套细胞淋巴瘤进展ppt课件.pptx

套细胞淋巴瘤NCCNMCL2016v1 王译2015 12 25 MCL简述 套细胞淋巴瘤 mantlecelllymphoma MCL 过去曾命名为中心细胞性淋巴瘤 由非典型小B淋巴细胞组成 广泛围绕正常生发中心 套区增宽 起源于淋巴结滤泡套区内的小B细胞 故称为套细胞淋巴瘤 以t 11 14 q13 q32 和cyclinD1过度表达为特征 占NHL的5 10 具有独特的生物学特征 兼具惰性和侵袭性淋巴瘤的最差特征 常见于老年人 以男性居多 男女发病比例为2 6 1 中位年龄 50 60 63岁 修正的欧美淋巴瘤分类 REAL 和WHO将MCL定为 高度侵袭性 早期病情进展较慢 中晚期进展较快 多有广泛淋巴结累及 结外病变常见 肝 脾 外周血及骨髓多有浸润 常伴多发性胃肠道累及和神经系统浸润 80 90 的患者确诊时为AnnArbor 期 80 患者瘤细胞甚至已累及脾脏外套层 形成肿块 MCL简述 中位生存时间为3 5年 伴有骨髓侵犯者预后不佳MCL的分子遗传学特点 存在t 11 14 q13 q32 染色体易位 该易位导致14号染色体上免疫球蛋白重链基因上游的启动子易位到11号染色体的bcl 1基因 CCND1 的毗邻 导致Bcl 1蛋白的过度表达 MCL诊断和预后 MCL诊断多依靠淋巴结 组织活检 及骨髓或外周血免疫表型 大多数肿瘤细胞有典型的形态改变 小到中等体积的淋巴细胞 细胞核不规则 染色质密集 核仁不明显 MCL四个典型细胞形态学异常 包括小细胞型 套细胞区增宽 弥漫性浸润 母细胞型 典型的免疫表型CD20 CD5 98 MCL中细胞周期蛋白D1阳性表达 而CD10 Bcl6通常为阴性 大多数MCL患者中还可见染色体易位t 11 14 导致CyclinD1过度表达 伴细胞周期蛋白D1阴性表达的MCL罕见病例中 已证实过表达细胞周期蛋白D2或D3 MCL诊断 MCL分期应根据全血细胞计数 免疫组化 乳酸脱氢酶 LDH 骨髓象瘤细胞比例 骨髓细胞与外周血细胞流式细胞表达情况 以及胸部 腹部 盆腔的FDG PET或CT表现 PET CT所见受累部位标准吸收值 SUV s 通常较低或中等 如果出现临床症状或给予剂量密集方案时 内镜评估胃肠道情况是必要的手段 脑脊液一般不监测 除非出现神经系统症状或母细胞型或高Ki 67表达 根据以上标准分期后 大多数患者处于晚期 III期或IV期 MCL预后危险分层 最新的套细胞淋巴瘤预后指数 MIPI 年龄 ECOG评分 LDH 初诊时白细胞计数 表一 这些独立的预后因素可影响总生存期 其计算公式MIPIb 0 03535 年龄 岁 0 6978 ECOG 1 1 367 log LDH ULN 0 9393 log WBC 0 02142 Ki 67 MIPI将这些因素作为连续的参数 每个危险因素划分为0 3分 最高11分 低危组0 3分 中位总生存期 OS 不超过5年 中危组4 5分 中位OS为51个月 高危组6 11分 中位OS为29个月 该分组方式已被其它实验组验证 但对于Ki 67增殖指数的对预后的影响还存在着一些争议 MCL预后标记 Ki 67阳性率与MCL的OS显著相关 低风险组预后最好 中位OS未达到 中等风险组与高风险组MCL患者的中位OS期分别为58个月 37个月 最新一项大规模前瞻性研究表明 MIPIb虽然没有将低风险组和中等风险组的OS分开 但高风险组较其他两组的OS显著缩短 MIPIb能够识别出接受大剂量阿糖胞苷和ASCT治疗的年轻高风险组MCL患者 除Ki 67外 与MCL预后相关且为近年研究热点的分子标记物包括TP53 SOX11 microRNA TP53是一种重要的肿瘤抑制蛋白 能调节细胞周期和避免细胞癌变发生 TP53突变与MCL侵袭性 母细胞变异型 高增殖率的相关性已经明确 TP53突变的MCL患者预后不良 TP53表达水平与MCL预后相关 TP53联合MIPI对MCL的预后分层结果更理想 SOX11是一种转录因子 已被确定为MCL的诊断性抗原 SOX11基因缺失的MCL患者OS期缩短 SOX11强表达者的OS及无事件生存优于弱表达者 代表B细胞肿瘤良好预后的突变型IGHV 对MCL也有预后提示作用 细胞因子信号转导抑制分子 SOCS 表达阴性的MCL患者OS期有缩短的趋势 另外 一些有关MCL信号通路 基因学 表观遗传学等的分子标记物与MCL的预后相关性正在研究中 MCL病理类型与预后 MCL预后与病理类型相关 MCL有弥漫型 结节型及套区型3种病理学亚型 其中前两种对治疗反应差 生存期短 套区型属于低度恶性淋巴瘤 另外 根据细胞形态特点将MCL分成2种亚型 经典型和母细胞型 母细胞亚型进展快 很难获得长期缓解 大多生存期短 而经典型预后相对较好 MCL的一些临床因素如 2 微球蛋白 2 MG 单核细胞计数也是其不良预后因素 2 MG主要用于MCL移植患者的预后评估 2 MG3mg L者中位OS期只有44个月 另外 单核细胞计数0 5 109 L者 5年OS率只有29 MCL治疗 MCL的推荐方案 诱导治疗 高强度治疗CALGB方案 治疗1 2 2 5 利妥昔单抗 甲氨喋呤联合强化CHOP 环磷酰胺 阿霉素 长春新碱 强的松 治疗3 依托泊苷 阿糖胞苷 利妥昔单抗 治疗4 卡莫司汀 依托泊苷 环磷酰胺 自体造血干细胞解救 治疗5 利妥昔单抗维持治疗 若采用治疗3前骨髓活检 15 MCL 给予治疗2 5 HyperCVAD 环磷酰胺 长春新碱 阿霉素 地塞米松与大剂量甲氨喋呤和阿糖胞苷交替 利妥昔单抗NORDIC方案 强化剂量诱导免疫化疗 利妥昔单抗 环磷酰胺 长春新碱 阿霉素 强的松 maxi CHOP 与利妥昔单抗 大剂量阿糖胞苷交替交替RCHOP RDHAP 利妥昔单抗 环磷酰胺 阿霉素 长春新碱 强的松 利妥昔单抗 地塞米松 顺铂 阿糖胞苷 序贯RCHOP RICE非高强度治疗苯达莫司汀 利妥昔单抗VR CAP bortezomib rituximab cyclophosphamide doxorubicin andprednisone CHOP 利妥昔单抗克拉曲滨 利妥昔单抗 category2B 65岁采用改良的利妥昔单抗 HyperCVAD加利妥昔单抗维持治疗 MCL的推荐方案 First lineConsolidationCandidateforHDT ASCR大剂量化疗联合自体干细胞解救 R维持First lineConsolidationNotaCandidateforHDT ASCRRituximabmaintenance category1followingRCHOP 二线治疗方案 苯达莫司汀 利妥昔单抗 硼替佐米 利妥昔单抗 克拉曲滨 利妥昔单抗 FC 氟达拉滨 环磷酰胺 利妥昔单抗 FCMR 氟达拉滨 环磷酰胺 米托蒽醌 利妥昔单抗 FMR 氟达拉滨 米托蒽醌 利妥昔单抗 Ibrutinib 来那度胺 利妥昔单抗 PCR 喷司他丁 环磷酰胺 利妥昔单抗 PEPC 泼尼松 依托泊苷 丙卡巴肼 环磷酰胺 利妥昔单抗 见DLBCL的二线治疗 BCEL C第1 3页 不考虑可移植性二线巩固方案 异基因干细胞移植 非清髓性或清髓性 MCL的分层治疗 无症状 无症状的MIPI分期低危或老年MCL患者初始治疗方案选择 无症状 MIPI分期低危组及老年MCL患者考虑采取 观察等待 策略 威尔康奈尔医学中心纳入97名MCL患者 其中31名 32 患者初诊时采取观察策略 观察等待 组中46 MIPI分期低危患者相比于初始接受治疗中32 MIPI分期低危患者 观察等待 组的中位观察时间为12个月 范围4 128个月 当观察等待组患者需要治疗时 主要接受环磷酰胺 阿霉素 长春新碱 强的松 CHOP 联合化疗 约占55 接受单药利妥昔单抗治疗占13 另外 有5名患者在本文公布前 未接受过任何治疗 当无症状的老年MCL出现临床症状需要接受治疗时 一线治疗方案包括CHOP R BR VR CAP III期临床试验 或接受其他临床试验 MCL的分层治疗 有症状 有症状的年轻MCL患者初始治疗方案推荐 诱导化疗考虑接受包括R HyperCVAD与高剂量阿糖胞苷 甲氨蝶呤 交替应用或是改良方案 CR1中符合移植标准的接受ASCT 对于不适于接受R HyperCVAD的患者 改用大剂量阿糖胞苷 甲氨蝶呤 可能的选择方案包括R CHOP R CHOP与RDHAP交替 BR 情况允许 达CR1后年轻患者同样应优先考虑移植 MCL分层治疗 复发 难治 复发MCL首选布鲁顿酪氨酸激酶 BTK 抑制剂ibrutinib 早期未接受过苯达莫司汀患者也可选择BR或R BAC BR联合阿糖胞苷 其它方案包括含有硼替佐米 BVR 或硼替佐米治疗失败的来那度胺方案 R R 或临床试验药物的方案 II期临床的mTOR抑制剂替西罗莫司 III期大剂量替西罗莫司 其它TOR抑制剂如依维莫司 如果患者有较长的缓解间期且符合移植标准 可给予自体移植或低强度预处理后异基因造血干细胞移植 对于MCL复发者 大剂量化疗加ASCT与一线方案相比疗效上并没有显示出优越性 符合移植标准的复发MCL患者均有较长的缓解间期及挽救性方案有效 CR2患者可考虑接受ASCT 异基因造血干细胞移植认为是晚期MCL患者唯一潜在的治疗方法 复发患者很少接受异基因移植 其短期内发生GvHD和感染性并发症的风险高 但与自体移植相比 可明显改善长期预后 MCL药物治疗进展 组蛋白去乙酰化酶 HDAC 抑制剂组蛋白末端的氨基酸残基通过翻译后的乙酰化 甲基化 磷酸化等修饰作用 增加转录因子与基因启动子的结合 相反 去乙酰化 脱甲基化 去磷酸化作用则阻碍二者的结合 HDAC控制赖氨酸残基的去除而降低组蛋白基因启动子的乙酰化水平 使染色质结构紧密 阻碍转录因子与DNA的结合 进而抑制转录 HDAC在恶性细胞中高表达导致组蛋白低乙酰化作用 因此 抑制HDAC能使细胞周期阻滞 从而诱导细胞凋亡 此外 HDAC抑制剂 HDACI 通过阻断MCL细胞P13K Akt mTOR eIF4E BP信号途径 抑制CyclinD1的翻译 从而诱导MCL细胞生长阻滞和凋亡 伏立诺他 Vorinostat 是一种口服的HDAC抑制剂 能够脱除组蛋白赖氨酸上的乙酰基 从而使组蛋白与DNA紧密结合 阻止DNA的转录 期临床研究纳入52例患者 39例滤泡淋巴瘤 4例MCL 9例B细胞淋巴瘤 服用Vorinostat直至疾病进展或不能耐受不良反应停药 39例滤泡淋巴瘤患者ORR为49 中位PFS为20个月 MCL患者未能评估 一项来自日本的 期临床试验 采用Vorinostat治疗复发性NHL 2例MCL患者中 1例达到CR Kirschbaum等进行的 期临床试验采用伏立诺他治疗复发难治性NHL 其中MCL9例 结果无患者达到可测量的反应 中位PFS为5 9个月 仅1例患者维持疾病稳定达26个月 可见 伏立诺他单药用于复发难治性MCL疗效还不肯定 近期一项来自多伦多玛嘉烈公主医院的 期临床试验 应用伏立诺他联合R ICE 利妥昔单抗 异环磷酰胺 卡铂 依托泊苷 方案治疗包括5例复发难治性MCL在内的恶性淋巴瘤患者 结果3例有反应 60 MCL药物治疗进展 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂CyclinD1与细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6结合 调节着细胞从细胞周期G1期进入S期 CyclinD1的持续表达促进了淋巴瘤的发展 在MCL细胞中 CDK4活性进一步增强 导致CDKN2A基因的纯合缺失 该基因编码CDK4 6的选择性抑制剂P16 早期临床研究显示泛CDK1和CDK3抑制剂夫拉平度 Flavopiridol 单药用于未经治疗或复发性MCL 疗效令人