且很多有机物的合成中，都需要合成 一些芳香化台物或者杂原子取代的芳香化合物的片断，困此这一类反应显得尤为重要。在现 有商品化的各种各样的芳香化合物中，有很多化合物都是利用这类反麻来进行合成的。 这一类型的反应通式可写为( s c h e m e2 1 ) ： q ，g 三q ： s c h e m e2 1 这里的d m g ( d i r e c t e dm e t a l a t i o ng r o u p s ) 是芳环上带有的可用来辅助进行邻位金属化 的基团。 2 2 2d a m 反应的特征 d o m 反应中底物4 6 的能够辅助在邻位发生金属化的基团中需要含有杂原子。简单 来说，d o m 反应首先是在这个基团的邻位用强碱脱去质子形成邻位锂化了的4 7 这样的活性 物质，再经过亲电试剂的处理，就生成了1 ，2 双取代的芳香化合物4 8 。有很多基团都可以 辅助发生邻位金属化反应。这里仅列出一些常用的基团或者应用比较广泛的基团( f i g u r e 1 2 ) f c o n r 2 o h 认n r 2 一c h 2 0 h n h c o r - - o c h 2 0 m e - - o m e - - o c o n r 2 - - n r 2- - s 0 2 n h r f i g u r e1 2 9 叫 g 躺 浙江大学理学硕士学位论文 2 2 3d o m 反应对碱的要求 d o m 反应通常需要比较强的碱，一般为烷基锂，如止j 基锂，仲j 。基锂，叔j 基锂4 “” 等。这些碱般在溶剂中以人聚体或者四聚体和一些游离的形态存在”，加入碱性溶剂如三 乙胺后，由于氮原子可以与锂络合，可以促使它们解离，从而增强它们的碱性“。双齿配体 如四甲基乙二胺( t m e d a ) ，可以显著提高这些碱的碱性”。x 射线衍射表明形成了四配位 的结构( r l i t m e d a h 结构”。碱性增强可以从n - b u l i t m e d a 可以脱去苯环上的质子 而单独的1 1 b u l l 则不行的例子中可以看到”。在这些碱当中，s b u l i t m e d a 是最好的金 属化试剂，它对m e 4 s i 脱质子比n b u l i t m e d a 快1 0 0 0 倍” 需要说明的是，二级胺的锂试剂5 7 。8 在这里并不适用于d o m 反应。 2 2 4d o m 反应的机理 叫g 4 6 一( r h ) 。 ( r l i ) 。 o r ( r l i ) n l m & 饵岫“ n 4 9 q f g 。三 简单来说，d o m 反应的机理可以分为三步( s c h e m e2 2 ) ，炕基锂试剂同底物4 6 中含杂 原子的d m g 络合形成中间体4 9 ，接着脱质子生成邻位金属化了的5 0 ”，最后是和亲电试剂 反应生成最后产物4 8 。 例如d m g 为甲氧基，用n b u l l 进行邻位金属化反应。在溶液中，m b u l i 以四聚体的 形式存在并和底物苯甲醚络台形成化合物5 1 形式的结构。加入1 当量的t m e d a 后，n b u l i 解聚井和t m e d a 络合成二聚体5 2 ，而苯甲醚被释放出来，s 2 脱去一分子t m e d a 形成5 3 ， 5 3 然后和苯甲醚上的氧原子络台对邻位进行脱质子，形成中间体5 4 ，脱掉分子n - b u h 后， 生成n b u l i t m e d a ( 1 ：1 ) 的络合物5 5 和邻位金属化了的5 6 ，5 5 再重新聚合。 在此机理中，动力学网素雨i 热力学因素都至笑重要。动力学因素主要指锂要有两个或两 2 0 挣 江大学理学硕士学位论文 个以上的配位点而热力学因素主要是指邻位要有杂原子可以和锂配位。 、l i t m e d a t o l u e n e 6 4 0 c r r e v e r s i b l e 一( n b u - h ) 5 t ：n _ 厂 一tmeda i l l i 一 t d m g 2 a bi na b s e n c eo fs t e r i cf a c t o r s f i g u r e1 3 2 1 b 浙江丈学理学磺：l 学位论文 各个基团定位能力的人小以含甲氧基的底物做测试，结果如f i g u r e1 4 所示6 0 。 l i n 。b u l i ，垤栅sc o n d j t i o n s d m g = s 0 2 n r z s 0 2 n h r c o n h r c o n r 2 o m e c h 2 c h 2 n r 2 n r = ，c f 3 。f f i g u r e1 4 2 3d o m 反应用于酰胺衍生的p , o 配体的合成 从上述d o m 反应的特征，我们想到可以利用这类反应来合成我们需要的p , o 配体在芳 香环上进行邻位金属化以后，再和含磷的亲电试剂反应，就得到5 8 类型的一系列配体 ( s c h e m e2 4 ) 。 1 ) n - b u l l t m e d a ，- 7 8 0 c 2 ) c l p r 2 ，一7 8 0 c s c h e m e2 4 这里我们合成酰胺5 7 类化台物时用的胺为二二异丙胺。我们选用酰胺做底物以及二级胺 选用二异丙胺是基于以f 因素考虑的： 1 ) 二烷基胺的酰胺部分可以增强富电子膦对空气的稳定性，不易被空气氧化，这从 我们之前制备的配体也可以得到验证“。 2 ) 二异丙胺具有较人的能阻。可以使s u z u k i 偶联反应机理中的还原消去步骤的速率 加快，从而提高整个催化反麻的效果”。 3 )酰胺基团可以很好的诱导邻位金属化反应，可以很方便的合成出系列配体”。 4 ) 最重耍的是，这里酰胺上羰基的氧原于可以对过渡金属比如钯进行配位，但同时 它的配位能力没有醚键的氧原于强，相当于、p 配位，使整个配体既不同于单齿配 |令|； 浙江大学理学硕士学位论文 体也不同丁碳齿配体。这些都已经被证实“。 基于以上考虑我们课题组z h a n gy e 等人利州d o m 反应合成出了一系列配体( f i g u r e 1 5 ) 再用这些配体用于s u z u k i 偶联反应并有一些很好的结果“ 。p o r - - m n e 丫0 州i 、矿 曲r 曲隙2 i - p r i p r ( a s ) _ ( - ) - 5 9 ：r = p p h 2 6 3 a ：r = p h6 4 4 1 ：x = h ，r = p h6 6 a ：x = p h r = p h 曩a s ) - ( - ) 、- 6 r 0 ，! ；：嚣底6 6 3 3 c b ；r - t r = c 凰y 眦6 4 b ：x = h , r = c y6 6 6 6 c b ：x = p h , 篙g u 陵牌：馨渤2 。= 阽卜鼬 酱5 ax x ：= 叭h , r = t - b 。u 器x - c x = p h y , 曼兰掣6 2 ( a s ) ( + ) ：r 2 0 h ；蟊筵p h ：i r 1 , - ：c f i y i；罨茹醴r r - - ：r c y ! f i g u r e1 5 2 4 酰胺衍生的p ，o 配体用于s u z u k i 偶联反应 我们课题组设计出的手性配体( a s ) ( _ ) - s 9 6 1 以及它们的对映体能够催化不对称烯丙位 的烷基化反应“，不对称h e c k 反应”，不对称s u z u k i 反应6 8 , e e 值均在9 0 以上。2 羟基 ，1 一萘酰胺类手性配体( a r ) - ( + ) 6 2 也可以用来催化对映选择性的