乙肝指南中干扰素应用ppt课件.ppt

2010年乙肝指南对干扰素治疗乙肝的推荐 兰州远方药业20110403 主要内容 1 干扰素简介 2 3 指南对干扰素的推荐 运德素简介 主要内容 1 干扰素简介 2 3 指南对干扰素的推荐 运德素简介 细胞因子 细胞因子 病毒感染机体后导致机体产生的最初也是最重要的反应就是刺激机体产生多种细胞因子 是由免疫效应细胞核某些基质细胞释放的一大类生物活性多肽 干扰素白细胞介素集落刺激因子趋化因子肿瘤坏死因子生长因子 细胞因子 1 认识最早2 与病毒感染关系最为密切3 基因工程技术最为成熟 生产规模最大 剂型最多 干扰素 干扰素 是机体受到病毒感染时 免疫细胞通过抗病毒应答反应 而产生的一组结构类似 功能相近的低分子糖蛋白 上世纪初 当两种病毒感染同一宿主细胞时 病毒间存在相互拮抗 即病毒间干扰现象1957 英国学者正式称这种物质为干扰素 干扰素分类 IFN interferon IFN IFN IFN IFN l b IFN 2 a b IFN 3等 三大类干扰素的主要区别 干扰素 干扰素 干扰素 结构 分子量 基因位点 稳定性 稳定稳定不稳定 165个氨基酸富含亮氨酸和谷氨酸 166个氨基酸 含糖基 146个氨基酸 二聚体 18500 19400 19000 20000 第9对染色体 第9对染色体 第12对染色体 三大类干扰素的主要区别 干扰素 抗病毒 临床应用 肝炎 疱疹病毒感染 乳头瘤病毒感染 尖锐湿疣 呼吸道病毒感染 汉坦病毒 流行性出血热 肿瘤 白血病 卡波西肉瘤 黑色素瘤 哮喘 多发性硬化 乙肝 重症小儿病毒性脑炎 缺点 易出现中和抗体 从而降低疗效 慢性风湿性关节炎 免疫缺陷疾病 艾滋病 遗传性过敏性皮炎 嗜伊红细胞增多症 抗肿瘤及免疫调节 较强 较强 弱 较强 较弱 较弱 干扰素 干扰素 干扰素的生物学特性 广谱抗病毒作用 诱生抗病毒蛋白 抑制多种病毒在细胞内的复制 抗肿瘤作用 抑制肿瘤细胞生长 增强肿瘤细胞对放疗和化疗的敏感性 免疫调节作用 增强T B淋巴细胞 NK细胞及巨噬细胞功能 促进机体对病毒感染细胞和肿瘤细胞的杀伤和清除作用 抗纤维化作用 抑制胶原蛋白基因mRNA的表达 刺激释放抑制胶原合成 促进胶原降解的细胞因子 抑制储脂细胞的激活 进而改善肝纤维化 干扰素抗病毒作用机理 干扰素抗肿瘤作用机理 主要内容 1 干扰素简介 2 3 指南对干扰素的推荐 运德素简介 Treatmentoptionsandlandmarkstudies Yearoffirstmarketingapproval1 ZoulimF etal JHepatol2008 48 Suppl 1 S2 S19 2 GSK Zeffix lamivudine EUSPC Feb2007 3 Gilead Hepsera adefovir EUSPC 2008 4 LiawYF etal NEnglJMed2004 351 1521 1531 5Roche Pegasys pegylatedinterferonalfa 2a EUSPC Jun2007 6 BMS Baraclude entecavir SPC Jan2008 7 ChenCJ etal JAMA2006 295 65 73 8 IloejeU etal Gastroenterology2006 130 678 686 9 Novartis Sebivo telbivudine EUSPC Feb2007 10 Gilead Viread tenofovir EUSPC Feb2007 1992 InterferonsapprovedforCHBtreatment1 2003 2005 2007 2008 1998 LVD2 PegIFN5 ADV3 ETV6 LdT9 TDF10 REVEALdataassociatesviralloadwithcirrhosis HCC7 8 2004 Landmarkstudy antiviraltherapyslowsdiseaseprogressioninCHB4 2006 慢性乙型肝炎防治指南 2010版 我国已批准普通干扰素 2a 2b和1b 和聚乙二醇化干扰素 2a和2b 用于治疗慢性乙型肝炎 慢乙肝治疗目标 2010乙肝指南对慢乙肝治疗的总体目标 最大限度的长期抑制HBV 减轻肝细胞炎症坏死及纤维化 延缓和减少肝脏失代偿 肝硬化 HCC及其并发症的发生 从而改善生活质量和延长存活时间EASL临床指南2009 对于HBeAg 及HBeAg 患者 理想的治疗终点是持久的HBsAg转阴 不论是否伴随血清转换至anti HBs 对于HBeAg 患者 持久的HBeAg血清转换是令人满意的终点 对于尚未达到HBeAg血清转换的HBeAg 患者 及HBeAg 患者 其次的理想终点是HBVDNA持续处于不可测水平 干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议 对干扰素作用的基本认识 慢性乙型肝炎发病的基本因素是持续的病毒复制和机体对病毒的免疫反应 免疫功能正常人群感染HBV后能在短时期内有效清除病毒 基本不发展为慢性感染 大多数慢性乙型肝炎患者对HBV免疫耐受 难以通过免疫反应清除病毒 病程中患者反复出现肝脏炎性反应坏死和纤维化 甚至最终进展至肝硬化和肝细胞癌 干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议 对干扰素作用的基本认识 目前 对慢性乙型肝炎的治疗策略是长期最大限度地抑制病毒复制 或通过增强机体免疫反应来提高清除病毒能力 干扰素是目前公认治疗慢性乙型肝炎的重要药物 具有增强清除病毒的免疫功能和直接抑制病毒的作用 就会 AdaptedfromLaiCL etal JMedVirol 2000 61 367 373 IFN 同种细胞受体 抗病毒蛋白 2 5 AS等 2 5 AS 2 5 寡腺苷酸合成酶 IFN 作用于RNA水平可使HBeAg和HBVDNA同时阴转 基于免疫的抗病毒治疗为何能实现更高的目标 100 0 直接病毒抑制 免疫调节 HBVDNA Sustainedphase Assaylimit 抑制病毒复制 清除感染肝细胞 Inductionphase 单用核苷类药物约需要14 5年才能使病毒的复制模板耗尽 而且在没有变异的前提下 干扰素保护未感染细胞 使未感染肝细胞处于抗病毒状态 感染肝细胞 未感染肝细胞 干扰素的作用机制 转录 翻译 抑制蛋白糖基化 抑制病毒成熟 糖基转移酶 CD8 CD4 CD8 NK NKT MHCI MHCI 诱导2 5 寡聚腺苷合成酶激活核酸内切酶提高蛋白酶活性 干扰素 直接抗病毒作用 直接清除受感染肝细胞分泌细胞因子 降解病毒 免疫调节作用 MHCII HBV感染的免疫应答和干扰素的作用 干扰素为基础的治疗免疫控制 成功的HBV治疗需要抗病毒疗效 阻止HBV复制宿主免疫应答 清除感染细胞干扰素 抗病毒和免疫调节上调I型主要组织相容性抗原复合物 MHC 1 Fc受体使CTL细胞分化提高宿主免疫应答 清除HBV感染的细胞 干扰素已显示长期益处 降低肝硬化和HCC发生 提高生存率 增加HBsAg清除率 SVR定义 治疗停止后24周 HBeAg anti HBe HBVDNA 结果 25例获SVA 26 28例发生HBsAg血清转换 29 5例发生HCC 他们均未出现HBsAg血清学转换 P 0 02 获得SVA这比未获SVA者更易发生HBsAg血清学转换 P 0 0001 结论 干扰素治疗获得SVR者长期随访见高比例的HBsAg血清转换 10年可达到60 并降低HCC发生率 97例1987 2000年干扰素治疗的HBeAg阳性的慢乙肝 平均随访11年 4 20年 18 8 80 60 40 30 IFN治疗取得HBeAg转换后随访15年80 的病人发生HBsAg清除 SungJJYetalAlimentPharmacolTher2008 LC28 241vs102 475 P 0 001 e 20 791vs34 687 P 0 06 利于IFN利于无治疗 Meta分析 IFN相比安慰剂可降低肝细胞癌的发生率 84 Niederauetal NEngJMed1996 病人生存率 无并发症患者的比例 月 月 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 24 36 48 60 72 84 12 24 36 48 60 72 12 IFN 治疗获得HBeAg清除 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 IFN 治疗未获得HBeAg清除 P 0 004 P 0 018 Accordingtotheproportionalhazardsmodel IFN 治疗取得HBeAg血清转换能够改善临床结局 HBeAg转阴或转换1 4 HBsAg消失 血清转换病情缓解防止HCC生存期延长 1 Hoofnagleetal1981 2 Fattovichetal1986 3 DiBisceglieetal1987 4 Chuetal2002 5 VanZonneveldHepatology2004 4 6 8 10 12 14年 2 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 HBeAg转阴 HBeAg未转阴 IFN治疗HBeAg转阴后HBsAg转阴的比例5 50 HBeAg转换HBsAg消失 血清转换 干扰素治疗取得HBeAg转换后 80 以上疗效维持稳定 慢乙肝治疗目标 2010乙肝指南对慢乙肝治疗的总体目标 最大限度的长期抑制HBV 减轻肝细胞炎症坏死及纤维化 延缓和减少肝脏失代偿 肝硬化 HCC及其并发症的发生 从而改善生活质量和延长存活时间EASL临床指南2009 对于HBeAg 及HBeAg 患者 理想的治疗终点是持久的HBsAg转阴 不论是否伴随血清转换至anti HBs 对于HBeAg 患者 持久的HBeAg血清转换是令人满意的终点 对于尚未达到HBeAg血清转换的HBeAg 患者 及HBeAg 患者 其次的理想终点是HBVDNA持续处于不可测水平 干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议 对于优先选择干扰素治疗的患者 经一段时间治疗后有病毒学或血清学应答者继续治疗 无应答者改变治疗方法 如联合或序贯使用核苷 酸 类似物治疗并不会影响后续治疗的效果 有些患者在干扰素治疗后由于免疫反应增强可能提高对核苷 酸 类似物的治疗应答 因此 干扰素治疗慢性乙型肝炎是实现 理想 治疗目标或 满意 治疗目标的重要治疗方法 干扰素是初治患者的优先选择药物 干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议 慢乙肝治疗目标 这些研究结果提示 干扰素对慢性乙型肝炎的治疗应答较持久 治疗目标相对更高 即有望在相对确定的疗程内达到HBVDNA明显下降或抑制病毒的 基本 目标 更有望争取实现HBeAg血清学转换的 满意 目标 甚至HBsAg消失的 理想 目标 慢性乙型肝炎防治指南 2010版 荟萃分析表明 普通干扰素治疗慢性乙型肝炎患者 HBeAg血清转换率 HBsAg清除率 肝硬化发生率 HCC发生率均优于未经干扰素治疗者 49 有关HBeAg阴性患者的4项随机对照试验表明 治疗结束时应答率为38 90 但持久应答率仅为10 47 平均24 30 31 慢性乙型肝炎防治指南 2010版 普通IFN 3 5MU 每周3次或隔日1次 皮下注射 一般疗程为6个月 I 如有应答 为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长 51 II 可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程 如治疗6个月仍无应答 可改用或联合其他抗病毒药物 干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议 干扰素治疗应答与治疗时间长短有关 对已发生应答的患者 维持治疗时间长短与持续应答率有关 推荐疗程是6个月到1年 这是根据临床试验设计确定的 但已有初步研究结果显示 适当延长治疗时间可提高应答率 对于已发生治疗应答的患者 适当延长巩固治疗有助于提高持续应答率 减少复发机会 对于部分应答患者 如HBVDNA明显下降 甚至降低到检测水平之下 但HBeAg不消失或未出现抗 HBe血清转换的患者 延长疗程有助于提高HBeAg血清学转换率 对于治疗一段时间后无应答的患者 经过继续观察治疗后仍无应答 可在未完成1年基本疗程时 改变治疗方案 如联合或改用其他药物治疗 慢性乙型肝炎防治指南 2010版 干扰素抗病毒疗效的预测因素有下列因素者常可取得较好的疗效 1 治疗前ALT水平较高 2 HBVDNA 2 10拷贝 ml 4 10IU mL 3 女性 4 病程短 5 非母婴传播 6 肝组织炎症坏死较重 纤维化程度轻 7 对治疗的依从性好 无HCV HDV或HIV合并感染 9 HBV基因A型 10 治疗12或24周时 血清HBVDNA不能检出其中治疗前ALT HBVDNA水平和HBV基因型 是预测疗效的重要因素 8 7 慢性乙型肝炎防治指南 2010版 干扰素治疗的监测和随访治疗前应检查 1 生化学指标 包括ALT AST 胆红素 白蛋白及肾功能 2 血常规 尿常规 血糖及甲状腺功能 3 病毒学标志 包括HBsAg HBeAg 抗 HBe和HBVDNA的基线状态或水平 4 对于中年以上患者 应作心电图检查和测血压 5 排除自身免疫性疾病 6 尿人绒毛膜促性腺激素 HCG 检测以排除妊娠 慢性乙型肝炎防治指南 2010版 干扰素治疗的监测和随访治疗过程中应检查 1 开始治疗后的第1个月 应每1 2周检查1次血常规 以后每月检查1次 直至治疗结束 2 生化学指标 包括ALT AST等 治疗开始后每月1次 连续3次 以后随病情改善可每3个月1次 3 病毒学标志 治疗开始后每3个月检测1次HBsAg HBeAg 抗 HBe和HBVDNA 4 其他 每3个月检测1次甲状腺功能 血糖和尿常规等指标 如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者 应先用药物控制甲状腺功能异常或糖尿病 然后再开始干扰素治疗 同时应每月检查甲状腺功能和血糖水平 5 应定期评估精神状态 对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者 应立即停药并密切监护 慢性乙型肝炎防治指南 2010版 干扰素的不良反应及其处理1 流感样症候群表现为发热 寒战 头痛 肌肉酸痛和乏力等 可在睡前注射IFN 或在注射干扰素同时服用解热镇痛药 2 一过性外周血细胞减少主要表现为外周血白细胞 中性粒细胞 和血小板减少 可根据不同情况降低IFN 剂量 或停药 对中性粒细胞明显降低者 可试用粒细胞集落刺激因子 G CSF 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 GM CSF 治疗 3 精神异常可表现为抑郁 妄想 重度焦虑等精神病症状 对症状严重者 应及时停用IFN 必要时会同神经精神科医师进一步诊治 4 自身免疫性疾病一些患者可出现自身抗体 仅少部分患者出现甲状腺疾病 甲状腺功能减退或亢进 糖尿病 血小板减少 银屑病 白斑 类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等 应请相关科室医师会诊共同诊治 严重者应停药 慢性乙型肝炎防治指南 2010版 干扰素治疗的禁忌证干扰素治疗的绝对禁忌证包括 妊娠 精神病史 如严重抑郁症 未能控制的癫痫 未戒断的酗酒 吸毒者 未经控制的自身免疫性疾病 失代偿期肝硬化 有症状的心脏病 干扰素治疗的相对禁忌证包括 甲状腺疾病 视网膜病 银屑病 既往抑郁症史 未控制的糖尿病 高血压 主要内容 1 干扰素简介 2 3 干扰素临床应用 运德素简介 干扰素分类 IFN interferon IFN IFN IFN IFN l b IFN 2 a b IFN 3等 1b干扰素 中国人白细胞在受到病毒感染后最早出现和最主要的干扰素亚型是 1b在中国人的干扰素系统中 1b干扰素是最主要的 更符合中国人的自然状态 中国人体内最主要的干扰素 抗病毒免疫调节抗肿瘤抗纤维化 IFN 1与 2比较 生物学作用相同临床适应症相同临床疗效相同 胡德昌等 国产 1干扰素治疗乙型肝炎 现代传染病文集第三集 中国科技出版社 1995 203 205 病毒性疾病 恶性肿瘤 血液病等 IFN 1和 2比较 分子结构 抗病毒活性 MHCII IFN 1 IFN 2 增加单核细胞MHCII表达 体外实验两者抗病毒活性不同体内抗病毒活性 1同 2相当或更高 人体内 IFN 1同IFN 2在激活NK细胞 诱生2 5 A合成酶活性相似 IFN 1和 2比较 克隆来源 不良反应 中和抗体产生率 IFN 1b IFN 2a IFN 2b 34 97 80 表2 干扰素中和抗体NeutralizingAntibody 所有重组IFN均属异体蛋白 具有免疫源性 可以诱导机体产生干扰素抗体anti IFNantibodyNA是其中针对干扰素生物学活性有关的抗原决定簇的抗体NA产生率和IFN亚型 2a 2b 1b 中和抗体对治疗的影响 乙肝患者中NA阴性的治疗效果明显好于NA阳性的患者丙肝患者病情的复发同与抗体的产生有密切的关系丙肝患者体内高滴度中和抗体早期出现可能是反跳原因之一肾细胞癌复发同患者体内中和抗体的出现有关 MilellaM etal Neutralizingantibodiestore