抗菌药物概论

抗菌药物概论Introductiontoantibacterialdrugs 谭斌药学院药理学教研室 抗菌药发展简史 古代 霉豆腐 霉玉米治疗化脓性感染 疮 痈 1935 红色染料百浪多息 prontosil 抗链球菌感染1929 Fleming发现青霉素 1940 生产注射用青霉素 内酰胺类1944 链霉素氨基糖苷类1952 红霉素大环内酯类1962 1979 萘啶酸 诺氟沙星喹诺酮类 化学治疗药 抗生素抗菌药人工合成抗菌药抗微生物药抗结核药抗真菌药化疗药抗病毒药抗寄生虫药 血吸虫 疟原虫 线虫 绦虫等抗肿瘤药 各种癌症 讲授内容 一 基本概念 名词术语 二 抗菌机制三 细菌的耐药性四 合理应用五 药物分类 第一节 基本概念抗菌药 antibacterialdrugs 是指对细菌具有抑制或杀灭作用的药物 包括抗生素和人工合成药物 属于化疗药物 化学治疗药 chemotherapeuticdrugs 是指临床用于治疗疾病的所有具有化学结构的药物 不同于化学治疗 3 化学治疗 chemotherapy 对细菌 真菌 病毒 寄生虫和恶性肿瘤细胞所致疾病的药物治疗 简称化疗 抗生素 antibiotics 由各种微生物 包括细菌 真菌 放线菌属 产生的 能杀灭或抑制其它微生物的物质 抗生素分为天然的和人工半合成的 前者由微生物产生 后者是对天然抗生素进行结构改造获得的半合成产品 5 抗菌谱 antibacterialspectrum 抗菌药物的抗菌范围 窄谱 指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用广谱 对多数细菌有作用 而且对衣原体 支原体 立克次体 螺旋体及原虫等也有抑制作用 6 抗菌药 antibacterialdrugs 指对细菌有抑制或杀灭作用的药物 抑菌药 仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用的抗菌药杀菌药 具有杀灭细菌作用的抗菌药 抗菌活性评价指标 最低抑菌浓度 MIC 能够抑制培养基中细菌生长的最低药物浓度 最低杀菌浓度 MBC 能够杀灭培养基中细菌 菌数减少99 9 的最低药物浓度 7 抗菌后效应 postantibioticeffect PAE 抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时 细菌仍受到持久抑制的效应 8 化疗指数 chemotherapeuticindex CI 概念 化疗药的动物半数致死量 LD50 和治疗感染动物的半数有效量 ED50 的比值 即 CI LD50 ED50 意义 是评价化疗药安全性与有效性的指标 化疗指数越大 表明疗效越高 毒性越低 用药越安全 但化疗指数越大并非绝对安全 如PNC9 首次接触效应 firstexposeeffect 抗菌药物指在初次接触细菌时有强大的抗菌效应 再度接触或连续与细菌接触 并不明显地增强或再次出现这种明显的效应 需要间隔相当时间 数小时 以后 才会再起作用 氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应 第二节 抗菌药物作用机制 细菌结构与抗菌药作用示意图 1 抑制细菌细胞壁粘肽的合成 胞浆内胞浆膜细胞膜外 N 乙酰胞壁酸前体 N 乙酰胞壁酸 消旋酶合成酶 N 乙酰胞壁酸五肽 N 乙酰葡萄糖胺甘氨酸 二糖复合物直链十肽 转肽酶 粘肽 磷霉素 环丝氨酸 万古霉素杆菌肽 内酰胺类 一 2 改变胞质膜的通透性多肽类 增加细菌胞质膜的通透性如多粘菌素多烯类 增加真菌胞质膜的通透性如制霉菌素3 影响核酸和叶酸代谢 抑制叶酸的合成谷氨酸二氢叶酸合成酶二氢蝶酸还原酶二氢蝶啶二氢蝶酸四氢叶酸对氨基苯甲酸 PABA 磺胺 甲氧苄啶 抑制DNA RNA的合成如 喹诺酮类 DNA回旋酶利福平 依赖DNA的RNA多聚酶4 抑制蛋白的合成氨基苷类蛋白质合成全过程抑制药四环素类30S亚基抑制药氯霉素林可霉素类50S亚基抑制药大环内酯类 第三节 细菌耐药性一 耐药性 drugresistance 的概念耐药性是指病原体对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象 二 耐药性的种类 固有耐药性 是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性 如肠道杆菌对青霉素的耐药 获得耐药性 大多由质粒介导 但亦可由染色体介导的耐药性 如金葡菌对青霉素的耐药 注意 与耐受性相区别 三 细菌耐药性产生机制1 产生灭活酶 水解酶 如 内酰胺酶青霉素型 水解青霉素类头孢菌素型 水解头孢菌素类和青霉素类 合成酶 钝化酶 如乙酰化酶 磷酸化酶 核苷化酶等将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活 氨基苷 大环内酯 林可 氯霉素等 2 改变靶位结构 1 改变靶蛋白结构 与抗生素亲和力降低如 RFP耐药菌RNA多聚酶的 亚基结构改变造成的耐药 2 增加靶蛋白数量如 金葡菌对甲氧西林的耐药 3 生成耐药靶蛋白如 金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2a 与 内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药 3 降低细胞外膜的通透性使药物不易进入菌体内如 细菌对 内酰胺类 四环素的耐药4 改变代谢途径如 耐磺胺药的细菌自身产生PABA或直接利用叶酸转化为二氢叶酸5 影响主动流出系统喹诺酮类大环内酯类等 泵出菌体外 外排蛋白系统 细菌细胞膜上 改变细菌外膜通透性 突变 mutation 对抗生素敏感的细菌因编码某个蛋白的基因发生突变 导致蛋白质结构的改变 不能与相应的药物结合或结合能力降低 突变也可能发生在负责转运药物的蛋白质的基因 某个调节基因和启动子 从而改变靶位 转运蛋白或灭活酶的表达 喹诺酮类 回旋酶基因突变 利福平 RNA聚合酶基因突变 的耐药性产生都是通过突变引起的 四 耐药基因的转移方式 转导 transduction 由噬菌体完成 由于噬菌体的蛋白外壳上掺有细菌DNA 如这些遗传物质含有药物耐受基因 则新感染的细菌将获得耐药 药物耐受基因将此特点传递给后代 转化 transformation 细菌将环境中的游离DNA 来自其它细菌 掺进敏感细菌的DNA中 使其表达的蛋白质发生部分的改变 肺炎球菌耐青霉素的分子基础即是转化的典型表现 耐青霉素的肺炎球菌产生不同的青霉素结合蛋白 PBPS 该PBPS与青霉素的亲和力低 对编码这些不同的PBPS的基因进行核酸序列分析发现有一段外来的DNA 接合 conjugation 细胞间通过性菌毛或桥接进行基因传递的过程 编码多重耐药基因的DNA可能经此途径转移 它是耐药扩散的极其重要的机制之一 可转移的遗传物质中含有质粒的两个不同的基因编码部位一个编码耐药部分 叫耐药决定质粒 R determinantplasmid 另一个质粒称为耐药转移因子 resistancetransferfactor 含有细菌接合所必须的基因 两个质粒可单独存在 也可结合成一个完整的R因子 多重耐药的概念 细菌对多种抗菌药物耐药称为多重耐药 multi drugresistanceMDR 又名多药耐药 五 多重耐药的产生与对策 第四节 抗菌药物合理应用原则 1 尽早确定病原菌2 按适应证选药3 抗菌药物的预防应用4 抗菌药物的联合应用5 防止抗菌药物的不合理使用6 患者的其它因素与抗菌药物的应用 1 尽早确定病原菌 对其进行体外抗菌药物敏感试验 从而有针对性的选用抗菌药物 如果病人感染症状很重 可在临床诊断的基础上预测最可能的致病菌种 根据细菌对各种抗菌药的敏感度与耐药性的变迁 选择适当的药物进行经验性的治疗 2 按适应证选药 各种抗菌药物有不同的抗菌谱 即使有相同抗菌谱的药物还存在药效学和药动学的差异 故各种抗菌药物的临床适应证亦有所不同 例如 广谱青霉素类的氨苄西林曾是治疗大肠埃希菌感染的基础药物 然而目前报道大肠埃希菌的耐药已达80 所以严重的大肠埃希菌感染应选用第三代头孢菌素类和氟喹诺酮类治疗 3 抗菌药物的预防应用 预防风湿热复发 如苄星青霉素清除咽喉部及其他部位的溶血性链球菌 传染性疾病流行期 如SD预防流脑 预防新生儿眼炎 如红霉素 四环素预防新生儿淋球菌 沙眼衣原体眼炎 预防外科术后感染 如新霉素用于肠道术前给药 其他 如青霉素预防战伤气性坏疽 4 抗菌药物的联合应用 1 联合用药的适应证 不明病原体的严重细菌性感染 为扩大抗菌范围可选联合用药 待细菌诊断明确后即调整用药 单一抗菌药物尚不能控制如腹腔穿孔所致的腹膜感染 结核病 慢性骨髓炎需长期用药治疗 两性霉素在治疗隐球菌脑炎时可合用氟胞嘧啶 减少两性霉素的毒性反应 大剂量青霉素治疗细菌性脑膜炎时可加入磺胺等联合用药的目的是利用药物的协同作用而减少用药剂量和提高疗效 从而降低药物的毒性和不良反应 联合用药 目的 1 增强疗效2 减少不良反应3 延缓或减少耐药性产生4 扩大抗菌谱 用药原则 1 明确诊断 临床诊断 病原诊断2 合理选药 根据抗菌谱 抗菌活性 药动学和不良反应3 调整剂量和疗程 根据肝肾功能 生理状态4 防止滥用 1 杜绝不必要用药 如病毒感染 2 避免局部用药 3 控制预防用药 4 合理联合用药 1 协同作用 增强 1 2 32 相加作用 1 2 33 无关作用 1 2 24 拮抗作用 1 2 2 联合用药 结果 药物分类 繁殖期杀菌药 青霉素类 头孢菌素类 万古霉素类 静止期杀菌药 氨基糖苷类 喹诺酮类 多粘菌素类 快效抑菌药 四环素类 氯霉素类 大环内酯类 慢效抑菌药 磺胺类 协同 相加或协同 拮抗 无关或相加 无关或相加 相加 如何正确地联合用药 5 防止抗菌药物的不合理使用 病毒感染 原因未明的发热患者 除非皮肤感染必须局部应用抗菌药时使用应尽量避免皮肤粘膜的局部应用 剂量要适宜 疗程要足够 6 患者的其它因素与抗菌药物的应用 肾功能减退 应避免使用主要经肾排泄的而对肾脏有损害的抗菌药物 肝功能减退 避免使用主要经肝代谢的而对肝脏有损害的抗菌药物 对新生儿 儿童 孕妇和哺乳妇用药药谨