聚焦微量蛋白尿,优化高血压伴糖尿病的心肾保护

挑战与应对 降压治疗重要策略之一提高降压治疗有效性减少心血管事件 一季度考试点评 1 成绩令人鼓舞 后备力量成绩突出2 有一份耕耘 有一份收获 如囊萤 如映雪 家虽贫 学不辍 如负薪 如挂角 身虽劳 犹苦卓 3 学历只能说明过去曾经接受教育的水平天道酬勤 勤能补拙4 珍惜 珍重 端正工作态度 如何评估降压治疗有效性 近期 危险指标改善 远期 最终临床获益 降压 达标 器官损害及代谢紊乱控制 基础 心血管疾病和死亡风险降低 关键 控制CV危险因素的全新理念 JournalofHumanHypertension 2008 22 154 157 针对多个独立危险因素的分别管理 针对多个独立危险因素的综合管理 总的心血管危险 糖尿病伴高血压的治疗 早期中期终末期 高血压微量白蛋白尿蛋白尿心肾终点事件 最终目标 治疗靶点 降低血压 降低蛋白尿 降低心肾终点事件 高血压伴糖尿病治疗重点应同时包括降低血压和控制蛋白尿 GeorgeLetal JClinHypertens 2008 10 707 13 聚焦微量白蛋白尿优化高血压伴糖尿病的心肾保护 8 高血压合并糖尿病微量白蛋白尿与心肾终点事件的相关性微量白蛋白尿与心肾终点事件的病理生理基础筛查微量白蛋白尿的方法微量白蛋白尿干预策略与优化心肾保护 蛋白尿定义 DiabetesCare 2009 32 SUPPL1 s1 s98 AJKD 2007 49 2 Suppl2 S13 S154 微量白蛋白尿 MAU 的认识历程 1981年Svendsen等首次提出 微量白蛋白尿 的概念 糖尿病患者尿液中无法用标准试纸检测出的白蛋白尿 是糖尿病肾病的独立高危因素1984年Mogensen等MAU是糖尿病患者死亡的独立高危因素1990年Yudkin等MAU是非糖尿病患者心血管发病和死亡的独立高危因素1990 2000年MAU是高血压 糖尿病患者和普通人群心血管和肾脏疾病发病和死亡的独立高危因素 HiddoJ etal CurrOpinNephrolHypertens2006 15 631 636 MAU流行病学特点 普通人群MAU发生率为5 7 PREVEND研究 HUNT研究和AusDiab研究原发性高血压患者MAU发生率为8 23 PREVEND研究和LIFE研究糖尿病患者MAU发生率为40 转化为临床蛋白尿的比例为2 2 5 年 DEMAND研究心血管病史患者MAU发生率为15 HOPE研究慢性心力衰竭患者MAU发生率为30 CHARM研究 ZeeuwDD etal JAmSocNephrol2006 17 2100 2105 MAU中国流行病学现状 中国高血压患者MAU检出分析研究 5021例不合并糖尿病的高血压患者 MAU发生率为18 6 临床蛋白尿发生率为10 2 DEMAND研究 全球32 208例 中国5143例 2型糖尿病患者MAU的发生率全球和中国分别为39 和41 临床蛋白尿的发生率分别为10 和12 4 MAPS研究 MAUPrevalenceinAsia 中国2466名2型糖尿病合并高血压患者 MAU发生率为43 ParvingHHetal KidneyInt2006 69 2057 2063 DEMAND研究中国数据高血压伴糖尿病患者MAU发生率为44 微量蛋白尿发生率 高血压 非高血压 ParvingHHetal KidneyInt2006 69 2057 2063 运动后微量白蛋白尿 MAU DM 5年 5 10年 高灌注 高滤过期DM 5年 40 50 持续性微量蛋白尿 MAU DM10 15年 临床蛋白尿期糖尿病肾病DM15 25年 肾功能衰竭期 肾脏终点事件 DM 25年 50 5 10年 MAU是糖尿病肾病的最早且可逆性标志 大血管事件 心血管死亡 Macro Micro Normo GFR 60 GFR60 89 GFR 90 GFR 90 GFR 60 GFR60 89 GFR 90 Macro Micro Normo Hazardratio3 Hazardratio3 a Adjustedforagesex durationofdiabetesSBPcurrentlytreatedhypertension HRofmacrovasculardiseaseHcAtc LCL cholesterolHCL cholesteroltriglycerides BMI ECGabrogatescurrentsmokingandcurrentdrinking NinceriyaTetal JAMSocNechrol2009 ccs line 1 2 1 5 1 0 Rec 1 7 1 8 1 0 1 2 2 0 3 2 2 9 2 0 1 0 1 2 2 5 3 6 3 4 1 9 5 9 ADVANCE研究 MAU与高血压伴糖尿病患者大血管事件 心血管死亡显著相关 MAU是高血压伴糖尿病患者外周血管病变的的独立高危因素 EscobedoJ etal MayoClinProc 2010 85 1 41 46 ACR mg g 30 01 001 001 001 0030 1 300 01 31 0 98 1 75 1 53 1 16 2 02 1 02 0 81 1 29 1 18 0 87 1 59 300 01 73 1 15 2 59 1 83 1 23 2 73 0 99 0 69 1 41 2 65 1 79 3 93 ABI ankle brachialindex踝臂指数 外周血管疾病 冠心病 ABI 0 9 n 381 N 1705 cOR 95 CI 间歇性跛行 n 347 N 2000 OR 95 CI 多血管病变 n 1335 N 2000 OR 95 CI LVEF 50 n 336 N 2000 OR 95 CI ACR 尿白蛋白肌酐比值 ABI 踝臂指数 ankle brachialindex ABI 是踝部动脉收缩压与双侧肱动脉收缩压的最高值之比 它是诊断外周动脉缺血的一种准确 简便 无创的方法 正常 1 0 1 3轻度闭塞 0 71 0 9中度闭塞 0 41 0 7重度闭塞 0 4ABI 1 3 提示动脉钙化 lvef lvef正常值射血分数 心室收缩时并不能将心室的血液全部射入动脉 正常成人静息状态下 心室舒张期的容积左心室约为145ml 右心室约为137ml 博出量为60 80ml 即射血完毕时心室尚有一定量的余血 把博出量占心室舒张期容积的百分比称为射血 射血分数是指心脏收缩期与舒张期的比值 一般50 以上属于正常范围 19 MiettinenHetal Stroke 1996 27 2033 2039 1 0 0 9 0 8 0 7 0 6 0 5 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 心脑血管死亡率的生存曲线 月 A B C Overall P 0 001 A 尿蛋白 150mg L B 尿蛋白150 300mg L 发生率 MAU是高血压伴糖尿病患者卒中 冠心病和心脑血管死亡的预测因子 肾脏受损的最早期最敏感的可逆性指标 肾脏受损的结果和病变加重的原因 肾脏病变严重程度的标志 评估干预措施有效性的指标全身血管内皮细胞受损的标志 微血管 肾脏 视网膜血管病变 全身血管 冠心病 外周血管 卒中心脑血管肾脏事件发生和死亡的预测因子 评估干预措施有效性的指标 MAU在高血压伴糖尿病中的诊断价值 ZeeuwDD etal JAmSocNephrol2005 16 1883 1885 为什么蛋白尿与高血压伴糖尿病患者心肾终点事件高度相关 MAU形成的机制 肾小球内囊压力 肾小球通透性 肾小球滤过率 肾小球滤过率 GFR glomeruarfiltrationrate 是指单位时间内两肾生成滤液的量 正常成人为125ml min左右 肾小球滤过率与肾血浆流量的比值称为滤过分数 每分钟肾血浆流量约660ml 故滤过分数为125 660 100 19 这一结果表明 流经肾的血浆约有1 5由肾小球滤入囊腔生成原尿 肾小球滤过率和滤过分数是衡量肾功能的指标 25 MAU是全身血管内皮细胞受损的标志 高血压 糖尿病 血管内皮细胞受损 冠心病 卒中 PAD 终末期肾病 脂质渗漏至受损血管壁激发炎症反应启动动脉粥样硬化 蛋白渗漏至肾小管形成蛋白尿肾小球硬化 全身血管通透性增加 微血管通透性增加 ZeeuwDD etal JAmSocNephrol2005 16 1883 1885 RAS过度激活 蛋白尿与肾小管损伤 应用角蛋白抗体免疫酶标技术对原发性肾病综合征尿单个核细胞的研究见 中华肾脏病杂志 1988 4 3 140 141 见 王海燕主编肾脏病学第3版 2008 947 957页 收缩 舒张失调血压调节异常 高血压对大分子物质的通透性异常脂质沉积 动脉粥样斑块血管钙化凝血纤溶异常血栓形成粘黏过度 炎症因子白细胞 血小板 收缩 舒张失调血压调节异常 高血压肾脏缺血或高灌注对大分子物质的通透性异常蛋白尿凝血纤溶异常肾小球硬化粘黏过度 炎症因子小管间质病变 血管内皮功能异常是心肾疾病的共同病理基础 心血管 肾脏 28 MAU高血压伴糖尿病诊治中的再认识 MAU不仅仅是肾脏受损的标志MAU 全身血管内皮细胞受损的标志筛查MAU不仅仅是评估肾脏病变筛查MAU 诊断全身血管病变MAU是标志 血管内皮功能障碍是核心降低MAU的同时应关注改善内皮功能降低MAU 改善血管内皮功能 降低心肾终点事件随访MAU不仅仅评估干预措施对肾脏的保护作用随访MAU 评估干预措施的心肾保护作用 ZeeuwDD etal JAmSocNephrol2005 16 1883 1885 2009ESH高血压指南推荐亚临床靶器官损害的检测方法 相对简便易行 价格低廉适用高血压人群为常规检查心电图血清肌酐eGFR尿蛋白 微量白蛋白尿及蛋白尿 操作较复杂的检测方法推荐用于高血压患者的进一步界定超声心动图脉搏波速度颈动脉超声 30 对于病程 5年的1型糖尿病及所有2型糖尿病患者 应该每年检查尿白蛋白排泄率建议使用随机尿的白蛋白 肌酐比值的方法来筛查MAU24小时或时段收集法费时费力 没有增加预测价值和准确性仅测量某时点的尿白蛋白 而没有同时测量尿肌酐 易出现假阴性或假阳性结果3 6个月内进行3次尿白蛋白测定 至少2次尿白蛋白升高 才能诊断微量白蛋白尿 2009年美国高血压协会糖尿病伴高血压和肾病诊治指南 DiabetesCare 2009 32 SUPPL1 s1 s98 对于高血压伴糖尿病患者如何有效干预MAU优化心肾保护 MAU的治疗目标TheLowerTheBetter 无论是糖尿病肾病还是非糖尿病肾病蛋白尿越低GFR降低越慢 ZeeuwDDetal DiabetesCare2008 31 suppl2 S190 193 15 10 5 0 5 100 50 0 50 100 15 10 5 0 5 100 50 0 50 100 蛋白尿与治疗前变化 糖尿病 糖尿病 GFR下降比例 ml min year r 0 73p 0 001 r 0 47p 0 011 33 MAU的治疗策略 多因素综合防治TheEarlierTheBetter TuSTetal ArchInternMed 2010 170 2 155 161 中国糖尿病患者4年前瞻性研究血压 血糖和血脂达标可显著降低MAU发生风险 HbA1c 7 SBP 130mmHg HDL C 50mg dL F HDL C 40mg dL M 27 35 28 MAU发生风险降低 最重要 34 GeorgeLetal JClinHypertens 2008 10 707 13 ASH高血压伴糖尿病治疗建议 基于自JNC 7以来最新临床研究证据更新高血压伴糖尿病降压药物治疗流程首次提出治疗目标是最大程度降低心肾终点事件首次强调治疗重点同时包括降压达标和蛋白尿达标首次提出应选择最大程度降低蛋白尿的降压药 蛋白尿达标的定义 ProgressionRemissionRegression肾功能进展缓解逆转蛋白尿 1g 24h 1g 24h 0 3g 24hGFR下降稳定上升肾组织改变恶化稳定改善 Ruggenenti etal Lamcet 2002 347 1601 1608 6个月内最大程度降低蛋白尿理想目标是使尿蛋白减至 0 3g 天 高血压合并糖尿病 ARB的价值 地位 糖尿病肾病蛋白尿 微量白蛋白尿 Losartan 氯沙坦治疗高血压伴糖尿病的独特优势 高质量降压降低微量和大量白蛋白尿改善血管内皮功能抗动脉粥样硬化 稳定斑块改善糖代谢 降低血尿酸减少心脑肾血管终点事件 让昨天告诉今天和明天 氯沙坦对高血压伴T2DM及微量白蛋白尿患者的强效降压作用 Lozano研究 氯沙坦为基础的方案治疗6月后血压较基线下降均值及达标情况 一项为期6个月的多中心 开放前瞻性研究 纳入422名高血压 SBP 140mmHg 或DBP 90mmHg 伴有2型糖尿病和微量白蛋白尿 UAE30 300mg 天 的患者 观察氯沙坦50mg为基础的治疗对患者血压 血糖和蛋白尿的影响 氯沙坦50 100mg治疗加用利尿剂治疗 基线血压 SBP160 13mmHg DBP96 7mmHg 治疗6个月后血压 SBP137 8mmHg DBP82 6mmHg Lozan NephroDianTransplant 2001 16 suppl1 85 89 SBP DBP自基线下降均值 mmHg 患者SBP DBP达标率 90mmHg P 0 001 DBP SBP SBP SBP DBP DBP 氯沙坦对高血压伴T2DM及微量白蛋白尿患者强效降低蛋白尿 Lozano研究 氯沙坦为基础的方案治疗6月后患者尿蛋白下降情况 mg 24h 氯沙坦对高血压伴有2型糖尿病及微量白蛋白尿患者显著降低患者微量白蛋白尿 治疗6个月后 25 患者尿蛋白排泄恢复正常 患者基线水平UAE氯沙坦治疗6个月后UAE 115 85 66 55 JoseV Lozanoetal NephroDianTransplant 2001 16 85 89 氯沙坦治疗后与基线相比p 0 001 RENAAL 氯沙坦降低蛋白尿体现于肾功能各个阶段 血清肌酐mg dl 0 9 1 6 1 6 2 0 2 1 3 6 RumuzziG etal JAmSocNephrol 2004 15 3117 3125 403020100 10 20 30 40 50 60 0 12 24 36 48 0 12 24 36 48 0 12 24 36 48 403020100 10 20 30 40 50 60 403020100 10 20 30 40 50 60 蛋白尿水平变化 RENAAL 氯沙坦显著持续降低蛋白尿亚洲人群获益更多 时间 月 0 6 12 24 36 60 50 40 30 20 10 0 10 20 蛋白尿的下降 ChanJCNetal DiabetesCare2004 27 874 879 47 P 0 001 安慰剂 常规治疗 科素亚 常规治疗 PrimaryDiagnosisforPatientsWhoStartDialysis Glomerulonephritis 13 Other 10 UnitedStatesRenalDataSystem Annualdatareport 2000 No ofpatients Projection 95 CI 1984 1988 1992 1996 2000 2004 2008 0 100 200 300 400 500 600 700 r2