胆碱酯酶复活药或抑制药

胆碱酯酶 Cholinesterase ChE 真性胆碱酯酶 乙酰胆碱酯酶 acetylcholinesterase AChE 假性胆碱酯酶 丁酰胆碱酯酶 Butyrylcholinesterase BChE ChE 存在位置 胆碱能神经元胆碱能神经元突触间隙 骨胳肌的神经效应器接头 红细胞 底物 ACh 活性高 1个酶分子水解6 105ACh分子 min 水解1分子ACh只需0 1ms 乙酰胆碱酯酶 acetylcholinesterase AChE 假性胆碱酯酶 Pseudocholinesterase 存在位置 神经胶质细胞 血浆 肝 肾 肠底物 特异性低 可水解ACh 但速度慢也可水解其他胆碱酯类 琥珀胆碱 丁酰胆碱 普鲁卡因 先天性缺少PChE的人 琥珀胆碱易中毒 阴离子部位 含谷氨酸残基 阴离子部位 酯解部位 组氨酸咪唑环 构成碱性作用点 AChE分子表面有两个能与ACh结合的活性部位 丝氨酸羟基 构成酸性作用点 ACh季铵阳离子头 以静电引力与酶的阴离子部位结合 酶酯解部位丝氨酸羟基与ACh羰基碳结合 ACh与AChE复合物裂解 释放胆碱和乙酰化AChE 乙酰化AChE迅速水解 分离出乙酸 恢复酶活性 抗胆碱酯酶药 易逆性抗胆碱酯酶药 新斯的明 毒扁豆碱等难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类 抗胆碱酯酶药 机制 能与AChE牢固结合 使AChE活性受到抑制 从而使胆碱能神经末梢释放的ACh水解减少而堆积 产生拟胆碱作用 症状 新斯的明 neostigmine 化学结构 二甲氨基甲酸酯特点 选择性高 对骨骼肌 胃肠平滑肌作用强 对腺体 眼 心血管 支气管作用弱 常用易逆性抗AChE药 体内过程 为人工合成品1 本品含有季铵基团 不通过血脑屏障 无中枢作用 不透过角膜 对眼睛无明显作用 2 口服吸收差 口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上 临床可采用皮下或肌肉注射 静脉注射有一定危险性 注射后5 10min起作用 维持2 4h 3 新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解 部分以原形肾排 NeostigmineCarbamylatesAcetylcholinesterase 新斯的明 新斯的明AChE复合物 三羟苯三甲铵 二甲氨基甲酰化AChE 二甲胺基甲酸 SlowHydrolysisofCarbamylated AChEandEnzymeLiberation 临床应用 1 治疗重症肌无力 重症肌无力的特点 属自身免疫性疾病 病人体内有抗ACh受体的抗体 患病的源头在胸腺 终板膜ACh受体的数目减少到70 90 治疗 手术切除胸腺 内科药物治疗 免疫抑制治疗 放射治疗等的综合性出措施 治疗重症肌无力的作用机制 促进运动N末梢释放ACh 抑制AChE 主 直接 N2 R 2 减轻术后腹气胀和尿潴留3 非除极化肌松药中毒 如筒箭毒碱4 阵发性 室上性心动过速5 阿托品中毒6 青光眼 骨骼肌细胞 给药途径 口服 15mg 次 tid 皮下或肌肉注射 0 25 1 0mg 次 tid 禁忌证 机械性肠梗阻 尿路闭塞支气管哮喘等不良反应 主要为胆碱能神经过度兴奋 胆碱能危象 患者黄XX 男性 21岁 因双眼睑下垂 复视6个月 加重伴四肢无力2周于2002年12月12日收入院 患者缘于6个月前麦收时过度劳累后出现双侧眼睑下垂 复视 晨轻暮重 休息后减轻 劳累后加重 入院时主症 双眼睑下垂 眼球活动不灵活 复视 四肢无力 行走困难 双上肢抬举费力 畏寒肢冷 腰膝酸软 神倦懒言 无咀嚼 呛咳 呼吸及吞咽困难 纳可 夜寐安 二便调 既往无肝炎 结核等传染病史 无高血压 糖尿病及冠心病史 无外伤 精神病及药物过敏史 家族中无同类病患者 临床应用 症状 肌电图 新斯的明试验 肌疲劳试验 药物使用后的反应及危象的判断与处理因抗胆碱酯酶药可出现毒蕈碱型症状 表现为腹痛 腹泻 恶心 呕吐 流延 呼吸道分泌物 流泪 瞳孔缩小 出汗等症状 可用阿托品对抗使其症状 严重者可出现胆碱能危象 危象的处理 该患者开始出现呼吸困难时 呼吸频率为38次 min 呼吸幅度弱 心率135次 min 且由于患者不能按时 按量服用溴吡啶斯的明片 遵医嘱改口服为静滴 将2mg新斯的明加入500ml生理盐水中维持静滴 并根据患者病情随时调整滴数 一般为10滴 min 开始加大新斯的明用量时症状可缓解 说明患者出现肌无力危象 之后剂量逐渐加大症状无改善 说明乙酰胆碱受体对新斯的明的敏感性减低引起反拗危象 继之停用新斯的明3天 以恢复乙酰胆碱受体的敏感性 之后重新调整用量 继续抗胆碱酯酶药物治疗 由于病程较长 故容易在 肌无力危象 胆碱能危象 反拗危象 之间发生转化 毒扁豆碱 physostigmine 依色林 eserine 来源 原产于非洲 为毒扁豆中提取的生物碱 现可人工合成 属叔胺类 脂溶性高 口服 注射和黏膜给药均可吸收 吸收后产生全身作用 局部用于眼科 本品水溶液不稳定 药液为棕色 易氧化 变成红色后 疗效减弱 而且刺激性大 作用机制 抑制AChE 使ACh增加 通过ACh兴奋瞳孔括约肌上的M受体 使瞳孔缩小 前房角间隙变宽 房水易于回流而降低眼内压 临床应用 青光眼 阿托品类中毒 双眼去除动眼神经后 左眼滴毛果芸香碱 右眼滴毒扁豆碱 你认为哪只眼的瞳孔会缩小 兔 毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别毛果芸香碱毒扁豆碱 pilocarpine physostigmine eserine 作用降低眼内压降低眼内压作用机理 瞳孔括约肌M R AChE直接作用间接作用用途青光眼青光眼起效30 40min5min作用维持4 8h1 2天刺激性弱强浓度1 2 0 05 性质稳定不稳定 易分解避光保存不良反应调节痉挛调节痉挛 依酚氯胺 edrophoniumchoride 腾喜龙 tensilone 1 特点 为超短时抗AChE药 作用较弱 但对骨骼肌有强兴奋作用 起效快 作用强 维持短 iv30秒起效 维持2 4min 5 15min后作用消失 故不作为治疗用药 2 用途 诊断重症肌无力 鉴别诊断新斯的明的用量 非除极化肌松药的解救 他克林 tacrine 特点 1 口服易从胃肠道吸收 但首关消除明显 生物利用度及个体差异均较大 2 本品为中枢AChE抑制药 中枢滞留时间较长 主要用于治疗阿尔茨海默病 早老痴呆病 改善患者认识和定向能力 对轻 中度患者较好 3 本品最常见和最严重的毒性为肝毒性 使转氨酶升高 如出现黄疸时 应立即停药 加兰他敏 galanthamine 特点 抗AChE作用只有毒扁豆碱的1 10 对重症肌无力疗效较差 主要用于脊髓灰质炎 小儿麻痹症 后遗症的治疗 以改善肌无力症状 也用于非去极化肌松药中毒的解救 地美溴铵 demecariumbromide 特点 抗AChE作用快 持久 滴眼后15 60Min使瞳孔缩小 24h眼内压降低达高峰 可持续9天以上 主要用于青光眼治疗 特别适应于开角型青光眼及其它药治疗无效者 难逆性抗AChE药 军用毒剂 塔崩 tabun 沙林 sarin 梭曼 soman 农业杀虫剂 甲拌磷 phorate 对硫磷 parathion 内吸磷 demeton 敌敌畏 DDVP 敌百虫 美曲膦脂 dipterex 乐果 dimethoate 马拉硫磷 malathion 有机磷酸酯类 Organophosphate R1 R2可为烷基或苯基 烷氧基X可为氟 或其他卤素原子 有机磷酸酯类基本化学结构 取代基不同 毒性相差很大 但多为高毒或剧毒 理化特性 油状 结晶状 淡黄色至棕色 难溶于水 易溶于有机溶剂 大蒜样臭味 碱性条件下易分解失效 除敌百虫 食物中毒 农药污染的蔬菜 水果 粮食等误服或自杀 农药是中国主要的自杀工具 研究发现 80 以上的自杀死亡者和自杀未遂者都是农民 每年有15万人服用农药自杀死亡 50万人服用农药自杀未遂 中毒机制 1 与AChE形成共价结合 生成难解离的磷酰化胆碱酯酶 使AChE失去水解ACh能力2 ACh在突触间隙聚集 使M和N受体过度兴奋并产生中枢症状 TheExtremelySlowHydrolysisofPhosphorylated AChE 有机磷酸酯类的急性中毒表现 中毒表现 N样作用 有机磷农药中毒一般分为轻 中和重三级 轻度中毒 胆碱酯酶活力降低至正常值的50 70 出现头痛 头晕 恶心 呕吐 多汗 视力模糊 无力 胸闷 瞳孔缩小等症 M样 中度中毒 胆碱酯酶活力降低至正常值的30 50 可出现肌肉颤动 轻度呼吸困难 腹痛 腹泻 流涎 瞳孔明显缩小等症 M N样 重度中毒 胆碱酯酯活力降至正常值的30 以下 出现呼吸极度困难 肌肉颤动 瞳孔缩小如针 昏迷 大 小便失禁等症者 M N 中枢 解救关键环节 温水 肥皂水洗皮肤2 碳酸氢钠溶液 NS等洗胃 洗眼睛 当中毒时间过长时 酶 老化 磷酰基上的烷氧键可能断裂中毒酶的蛋白立体结构改变使AChE在 老化 之前就被活化 恢复功能tonext 磷酰化AChE 复活胆碱酯酶 解磷定 碘解磷定 氯解磷定 双复磷 肟基 NOH 解磷定与磷酰化AChE的化学反应PralidoximeReactsChemicallywithPhosphorylated AChE Theoximegroupmakesanucleophilicattackuponthephosphorusatom 解磷定解救有机磷酸酯类中毒的机制 1 复活AChE 解磷定正电荷的季铵氮与磷酰化AChE的阴离子部位通过静电引力结合 其肟基 N OH 与磷酰化AChE的磷酰基形成共价键 生成磷酰化AChE和碘解磷定的复合物 后者进一步裂解成磷酰化碘解磷定由尿排出 同时使AChE游离出来 恢复其活性 2 与有机磷酸酯类直接结合 解磷定能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合 形成无毒的磷酰化解磷定经肾排泄 阻止游离有机磷酸酯类进一步与AChE结合 避免继续中毒 解毒疗效 三种解磷定的主要异同点 作用强而持久 易通过血 脑屏障 兼有阿托品样作用 也可解除M样症状 对心脏 肝脏有不良反应 toback 双复磷 含2个肟基 作用 碘解磷定 约1 5倍 水溶性高 可im和iv使用方便 不良反应较少 首选药物 氯解磷定 PAM Cl 只能iv 分布广 半衰期短 1h 仅少量进入CNS 对乐果无效 对美曲膦酯 敌敌畏效果差 碘解磷定 派姆 PAM 主要特点 药名 M受体阻断药 阿托品 Atropine 解救原则 1 迅速消除毒物以免继续吸收皮肤吸收 立即用肥皂水清洗皮肤 敌百虫不可 口服中毒 NaHCO3或盐水洗胃 敌百虫不可用碳酸氢钠 2 尽快使用解毒药物阿托品 较大剂量 直至M症状消失或出现阿托品轻度中毒症状 阿托品化 阿托品 AChE复活剂 对中 重度中毒者 以减少ACh含量 彻底消除病因 新生儿有机磷中毒患儿 女 12d 因气促 呛咳 拒乳1d 以新生儿肺炎收入院 查体 体温36 7 脉搏120次 分 呼吸38次 分 发育营养一般 意识清 精神差 面色苍白 前囟平软 双肺布满中小水泡音 拥抱 吸吮反射减弱 入院后给予抗炎 对症支持治疗 病情不见好转 第二天夜间患儿突然出现四肢颤动 口周发绀 喘憋 口鼻腔涌出大量白色泡沫样分泌物 双侧瞳孔等大等圆 直径约1mm 对光反应迟钝 急查全血胆碱酯酶活性下降 经详细追问病史 其家中存放 经营有机磷农药