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酒精基因多态性与酒精性肝损伤 1 主要内容 概述酒精代谢与相关基因酒精基因多态性与酒精性肝损伤基因检测报告书讨论结论 2 概述 3 长期嗜酒人群中有20 30 出现严重的肝损害 而且酒精的消耗量与肝损害的严重程度并不显著相关 提示酒精性肝损害的发生存在遗传个体的差异 肝脏是酒精代谢的重要场所 摄入体内的乙醇90 以上在肝脏中代谢 乙醇及其代谢产物和代谢过程中产生的代谢混乱是导致酒精性肝病的重要原因 4 酒精体内代谢 乙醇酒精CH3CH2OH 乙醛CH3COH 乙酸醋酸CH3COOH 乙酸食醋主要成分 少量无症状 酒精主要作用是对神经功能的干扰酗酒的症状1 胡说八道 钻桌子 半昏迷以短期症状为主 乙醛 毒 致癌化学反应活性强 对细胞有多方面的毒性酗酒的症状2 红脸 全身红 头疼 呕吐等长期症状 食道癌 胃癌 肝癌 乙醇脱氢酶解酒酶1 决定酒量的主要酶 乙醛脱氢酶解酒酶2 决定是否酒精中毒得肝癌的主要酶 5 酒精相关基因 ADH1B 2 A G 为乙醇脱氢酶11 中国人AA基因者为57 8 这种人饮少量酒即容易头痛 不舒服 AG基因者为37 8 这种人能多喝一些酒 GG基因型者为4 4 这种人嗜酒如命 喝多了也不醉 2 对于GG基因型者来说 由于喝酒过多 发生饮酒相关的食管癌的风险比其他人高4 09倍 3 ADH2BGG型伴ALDH2AA型者 发生食管癌的风险是其他人的146倍 应禁酒 ALDH2 1510G A 为乙醛脱氢酶2 代谢酶1 AA AG基因型者 与GG型比 较易脸部潮红和醉酒 2 AA AG基因型者 即使喝少量酒 与饮100克酒精的GG基因正常者比 他们的肝脏损伤更为严重 3 AA AG基因型者 由于不能代谢烟草的乙醛 发生食道癌 上呼吸消化道UAT癌 的风险 较GG型者高 故AA AG型者 应戒烟 6 酒精相关基因 CYP2E1 C T 将乙醇转化为乙醛的关键酶CYP2E1 TT 基因型 饮酒者发生结肠癌的风险比其他人高4 04倍 CETP C T 胆固醇酯转移蛋白TT基因型者 高密度脂蛋白高 中度饮酒 心血管病发生率比CT和CC型 低5倍 这种人 在没有上述癌症风险的前提下 可以鼓励经常中度饮酒 以降低心血管病的发生率 OPRM1 118A G 阿片受体M1 靶点AG和GG基因型者 与AA基因型比 更容易中枢酒精中毒 7 ADH1B 解毒基因 Alcoholdehydrogenase1BisanenzymethatinhumansisencodedbytheADH1Bgene 4 Theproteinencodedbythisgeneisamemberofthealcoholdehydrogenasefamily Membersofthisenzymefamilymetabolizeawidevarietyofsubstrates includingethanol retinol otheraliphaticalcohols hydroxysteroids andlipidperoxidationproducts exhibitshighactivityforethanoloxidationandplaysamajorroleinethanolcatabolism 是东亚人特有的 解酒基因 存在于大约70 的汉族人体内 它有助于加快乙醇分解速度约13倍 同时能够分解与乙醇结构类似的存在于酒精中的毒素 表现出对乙醇氧化活性高 起着乙醇分解代谢的主要作用 DiseasesassociatedwithADH1Bincludealcoholdependenceandalcoholiclivercirrhosis 与该基因相关疾病为酒精依赖和酒精性肝硬化 8 ALDH2 无害化 处理基因 Aldehydedehydrogenaseisthesecondenzymeofthemajoroxidativepathwayofalcoholmetabolism approximately50 ofEastAsianshavethecytosolicisozymebutnotthemitochondrialisozyme 研究发现 人类如果缺失了与乙醇脱氢酶基因关系密切的乙醛脱氢酶基因 那么喝酒是一定没有快感的 而在东亚人群中 在中国人中 这一基因功能缺失的人占了人口总数的50 以上 而缺少这一基因功能的人的最显著标志 就是一喝酒就脸红 乙醛积聚 还导致食道癌的发生风险增高 9 ADH1B与ALDH2 这两个基因同时突变的人 也就是乙醇脱氢酶基因功能增强而乙醛脱氢酶基因功能减弱 尤其是缺失乙醛脱氢酶基因功能的人 喝酒的时候一定没有快感 因为不能把酒精进行最终的无害化处理 使中间产物乙醛积聚 人体会有中毒的感觉 喝酒容易上脸的人身体内有高效的ADH1B 能迅速将酒精转化成乙醛 却缺乏ALDH2功能 导致乙醛在体内迅速累积而迟迟不能代谢 此时大量累积的乙醛会导致人体内毛细血管破裂 外在表现就是喝酒脸红 那些喝酒容易 上脸 的人 对喝酒不会感到有快感 他们也就不会主动去喝酒 也会比较容易生存下来并继续扩大 这些人在现代占大多数 而那些不含乙醇脱氢酶变体却嗜酒的人 则会被慢慢淘汰掉 10 硝酸甘油与ALDH2基因 通过 ALDH2基因检测 技术 平时有饮酒习惯者 可检测分析自身的酒精分解代谢能力 科学准确的判定 酒量 从而提防过量饮酒 降低酒精性中毒以及致癌的几率 ALDH2是硝酸甘油的有效代谢物NO形成的关键 ALDH2的硝酸脂酶活性会降低10倍以上 使硝酸甘油无法产生NO 难以发挥药效 在亚洲人群中 30 50 的个体都携带有ALDH2突变基因 突变者中42 4 正常剂量硝酸甘油起效慢 应换药或联用其他抗心绞痛药物 对酒精的 脸红 反应也可作为这一基因突变的简单指示标志 11 酒精基因多态性与酒精性肝损伤 12 乙醇体内代谢 乙醇摄入体内后 主要经肝脏 1 ADH 细胞质中的乙醇脱氢酶 2 CYP2E1 微粒体乙醇氧化系统中的细胞色素P4502E1 3 过氧化物酶体中的过氧化物酶3个酶被氧化而最终代谢为水和二氧化碳 ADH和CYP2E1是乙醇代谢的主要酶 二者均有基因多态性 不同基因个体表达的酶活性不同 因而影响机体对乙醇的易感性 13 乙醇代谢酶的基因型对肝脏损伤 ADH活性低时 延缓乙醇在细胞内代谢 造成肝细胞炎症损伤与脂肪变性 ADH活性增高 乙醇氧化成乙醛加速 对肝细胞损伤更加明显 乙醇代谢ADH通路 氧化磷酸化能力降低 影响了细胞呼吸 干扰了细胞的新陈代谢使三羧酸循环受到抑制 乙醇性脂肪肝 加重肝细胞损伤 大量辅酶I被还原 形成NADH 14 乙醇代谢酶的基因型对肝脏损伤 乙醇代谢ADH通路 氧化磷酸化能力降低 影响了细胞呼吸 干扰了细胞的新陈代谢使三羧酸循环受到抑制 大量辅酶I被还原 形成NADH 促使铁蛋白向铁离子转化 肝硬化 15 乙醇代谢酶的基因型对肝脏损伤 CYP2E1形成乙醇性肝损伤起一定作用 16 乙醇代谢酶的基因型对肝脏损伤 ALDH与乙醇性肝损伤野生型具有酶活性 突变纯和与突变杂合均不具有酶活性 杂合子比野生纯和更衣导致血中乙醛积聚 刺激肥大细胞释放血管活性物质使血管舒张而出现脸红 出汗 发音困难 心动过速 恶心 低血压等反应 导致乙醇不耐受而减少和拒绝乙醇的摄入 突变基因型比野生纯和基因型更易产生乙醇性肝损伤 为乙醇性肝病的危险因素 17 乙醇代谢酶的基因型对肝脏损伤 乙醇代谢酶可以通过遗传因素的作用和免疫介导 自由基损伤等机制在乙醇肝损伤中发挥着不可替代的作用 乙醛 乙酸 ALDH活性低 乙醛进入血内 导致脂质过氧化 促进肝损伤 ALDH氧化 18 ALDH2多态性与肿瘤关系 基因突变导致乙醛积聚 食道癌发生风险增高 19 检测报告书讨论 20 21 案例1 22 案例1 个体化用药建议 1 该患者ADH1B 2 乙醇脱氢酶 基因为AG型 可以适量饮酒 饮酒后不易头痛 不舒服 且患者ALDH2 线粒体乙醛脱氢酶 基因为GG型 代谢较快 喝酒后不易出现脸部潮红和醉酒 2 综合判断该患者可适度饮酒 但鉴于患者临床诊断为胆囊结石伴胆囊炎 并已行胆囊切除术 术后短期内需清淡饮食 且宜忌烟酒 以免对病情恢复不利 3 上述建议仅供临床参考 具体仍需结合该患者的临床症状和用药情况制定和调整治疗方案 23 案例2 24 案例2 个体化用药建议 1 该患者ADH1B 2 乙醇脱氢酶 基因为AG型 可以适量饮酒 饮酒后不易头痛 不舒服 且患者ALDH2 线粒体乙醛脱氢酶 基因为GA型 代谢较慢 喝酒后易出现脸部潮红和醉酒 且GA型患者喝酒后 肝脏损伤与基因正常者比更为严重 2 综合判断该患者饮酒后不容易头痛 但代谢乙醛较慢 酒后易出现脸部潮红和醉酒 且不能代谢烟草中的乙醛 有发生食道癌的风险 若患者有吸烟史 建议戒烟 患者住院期间需清淡饮食 宜忌烟酒 以免对病情恢复不利 3 上述建议仅供临床参考 具体仍需结合该患者的临床症状和用药情况制定和调整治疗方案 25 讨论 临床检测酒精代谢基因出具报告是否合理 针对体检人员怎样出具检验报告书 26 酒精的胃内代谢 考虑药物对ADH活性的影响 降低乙醇对机体的损害作用 27 体检人群检验报告 酒量测评结果