中枢神经系统发育及可塑性ppt课件.ppt

中枢神经系统发育及可塑性 DevelopmentofCentralNervousSystemandItsPlasticity 诱导 induction 指胚胎发育过程中两种细胞群落通过分子间的相互作用使其中一个群落或两个群落发生定向分化的过程 提供或传递诱导分子的细胞是诱导者 inductor 接受这种分子的细胞或结构称反应者 reactor 结构发育 神经上皮 脑和脊髓构筑神经环路发育或构筑 神经元发生 突触形成可塑性 plasticity 即神经系统发育过程中神经元对神经活动及环境改变所作出的结构和功能上的应答反应 细胞调亡 突触重排及消退等 Introduction 神经系统发育过程nervoussystemdevelopment 1 神经元的发生Thegenesisofneurons2 神经元的迁移neuronalmigration3 突起长出processout growth4 突触形成synapseformation 脊椎动物神经胚的形成 神经胚形成 胚胎由原肠胚预定外胚层细胞形成神经管的过程 在囊胚期位于赤道板的中胚层 粉色和红色 内化形成脊索 体节和侧板中胚层 未标出 内胚层 黄色 内化形成肠腔 神经管 深蓝色 形成并且外胚层 浅蓝色 覆盖整个胚胎 前 后轴出现 并在前端形成头部 Fromneuraltubetotheinitialbrainandspinalcord TheentirenervoussystemarisesfromtheectodermTheinductionandpatterningofthenervoussystem 神经板期神经褶期 C 神经管期 脊椎动物神经管的形成 神经管有两个主要的轴线 背腹轴和前后 头尾 轴 前后轴将神经系统分成前脑 中脑 后脑和脊髓 还将这些区域细分为更加特殊的神经结构 在背腹轴上 不同的区域也有不同的神经细胞种类 在有些部位 还有左右轴 即左右两侧分布不同的神经细胞 外周神经系统来源于与神经板相邻的神经脊 后者是外胚层中一群特殊的细胞 从发源地迁移到胚胎多个部位 形成包括外周神经系统在内的多种组织 即脊髓平面的神经系统及其周围组织 背侧在上 腹侧在下 神经管形成的起始 来自背部中胚层的信号诱导预置神经板边缘的细胞的背测收缩 而预置的表皮细胞向中线移动 使表皮与神经板交接处凸起形成神经褶 脊椎动物神经管发生过程示意图 外胚层细胞的命运背部中线区的细胞将形成脑和脊髓 中线区外侧的细胞将生成皮肤 上述二者相交处的细胞为神经嵴细胞 neuralcrest 它们将迁移各处形成外周神经元 色素细胞 神经胶质细胞等 TheneuralplateisinducedbysignalsfromadjacentmesodermTheneuralplateispatternedalongitsdorso ventralaxisbysignalsfromadjacentnon neuralcellsTheventralNT thenotochordThedorsalNT theepidermalectoderm Theneuraltube NT formation neuralplate neuralgroove neuralfold neuraltube neuraltube CranialneuroporeanlagebrainanlagespinalcordCaudalneuropore CNS Theneuraltubeformation Asampleinhumanembryo developinginfourthtofifthweek Showingneuralfold cranialneuropore somite caudalneuropore etc 三个原始脑泡是脑的原基 基本保持三层结构 边缘层 白质套层 脊髓灰质管腔 中央管 两侧壁套层神经母细胞和成胶质细胞的迅速增生而增厚 神经管顶壁和底壁薄而窄 神经管的尾侧段分化 发育为脊髓 腹侧 两基板 背侧 两翼板 顶板 底板 胚胎第三个月之前 脊髓与脊柱等长 其下端达脊柱的尾骨 胚三个月后 因脊柱增长快于脊髓 脊柱便渐超越脊髓向尾端延伸 脊髓位置相对上移 出生前 脊髓下端与第三腰椎平齐 仅以终丝与尾骨相连 节段分布的脊神经均在胚胎早期形成 从相应节段的椎间孔穿出 脊髓位置上移后 脊髓颈段以下的脊神经根便斜向尾侧 至腰 骶 尾段的脊神经根则在椎管内垂直下行 与终丝共同组成马尾 NormalAnencephalyspinalbifida 不同区域的神经管的封口时间不同 第2区封口失败 胚胎的前脑不发育 即致死性的无脑症 第5区不封口导致脊柱裂口症 发育异常是指由于各种因素导致的先天畸形 狭义的概念仅指出生时解剖结构畸形 广义的包括出生时各种解剖结构畸形 功能缺陷及代谢 遗传行为的发育异常 据WHO 1966 调查了包括16个国家的25个医学中心的421781次妊娠 发现严重畸形占0 46 轻度畸形占1 27 总发生率为1 73 我国1986 1987年作为国家攻关课题进行了大规模的出生缺陷调查 对全国29个省市自治区的945所医院124万多围产儿进行了监测 发现出生缺陷的总发生率平均为1 301 一些流行病学调查结果显示某些出生类型的缺陷 发生率与地理条件有密切关系 山西省出生缺陷总发生率最高 湖北省最低 中枢神经系统发育异常并不少见 中枢神经系统畸形绝大部分是由于神经管发育缺陷或神经管前后孔未闭引起 占总先天畸形发病率的17 主要是无脑畸形 隐性脊柱裂 脊髓脊膜膨出 脑积水等 此外 脑过小畸形 胼胝体不发育 苯丙酮尿症 精神发育迟滞等均属神经系统的发育异常 但较少见 遗传因素 包括单基因遗传性疾患 多基因遗传性疾患及染色体病 环境因素 包括药物和环境化学物质 微生物感染 电离辐射 母体疾病等因素 此外 营养因素如已知某些维生素缺乏 特别是叶酸缺乏可影响神经管的正常封闭 导致发育畸形的因素远未完全清楚 1 Organizermesoderm诱导神经管的形成两栖动物胚胎胚孔背唇诱导第二胚轴形成的作用叫做primaryembryonicinduction 神经诱导作用 主要胚胎诱导作用也存在于其它物种上鸭的Hensen snode移植到鸡胚上诱导一个次级胚轴形成 斑马鱼的胚盾具有组织中心活性 背唇可以诱导两栖类动物胚胎形成第二条神经轴 A 斯佩曼和曼葛得的组织块移植实验 将供体原肠胚早期的背唇移植到宿主胚胎的腹侧以后 宿主会在应该形成腹部表皮的位置 产生包括神经板在内的第二个体轴 B 神经诱导的分子模型 背唇中胚层细胞分泌的Noggin Chordin和Follistatin能阻止外胚层中的BMP家族蛋白与其受体结合 从而抑制BMP诱导表皮的产生 使背侧外胚层形成神经板 原肠胚期早期的两栖类动物胚胎 中胚层细胞能决定神经系统的前后轴 A 原肠胚期晚期的两栖类动物胚胎的组织结构 前后轴中线水平的切面 B 用于解释神经板如何沿着前后轴分化的 双信号 假说 神经板在外胚层被诱导 非洲爪蟾的神经系统在原肠胚形成时期被诱导左图显示了早期囊胚中两个不同位置的外胚层的正常发育命运 右图显示了在原肠胚形成前 把预期的神经板外胚层与预期的表皮交换位置 结果移植后预期表皮形成神经组织 而预期神经组织形成了表皮 说明神经系统的形成于外胚层 并取决于诱导信号 来自中胚层的信号使神经系统图式形成 沿着蝾螈神经胚前后轴在不同位置取下几片中胚层 移植到早期蝾螈胚胎的囊胚腔中 移植处形成的结构或多或少与被移植中胚层最初位置一致 证明了诱导的位置特异性 另外把神经板移植到囊胚外胚层下 诱导产生了相似的神经结构 也证明了存在诱导的位置特异性 说明中胚层基因表达可以影响一些外胚层基因的表达 对这些诱导因子的分析表明 它们属于BMP家族的颉抗因子 noggin chordin和folistatin 神经诱导的分子机制 神经诱导作用的机制 组织中心产生的信号分子 如Chordin Noggin Follistatin 可拮抗腹部化信号 如BMP4 从而使其附近的外胚层细胞朝预置的神经命运发育 BMP4阻止细胞形成神经组织 BMP信号作用被抑制 神经组织就开始发育 神经板如何沿着前后轴分化的 双信号 假说 双信号模型 神经诱导区域的特异性来自于从组织者发出的两个信号 第一个激活信号由整个中胚层产生 遍布整个组织者 并诱导了具有一个自主的前端特征的神经板 第二个转化信号限制在胚胎的后端区域 并形成了一个沿轴的浓度梯度 当它浓度增加时 逐渐地将神经板后端化 颉抗BMP的物质是激活信号的候选者 FGF Wnts和视黄酸是转化信号的候选者 图自Kelly O G etal 1995 神经元的分化 1 神经元命运的确定 lateralinhibition跨膜蛋白Delta和Notch的相互作用在神经元命运确定中起关键作用 二者互作后 Notch通过一系列反应抑制NeuroD和Neurogenin的表达 Neurogenin是激活Delta表达所必需的 Notch介导的信号传导通路 细胞之间可以通过对话来选择不同的命运 A 在果蝇的正常发育过程中 一个形成中的神经前体细胞 深绿色 能阻止邻近的神经外胚层细胞 浅绿色 也选择这一命运 使后者变成表皮细胞 白色 B 形成中的神经前体细胞通过Delta来激活邻近的细胞中的Notch信号传导通路 从而抑制AS C和Delta等基因的表达 使邻近的细胞不能成为神经前体细胞 C Notch活性的改变能影响果蝇神经前体细胞的数量 不对称细胞分裂可以造成细胞的多样性 A Numb蛋白的不对称分布可以使两个子细胞选择不同命运 集中在细胞一侧的Numb蛋白 绿色 是否只分配给一个子细胞 还取决于纺锤体 粉红色 的位置 即细胞分裂的平面 橙色 B 果蝇的SOP细胞通过三轮不对称的分裂产生组成感受机械或化学信息的外感觉 ES 器官的四个细胞 Numb缺失或对称分布都会影响ES器官的形成 C Notch活性的改变也会影响ES器官的形成 H 刚毛细胞 N 感觉神经元 S 毛孔细胞 Sh 鞘细胞 转录因子的按顺序表达使神经母细胞每次分裂后产生不同的神经元 A 在最早几次分裂时 果蝇所有的神经母细胞都会按顺序表达四个转录因子 B Hb和Kr缺失或持续表达能影响神经母细胞产生不同GMC的能力 虚线显示GMC或者死亡 或者变成二生 Hb缺失 或头生 Kr缺失 GMC C 和 这三个神经母细胞每次分裂后产生的GMC各不相同 但用同样的转录因子来决定它们的命运 和 前两次分裂时都表达Hb 只分裂三次 运动 运动神经元 中间 中间神经元 胶质 胶质细胞 D 神经母细胞和GMC分裂时也将Numb蛋白不对称地分配给两个子细胞 GMC只分裂一次 产生两个不同的神经细胞 并通过Numb的不对称分布使它们选择不同的命运 2 Cellmigration ThedaughtercellsfromtheprecursorsthatimmatureneuronarecalledNeuroblast Ascaffoldforthemigrationprovidedbytheradialglialcells thefirstmigrationneuroblastsawayfromtheventricularformthecorticalplate Thisshowsneuroblastscrawlingalongthethinprocessesoftheradialgliaroutetothecorticalplate whichformsjustunderthemarginalzone 最初形成的神经管上皮细胞分裂产生两类细胞 能够继续分裂的上皮细胞 失去再分裂能力的神经细胞 它们沿放射状分布的胶质细胞向外迁移 Amigratingcellrecordedintissueculture A 神经细胞迁移过程中 有领先突起 领先突起有分枝 动态竞争 其中一枝成为主干 带领细胞体的移动 其后 又不断重复分枝竞争 决定细胞移动方向 B 迁移的神经细胞也可以原来领先突起的生长锥消失 在细胞体完全相反的一边长处出新的突起 导致细胞180度转向 迁移的神经细胞 A B 鼠脑SVZ细胞 肌动蛋白丝染绿色微管红色 Inside outdevelopmentofthecortex thefirstcellstomigratetocorticalplatefromVZthatformsubplate Asthesedifferentiateintoneurons becomelayerVIinthecorticalplate thisprocessrepeatsagainandagainuntilalllayersofthecortex thesublateneuronsdisappear 较早分化的较大神经元先迁移并形成最内层 依次顺序向外 而较晚分化的较小神经元则通过已形成的层次迁移并形成其外侧新的层次 故不论皮质的什么区域 其最内层总是最早分化 而最外层则最后分化 哺乳动物大脑新皮层功能区域的形成 A 在正常发育过程中 胚胎前脑背部中线和头端的成型中心分泌BMP Wnt和FGF8等因子 使这些蛋白分别沿背腹轴和前后轴形成浓度梯度 进而影响多种转录因子在神经前期细胞中的表达量 最终把大脑新皮层分化成不同的功能区域 B 受在胚胎前脑后端异位表达的FGF8影响 大脑新皮层能在后端形成第二个运动和躯体感觉皮层 3 Celldifferentiation Theprocessinwhichacelltakeontheappearanceandcharacteristicsofaneuronisknownascelldifferentiation Differentiationistheconsequenceofaspecificspatiotemporalpatternofgeneexpression Differentiationoftheneuroblastintoaneuronbeginswiththeappearanceofneuritessproutingoffthebody allsame axonanddendriteatfirst Thedifferentiationisprogrammedwellbeforetheneuroblastarrivesatitsfinalrestingplace Thecomplexityofdendritictreeisnotentirelypreprogrammed Thefinestructureofaxonsanddendritesalsodependson environmental factorsinthecortex 3 1Differentiationofcorticalareas Niss stained positionofthemajorvibrissaeonthefacevibrissaeregionofS1BarrelsinS1 Asomatotopicmapofthefacialvibrissaeonmousecerebralcortex 脊髓沿D V轴线的分化脊髓沿背 腹轴线的不同区域的细胞有不同的发育命运 脊髓沿D V轴分化的机制腹部命运 决定于来自脊索和floorplate的信号 将脊索置于脊髓的侧面或背部 其接触的脊髓部位将形成第二个floorplate 附近分化出motorneuron 但背部标志基因pax3和pax7的表达受抑制 腹部信号分子是SonicHedgehog 其不同的浓度决定了不同的腹部命运 高浓度诱导motorneurons 而低浓度诱导C neurons 背部命运 决定于来自神经管形成中背部外胚层产生的BMP4和BMP7 它们能够诱导脊髓背部细胞表达BMP4和Dorsalin 1 背 腹部信号分子间的互作提供了脊髓细胞分化的位置信息 如将notochord去除后 Dorsalin的表达区就向腹部扩展 在决定神经细胞命运的过程中 细胞之间的相互作用起重要作用 这些相互作用既可以发生于神经细胞与非神经细胞之间 也可以发生于神经细胞之间 这些相互作用既可以通过弥散在环境中的诱导因子 也能通过细胞之间的直接对话 细胞外的因子最终会在细胞内激活一个特异的分裂和分化程序 使神经前体细胞可以在很大程度上不受环境的影响 产生不同的神经细胞 通过对这些机理的进一步的研究 发育神经生物学的最终目标是能够精确地描述 在发育过程中 不同的神经元和胶质细胞如何按准确的数量 在特定的时期 在不同的神经系统部位产生 Genesisofconnection synapseformation LM Model chemicalsynapse Review definition classify structure EM 2 Fasciculation Chemoattractionandchemorepulsion Netrinspurstheaxongrowthtowardthemidline T