（材料学专业论文）医用丁基橡胶改性研究.pdf

武汉理工大学硕士学位论文 中文捅要 本文通过研究氯化丁基胶塞对先锋v 号等药液澄明度的影响，并以不同配方 的填料体系对氯化丁基橡胶进行填充，对氯化丁基胶塞进行改性，以降低其使用 过程中对先锋v 号等药液澄明度的影响，改善氯化丁基胶塞的使用性能。 在对氯化丁基胶塞进行填充改性的实验中，选取了高岭土、粉石英、粉石英 与高岭土复合、硅酸钙与高岭土复合等不同体系作为填料，k h 一5 5 0 和w d 一3 0 作 为填料的改性剂，分散剂则采用莱茵散a f l u x 一2 5 。实验表明，粉石英与改性高 岭土的复合是比较合适的填充体系，硅烷偶联剂k h 一5 5 0 改性效果优良，而 a f l u x 一2 5 的加入也很好地促进了填料在橡胶体中的分散。经过填充改性后胶塞 制品的力学性能指标有了一定程度的改善。 针对不少学者认为胶塞中金属离子可能会对药液澄明度产生影响，本文重点 研究了金属离子这一因素对先锋v 号等药液澄明度的影响。实验首先在不同的试 验条件下对胶塞中金属离子进行了抽提，测定了抽提液中金属离子含量。结果发 现，各种条件下的抽提试验均显示金属离子抽提量很低：然后配制了各种不同浓 度级别的金属离子溶液，对先锋v 号等药液进行滴定，并用澄明度检测仪检测药 液澄明度变化。实验结果表明各种情形下的金属离子滴定并未使药液澄明度发生 变化。另外本文还测定了在恒温加速实验后药液浊度超标情形下，药液中金属离 子含量。结果显示，在这种情形下的金属离子含量测定值也较低。从以上实验结 果，我们基本可以得出金属离子并非造成先锋v 号药物澄明度下降的主要因素的 结论。这一结论也排除了人们对这一问题的猜疑。 论文还通过对硫化胶与干态先锋v 号在恒温加速实验条件下接触后药液的 浊度测定，对比了采用不同改性工艺及不同改性剂对粉石英填料进行改性时改性 效果的优劣。结果表明，湿法改性工艺下所得胶塞对药液浊度影响最小，说明其 对填料的改性效果最佳。 另外，论文对不同配方的胶塞经历恒温加速实验前后的表面形貌进行了s e m 对比观察，对胶塞导致先锋v 号药物澄明度下降的可能因素做了分析和推测。 关键词：氯化丁基胶塞，金属离子，头孢唑啉钠，澄明度 武汉理工大学硕士学位论文 a b s t r a c t t h i sp a p e rs t u d i e dh o wt h ec h l o r o b u t y lm b b e rc l o s u r e sa f f e c t e dt h ed e f e c a t i o n l e v e lc h a n g eo fc e f a z o l i ns o d i u ms o l u t i o n s a n dm o d i f i e dt h ec h l o r o b u t y lr u b b e r c l o s u r e sb yc h a n g i n gt h ef i l l e rs y s t e m si no r d e rt od e b a s et h ei n f l u e n c et h a tt h e c l o s u r e sd o n et ot h ed r u gs o l u t i o n sa n dt ob e t t e rt h ec l o s u r e s p r o p e r t i e si nu s e i nt h er e s e a r c ho ft h ef i l l i n gm o d i f i c a t i o no ft h ec l o s u r e s w ec h o s ea l lk i n d so f f i l l e rs y s t e m ss u c ha sk a o l i n i t e ，p o w d e r e dq u a r t z ，p o w d e r e dq u a r t zc o m b i n e dw i t h k a o l i n i t ea n dc a l c i u ms i l i c a t ec o m b i n e dw i t hk a o l i n i t e k h 5 5 0 & w d 1 0w e r e s e l e c t e da ss i l a n ec o u p l i n ga g e n t so ft h ef i l l e r s a f l u x 2 5w a su s e da sa d i s p e r s a n tt o b e t t e rt h ed i s p e r s a n to ft h ef i l l e r si nt h er u b b e rs y s t e m t h ee x p e r i m e n tr e s u l t ss h o w e d t h a tp o w d e r e dq u a r t zc o m b i n e dw i t hm o d i f i e dk a o l i n i t ew a sa na p p r o p r i a t ef i l l e r s y s t e m k h 一5 5 0h a dab e t t e re 丘e c to nt h ef i l l e rm o d i f i c a t i o na n da f t u x 2 5p r o m o t e d t h ed i s p e r s a n to ff i l l e r s n em e c h a n i c sp r o p e r t i e so ft h em o d i f i e dc l o s u r ep r o d u c t s h a dap r o m o t i o ni nac e t a i ne x t e n t m a n yr e s e a r c h e r sc o n s i d e r e dt h a ti o nm e t a li nt h ec l o s u r e sw o u l da 自f e c t d r u g s d e f e c a t i o n a c c o r d i n gt ot h i sc i r c u m s t a n c e ，w ec o n c e n t r a t e do nt h es t u d yo f h o wi o nm e t a la f f e c t e dd r u g s d e f e c a t i o n n ep a p e rf i r s t l ye x t r a c t e dm e t a li o n sf r o m t h ec l o s u r e su n d e rd i f f e r e n tc i r c u m s t a n c e sa n dt e s t e dt h ei o nm e t a lv o l u m e t h e r e s u l t ss h o w e dt h a te x t r a c t i o nv o l u m eo ft h ei o nm e t a lw a si nal o wl e v e l s e c o n m v i o nm e t a is o l u t i o n so fd i f i e r e n tc o n c e n t r a t i o nw e r em a d ea n dt i t r a t e dt h ec e f a z o l i n s o d i u ms o l u t i o n s a n da tt h es a m et i m et h ec h a n g eo fd e f e c a t i o nl e v e lo ft h ed r u g s w e r ea l s od e t e c t e db e f o r ea n da f t e rd r u g sw e r et i t r a t e db yad r u gd e f e c a t i o nd e t e c t o l t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h ed e f e c a t i o nl e v e lo ft h ed r u g sd i d n tc h a n g ea f t e rt i t r a t i o n o nt h eo t h e rh a n d ，t h ep a p e rt e s t e dt h ei o nm e t a lv o l u m eo ft h ed r u gs o l u t i o n su n d e r t h ec i r c u m s t a n c eo ft h ed r u g s d e f e c a t i o ni e v e rw a sb e y o n dt h es t a n d a r da f t e ra n a c c e l e r a t e dt e s td o n et ot h ed r u g s a n dt h er e s u l t si n d i c a t e dt h a tt h ei o nl n e t a lv o l u m e o ft h ed r u gs o l u t i o n sw a sa l s o i nal o wl e v e lu n d e rt h i sc k c u m s t a n c e f r o ma l lt h e a b o v er e s u l t s w ec a nc o m et ot h ec o n c l u s i o nt h a ti o nm e t a lw a sn o tam a i nf a c l o tt h a t r e s u l t e di nt h ed e f e c a t i o nl e v e rd r o po ft h ec e f a z o l i ns o d i u ms o l u t i o n s t 1 i i sc o n c l u s i o n e x c l u d e dp e o p l e ss u s p i c i o no nt h i sq u e s t i o n w h a t sm o r e ，t h ep a p e rm a d eac o n t r a s to nt h em o d i f i c a t i o ne f f e c to fd i f i e r e n t p r o c e s s e sa n dd i f f e r e n tc o u p l i n ga g e n t sb yt e s t i n gt h ed r u gs o l u t i o n s d e f e c a t i o nl e v e l t h et e s tw a sd o n ea f t e rt h ea c c e l e r a t e dt e s t r a sd o n et ot h ev u l c a n i z a t e sa n dt h ed r u g s t h er e s u l t ss h o w e dt h a ta “w e t ”p r o c e s sa f f e c t e dt h ed e f e c a t i o nl e v e l l e a s ta n dw a sa c o m p a r a t i v e l yb e t t e rm o d i f i c a t i o nw a y t ot h ef i l l e r s t h ep a p e rf i n a l l yf o c u s e do nt h es e mp i c t u r e so ft h es o m ec l o s u r e sb e f o r ea n d a f t e ra na c c e l e r a t e dt e s t ，a n dt h e l la n a l y z e ds p e c u l a t e dt h ep o s s i b l ec a u s e so fh o wt h e c l o s u r e sa f f e c t e dt h ed e f e c a t i o ni c v e lc h a n g eo fc e f a z o l i ns o d i u ms o l u t i o n s k e yw o r d s ：c h l o r o b u ：y lr u b b e rc l o s u r e ，m e t a li o n ，c e f a z o l i ns o d i u m ，d e f e c a t i o nl e v e l 武汉理工火学硕士学位论文 1 1 概述 第1 章引言 橡胶具有高弹性、良好的密封性、低的透气和透水性、良好的物理和化学性 能、耐高温灭菌条件以及与药品的相容性好等特点。这些都是医药包装对瓶塞最 重要豹要求。其中丁基橡胶( i i r ) 、氯化丁基橡胶( c l m ) 、溴化丁基橡胶( b i i r ) 、 丁腈橡胶( n b r ) 、乙丙橡胶( e p r ) 、和天然橡胶( n r ) 等都是药用瓶塞的良好材料。 为防止药品在储存、运输和使用过程中受到污染和渗漏，橡胶瓶塞一般常用 作医药产品包装的密封件，如输液瓶塞、冻干剂瓶塞、血液试管胶塞、输液泵胶 塞、牙科麻醉针筒活塞、预装注射针筒活塞、胰岛素注射器活塞和各种气雾瓶( 吸 气器) 所用密封件等【l j 。橡胶制品多数是直接接触药品，这些药品是通过口服、静 脉注射、肌肉注射等手段进入体内，所以其物理、化学、生物性能是至关重要的， 即要求医药包装橡胶制品必须具有良好的物理机械性能、具备很好的化学稳定性 ( 在和药品接触过程中，不能造成药物质的变化) 以及良好的生物性能( 无热源 无异常毒性，无溶血反应) 1 2 j ， 1 - 2 丁基橡胶在药用瓶塞中的应用 1 2 1 各类橡胶在药用瓶塞生产中的应用d 1 药品对瓶塞的低透气性、低抽出率、低吸湿性等方面的要求，决定了橡胶瓶 塞在生产过程中对橡胶的选择非常苛刻。人们对各类橡胶在药用瓶塞方面的应用 进行了广泛的研究，并取得了一系列重要成果。 n ) 天然橡胶，第一代用于药用瓶塞的橡胶。它具有优秀的物理性能和耐落 眉性能，但其硫化胶的透气性及耐化学性能无法满足现代医药工业的要求。另外， 天然胶需要高含量的硫化剂、防老剂，所以会产生药品不需要的高残余量的抽出 物，其吸湿率也不理想。因此，天然胶塞已被列入淘汰的行列。 ( 2 ) 乙丙橡胶，其配方采用过氧化物硫化，不含任何增塑刘，但对乙丙胶瓶 塞及密封垫的分析表明，常有一些来自橡胶中的催化剂残余物，因此，这种橡胶 一般只用于与高p h 值溶液或某些气雾剂接触的瓶塞。 f 3 ) 丁腈橡胶，其具有优异的密封性能和耐油、耐各种溶剂性能，被广泛应 用于药品推进胶件，如气雾泵的计量阀、兽药耐油瓶塞等。 f 4 ) 丁基橡胶，其配方中硫化剂含量高，硫化时间较长，但具有低透气性、 低透水性及优良f 内耐化学性能，于2 0 世纪6 0 年代被国外的药用脏采t l j 产企业广 武汉理工大学硕士学位论文 泛用于特殊橡胶瓶塞的生产。 ( 5 ) 卤化丁基橡胶。由于卤素的存在，会带来比丁基橡胶更高的硫化活性( b i i r 比c i i r 硫化活性更高) ，且与其它橡胶间具有良好的相容性，避免了混炼时的交 叉污染。所以在2 0 世纪6 0 年代丁基橡胶开始应用于实际生产之后很快就出现了 氯化丁基胶塞的生产和应用。7 0 年代又出现了比丁基橡胶反应活性更高的溴化 丁基橡胶。 1 2 2 丁基橡胶瓶塞的优势 由于橡胶瓶塞可能产生有害物质并渗漏进药品溶液中，使药液产生沉淀、微 粒超标、p h 值改变、变色等，因而理想的药用瓶塞必须具有一定的特点，如对 气体的低渗透性、低频率下的高减振性、优异的耐老化、耐热、耐低温、耐化学 品、耐臭氧、耐水及蒸汽、耐油等性能及较强的回弹性等。这些特点正是丁基橡 胶瓶塞所具备的f 5 叫。天然橡胶是第一代用于药用瓶塞的橡胶，在丁基橡胶被广 泛推广应用之前一直是用量最大的橡胶品种，由于其与丁基橡胶瓶塞相比存在许 多劣势，天然橡胶瓶塞已逐步被市场所淘汰。丁基橡胶与天然橡胶相比具有以下 优势： ( 1 ) 更高的生物安全性 由于天然橡胶在加工成胶过程中，有部分生物蛋白质f 约6 5 1 残留下来，因 此易出现霉菌滋生现象。试验表明：天然橡胶不仅可能含有更多的细菌，而且其 本体较丁基橡胶更适合霉菌生长。另外，天然橡胶药用瓶塞的硫化体系一直由硫 磺和秋兰姆、噻唑类等促进剂组成。由于这些配合剂有可能使皮肤过敏，造成器 官畸形和致癌等缺陷，因而这些配合剂在天然橡胶药用瓶塞中的使用受到医药专 家的反对。丁基橡胶药用瓶塞可不用硫磺和促进剂的硫化体系，因而避免了对人 体的危害和影响。可见，无论是从胶体本身，还是从配合剂来看，丁基橡胶药用 瓶塞对人体的毒性、副作用和对药物的污染性更小，从而具有更好的生物安全性。 f 2 ) 良好的化学稳定性 由于丁基橡胶分子链上的不饱和双键仅为天然橡胶的1 5 0 ，因此丁基橡胶较 天然橡胶具有更高的稳定性，即丁基橡胶药用瓶塞较天然橡胶药用瓶塞对药物及 环境具有更高的稳定性，能更好地保证药效。 f 3 ) 优异的气密性和吸水性 在药物贮存过程中，气体和水蒸气的渗入极为有害，它是造成药物发霉变质 的重要原因，因此高的气密性和低的吸水性是药物对瓶塞的基本要求。丁基橡胶 自身的亲水杂质少，结构致密，因而吸水性低，通常仅为天然橡胶的1 伴一l 3 。 另一方面，由于丁基橡胶具有支链多、分子链柔顺性小和堆积度高等特点，因此 武汉理工大学硕士学位论文 表现出较天然橡胶更优异的气密性。 ( 4 ) 好的洁净度和抽提性 残留于橡胶中的杂质和加入的配合剂，在瓶塞与药物接触过程中，会迁移到 瓶塞表面或被药物抽提出来，从而污染或破坏药物，降低药效。在天然橡胶中非 橡胶烃成分约为丁基橡胶的8 倍，因此丁基橡胶的抽提性较天然橡胶低得多。另 外，试验表明，丁基橡胶的洁净度较天然橡胶高1 0 倍左右。 ( 5 ) 良好的耐热老化性 药用瓶塞在药厂要经过高温灭菌处理，因此必须具备良好的耐热老化性。丁 基橡胶药用瓶塞选用适当的配方，使用温度可达2 0 5 。c ：天然橡胶药用瓶塞的硫 化温度和使用温度不宜超过1 6 0 ，否则会出现严重的老化现象【，j 。 1 2 3 卤化丁基橡胶的应用 虽然丁基橡胶作为药用瓶塞具有许多优点，可它同时也存在一些缺点，例如： 内摩擦大，在高速的周期性应变中滞后损失大、生热大；回弹值比其它橡胶低很 多；硫化速度慢，需要高温或长时间硫化；自粘性和互粘性差：相容性差，与 n r 和其它通用橡胶的相容性差，不宜并用，仅能与e p r 和p e 并用：与填充剂 的相互作用差，不能获得良好的补强效果等等1 8 j 。 卤化丁基橡胶有许多性质与丁基橡胶类似。由于卤素的存在，无论是溴元素 还是氯元素，都会带给胶料较高的硫化活性以及更为广泛的适应性，并可提供若 干对制药应用至关重要的有利条件：( 1 ) 硫化灵活性；( 2 ) 没有硫磺或硫给予体也 能硫化：( 3 ) 没有氧化锌或少量氧化锌也能硫化；( 4 ) 硫化速度快，只需较少硫化 剂；( 5 ) 与其它橡胶的硫化相容性使得卤化丁基橡胶可与天然橡胶、丁苯橡胶、 氯丁橡胶、丁腈橡胶及其它橡胶混合以优化性能；( 6 ) 卤化丁基橡胶在加工过程 中，可不必采取预防其与其它胶种交叉污染的措施【l “。 1 3 我国丁基橡胶瓶塞的使用现状 1 3 1 我国丁基橡胶瓶塞的发展 目前，我国用于药品包装的橡胶瓶塞9 0 以上采用天然橡胶作主体材料，由 于天然橡胶本身特性所限，难以完全满足药品包装需要。国外早在2 0 世纪6 0 、 7 0 年代就已开始淘汰使用天然橡胶瓶塞，而用丁基橡胶瓶塞取代。与天然橡胶 瓶塞相比，丁基橡胶瓶塞具有吸湿率低、化学稳定性好、气密性好、无生理毒副 作用等显著特点，特别适宜于用作药品密封。目前全世界9 0 的药用橡胶瓶塞是 以丁基橡胶为基材制造的。日本早在1 9 6 5 年就淘汰了天然橡胶瓶塞，美国、西 欧等经济发达国家也在2 0 世纪7 0 年代初实现了药用瓶裘的丁基化。 武汉理工大学硕士学位论文 我国于上世纪8 0 年代开始药用t 基橡胶瓶塞的研究与开发，直到1 9 9 2 年才 批量生产，1 9 9 5 年由原国家医药管理局下达“国药质字( 9 5 ) 第8 号关于淘汰部分 天然橡胶抗生素瓶盖的通知”。近几年来，我国丁基胶塞产品质量及生产能力已 有了明显的提高，有的产品还达到国际先进水平。但是，与国际水平相比，仍然 有很大的差距。从当前的总体情况来看，在制药工业包装中，丁基胶塞短期内完 全取代天然胶塞，从质量到数量都无法完全满足我国药品制剂工业的实际要求。 目前，我国药品包装中使用的胶塞，天然胶塞约占9 0 ，丁基胶塞仅1 0 ， 这也是我国许多制剂产品质量不高和不能出口外销的主要原因之一。除了丁基胶 塞价格高于天然胶塞外，其生产过程中的质量问题，是我国药用丁基胶塞市场占 有率低的主要原因。如国产丁基胶塞没有很好地解决与药物接触相容性问题，丁 基胶塞的脱屑问题等，故需要进一步改进工艺和配方，以适应不同药品对丁基胶 塞的不同要求。 1 3 2 国家对丁基橡胶瓶塞的推广 为满足医药工业发展需求和药品出口需求，原国家医药管理局于1 9 9 5 年以 国药质字( 9 5 ) 第8 号文和第1 2 号文要求加快药用瓶塞丁基化的进程；2 0 0 0 年4 月国家药品监督管理局又发布了药品包装用材料、容器管理办法( 暂行) ( 局令第 2 l 号1 ，将药用丁基橡胶瓶塞列为实行i 类管理的药包材产品，必须由国家药品 监督管理局批准注册、实行管理；2 0 0 0 年8 月国家计委、国家经贸委联合发文， 将药用丁基橡胶瓶塞生产技术开发列为当前国家重点鼓励发展的产业、产品和 技术目录( 2 0 0 0 年修订) ；2 0 0 0 年1 0 月国家药品监督管理局下发了“关于实施 药品包装用材料、容器管理办法( 暂行) ，在加强药包材监督管理工作的通知” 中强调：( 1 ) 停止受理新开办天然胶塞生产企业和车间，原有天然胶塞生产企业 不得再扩大生产能力：f 2 ) 对已经公布禁止使用普通天然胶塞的注射用柱晶白霉 素、头孢拉绽等1 3 种抗生素粉针剂，2 0 0 1 年7 月1 日起停止销售和使用；( 3 ) 生物制品、血液制品、冷冻干燥注射用抗生索粉针剂于2 0 0 2 年1 月1 日起停止 使用普通天然胶塞作为包装；( 4 ) 所有药用胶塞( 包括输液、口服液等各剂型用胶 塞1 于2 0 0 4 年底前律停止使用普通天然胶塞。 目前，全国制药企业每年丁基橡胶瓶塞需求量为1 0 0 多亿只，而供货能力却 不到4 0 亿只。根据国家药品包装发展规划，到2 0 1 0 年药用丁基橡胶瓶塞年需求 量约2 4 5 亿只。且丁基橡胶瓶塞还适用于生物制剂、营养类食品的包装等，市场 容量更大f l3 l 。 武汉理工大学硕士学位论文 1 4 丁基橡胶药用瓶塞性能影响因素的研究 药用瓶塞的性能主要取决于胶种自身的性能，其次是化学助剂的性能。 1 4 1 胶种影响因素的研究 丁基橡胶瓶塞是药品内包装的更新换代产品，它以优异的化学稳定性、气密 性、低萃取性和良好的生物性能，为药物质量提供了更可靠的保证【1 4 舶】。瓶塞的 优劣在很大程度上取决于胶种的性质。通过结构可以看出，天然橡胶是由异戊二 烯聚合而成。 f h 3f h 3 聚合 c h 2 = c c c h = c h 2 + c h 3 七c h ：一皂：三h - c h ：士 而丁基橡胶是由异丁烯和少量异戊二烯( o 5 3 ) 在超低温下聚合而成的。 c h 3 c h 3 ， i 、 十c h 2 一c 5 0 c h 2 一c c h c h 2 t 儿 c h 3 由于天然橡胶中，其每个单体上均有双键，呈不饱和状态，所以其表现出较 强的化学活泼性。丁基橡胶的性质则是由于异丁烯与异戊二烯聚合后具有很少的 双键( 大约为天然橡胶的1 5 0 ) ，故具有较高的化学惰性。加上异丁烯分子结构稳 定、支链较多，因此，气密性较好，气透系数q = 0 6 x 1 0 2 ，约是天然橡胶的1 2 0 ， 而且还有很好的耐热性和耐酸性等特点。改性后的氯化( 或溴化) 丁基橡胶由于卤 素原子具有很强的电负性，可起到对双键的保护作用从而进一步减弱了该双键的 活性，提高了耐热性【1 7 州。 1 4 2 化学助剂影晌因素的研究 尽管丁基橡胶本身比较洁净，但胶塞的制造还必须加入多种化学助剂且经硫 化方可生产出具有使用价值的医用胶塞，因而不可避免的在胶塞内残存一些未反 应完全的剩余物，不参与反应的物质、热分解产物和硫化生成物，因而在胶塞的 储存过程中，尤其在高温灭菌时，这些物质可能会迁移到胶塞表面，从而影晌或 污染药物。这些迁移的组分可能包括： ( 1 ) 胶塞内填料的迁移，如碳酸钙、滑石粉、高岭土、立德粉等： ( 2 ) 胶塞内低熔点材料的迁移，石蜡、儿士林、硬脂酸、硅油等； 武汉理工大学硕士学位论文 ( 3 ) 胶塞内低分子成份的迁移，如异戊二烯单体、异丁烯单体及其它的小分 子成份： ( 4 ) 胶塞内硫化生成物的迁移，如硬脂酸锌、氯化锌、氢化镁等。 ( 5 ) 胶塞内挥发性物质，如硫的升华等。 ( 6 ) 胶塞内的金属离子、非金属离子，如锌离子、铅离子及氯离子、溴离子、 胺离子等【1 9 。2 “。 1 4 3 丁基橡胶胶塞的改性 现国内外关于丁基橡胶胶塞的改性主要是针对上述药用瓶塞的性能影响因 素进行改性实验，主要有以下方法【2 2 - 驯： f 1 1 选择与基体材料具有良好相容性的无机填料，并使其配合组分不超过橡胶 质量份的7 0 ，以减少粉料喷出产生的微粒； ( 2 ) 保证无机填料的化学纯度，将金属离子含量降到最低； ( 3 ) 降低组分中挥发性成份的含量； “) 不用或少用低熔点材料，降低其凝聚而产生的影响： ( 5 ) 提高硫化胶的网络密度，增加喷出阻力，降低喷出量： ( 6 ) 选用中性填料及适宜的硫化体系； ( 7 ) 严格控制有机助剂的种类和数量，减少硫化生成物的影响： ( 8 ) 干燥时间不宜过长，以静态为主； ( 9 ) 配方中增加少量的炭黑( 橡胶质量份的1 0 左右) ，利用其吸附作用，防止 基体内成份的迁移析出； ( 1 0 ) 采用二段硫化或预抽提，对胶塞基体内的有害成份或对药物有敏化作用 的成份进行抽提和补充硫化： ( 1 1 ) 对胶塞与药品接触面采用覆膜技术。 1 5 橡胶瓶塞在使用中易发生的主要问题和解决途径 由于橡胶瓶塞和药液直接接触，因而它直接关系到人体的生命安全。目前， 全国橡胶瓶塞生产企业和制药企业在对瓶塞进行后处理和使用橡胶瓶塞的过程 中，经常会遇到诸多问题。如浑浊( 澄明度) 、微粒超标和挂珠等m “。 1 5 1 浑浊 在医用输液药品的生产、贮存和使用中，药液浑浊是一个很严重的问题。病 体使用浑浊药液后，轻则发热，重则死亡，因此解决药液浑浊问题十分迫切。 通过分析发现引起药液浑浊的原因有1 2 6 | ： 武汉理工大学硕士学位论文 ( 1 ) 橡胶瓶塞提取液的p h 值大 橡胶瓶塞提取液的p h 值一般为7 8 ，而中华人民共和国药典规定，医 用氯化钠溶液的p h 值为4 5 7 0 ，因此碱性橡胶瓶塞与酸性氯化钠与之间存在 着发生酸碱中和反应以及酸碱中和反应促使橡胶瓶塞中的物质向药液迁移的可 能性。中和反应生成的盐和橡胶瓶塞的迁移物质如果不能溶于或仅微溶于药液， 药液就会出现浑浊现象。 ( 2 ) 橡胶瓶塞提取液的蒸发残渣量大 模拟制药过程中的高温消毒工艺制取橡胶瓶塞提取液，对提取液进行蒸发试 验发现，任何橡胶瓶塞提取液都有蒸发残渣，蒸发残渣量反映了制药过程中橡胶 瓶塞迁移到药液中的物质量。当药液中迁移的橡胶瓶塞物质量过大时，药液会出 现浑浊现象。 ( 3 ) 橡胶瓶塞提取液的高锰酸钾消耗量大 橡胶瓶塞原材料的化学性质越活泼，其提取液的高锰酸钾消耗量越大，橡胶 瓶塞与药液之间发生化学反应的可能性也越大。 ( 4 ) 橡胶瓶塞中的游离硫含量大 由于橡胶瓶塞一般采用硫黄和含硫化合物作硫化剂，而其过硫和欠硫都会导 致结合硫分解、游离硫含量增大的问题，因此橡胶瓶塞不同程度地含有游离硫。 游离硫可以在酸性溶液中与氢离子反应，生成毒性硫化氢。溶入硫化氢的药液呈 白色浑浊状，会抑制病体的中枢神经，形成缺氧症。同时，硫化氢还可能与药液 中的金属氧化物反应，生成不溶性盐，导致药液浑浊。游离硫与氯化钠溶液中的 钠离子反应，生成具有强烈刺激作用的硫化钠。硫化钠有可能引起病体粘膜发炎、 坏死及其它病变。游离硫经过一系列化学反应形成的硫酸根离子可能与药液中的 微量金属离子和重金属离子发生反应，生成不溶性盐，造成药液浑浊。浅田罾辅 【2 7 】则认为丁基胶塞中含有的挥发性物质，如加硫剂、基质中的链烷烃类，在药物 制剂冷冻干燥工序中或减压保存状态下，可能会升华或挥发而附着在制剂上，使 药品在溶解时出现浑浊现象。 ( 5 ) 橡胶瓶塞中的金属离子和重金属离子含量大 橡胶瓶塞原材料所含有的少量金属( 如钙、锌等) 离子和微量重金属离子在酸 性氯化钠溶液中发生反应，会生成不溶或难溶于药液的盐，致使药液浑浊。其中， 重金属盐还会与病体血液中的蛋白质反应生成变性蛋白。变性蛋白不仅出现凝 固、沉淀现象，而且产生游离酸，破坏病体的酸碱平衡。 佑) 橡胶瓶塞的密封性能差 橡胶瓶塞弹性差及与药瓶瓶口配合不严时，橡胶瓶塞的密封性能会大大下 降，从而造成药液与外界接触，导致药液污染并产生霉菌，霉菌滋生到一定量便 武汉理工大学硕士学位论文 会形成絮状物，导致药液浑浊。 针对以上的问题的解决措施有： ( 1 ) 按g b 9 8 9 0 - - - 8 8 标准【医用输液橡胶瓶塞( 翻边型) 】规定，橡胶瓶塞提 取液的p h 变化值应不大于1 o 。对橡胶瓶塞提取液p h 值影响最大的是胶料中碳 酸钙的游离碱含量。橡胶瓶塞生产厂家必须尽量选用游离碱含量小的碳酸钙，主 要是重质碳酸钙作填充剂，这对减小橡胶瓶塞提取液的p h 值具有非常显著的作 用；( 2 ) 减小橡胶瓶塞提取液蒸发残渣量的主要措施是提高橡胶瓶塞的耐热性能 和严格控制橡胶瓶塞的硫化程度；( 3 橡胶瓶塞原材料应选用化学惰性和生理惰 性高的材料，如主体材料宜选择结构稳定的i i r 、c r 和b i i r ，填料应选择惰性 补强填充剂等，从根本上减少橡胶瓶塞与药液之间发生化学反应的可能性：似1 减小橡胶瓶塞游离硫含量的关键在于配方设计和工艺管理。配方设计时，原材料 的选择应以满足胶料交联键键能高为准则，并尽量使硫黄和含硫化合物的用量正 好达到胶料交联要求，以避免硫黄或含硫化合物用量过大及交联结构不稳定形成 游离硫。当然，采用无硫硫化体系是避免游离硫产生的最有效措施。生产过程中， 由于过硫或欠硫都会使橡胶瓶塞的游离硫含量增大，因此应严格控制硫化工艺， 确保产品实现正硫化。另外，在硫化工序中增设游离硫含量测试也可避免游离硫 含量过大的问题；( 5 ) 减小橡胶瓶塞金属离子和重金属离子含量的主要措施是选 用适合的原材料并尽可能将其杂质含量控制到最小；( 6 ) 橡胶瓶塞的密封性能主 要靠严格控制模具尺寸和胶料含胶率来保证。 1 5 2 微粒超标 丁基橡胶瓶塞( 简称胶塞) 表面的微粒分为可见微粒和不可见微粒。一般大于 2 5um 的微粒称为可见微粒，用眼睛可观察到。小于2 5l am 的微粒称为不可见 微粒，须借助一定的放大手段和检测仪器方可检出。胶塞表面的不可见微粒数量 远远大于可见微粒数量，有研究表明，一只胶塞会产生5 0 0 0 5 0 0 0 0 个不可见微 粒。胶塞表面的微粒会对胶塞造成污染，影响胶塞的使用。 内部自生性微粒包括胶塞基体内成份迁移至表面产生的微粒、胶塞基体内挥 发性物质产生的微粒、胶塞基体内的金属离子、非金属离子或有机官能团等被抽 提并与药物不相容而产生的微粒、胶塞基体内不容性物质被抽提直接产生的微粒 以及胶塞酸碱度的变化导致药物结构变化产生的微粒等。 外部产生的微粒则包括生产过程中产生的微粒，包装、运输、贮存过程中产 生的微粒以及使用过程中产生的微粒等等。 内部自生性微粒的预防采取前面丁基橡胶改性方法中提到的各种措施，而外 部微粒的预防可采取以下措施： 武汉理工大学硕士学位论文 ( 1 ) 净化工作环境保证净化设备的正常运转：严格按生产要求着装：工作台、 工具等保持清洁，工作区域按时消毒；不得将非生产用具带入工作间；( 2 ) 掌握 正确的清洗方法，合理控制清洗温度、时间和转鼓转速，减少清洗过程中的摩擦， 应在“短而冷”的条件下清洗；( 3 ) 保证修边工具的规范与洁净；( 4 ) 严格控制胶 塞干燥灭菌的温度、时间；( 5 ) 产品包装袋应采用低密度聚乙烯材料，包装时应 进行排气：( 6 ) 不使用易掉皮、掉渣的木质器具、漆层器具等作为周转箱和贮存 器：( 7 ) 对胶塞表面适当硅化以降低摩擦系数，减少生产、运输过程中的周转， 以减少摩擦产生的微粒；( 8 ) 使用符合标准要求的胶塞和针头，傈持正确的操作 姿判2 8 1 。 1 5 3 挂珠 挂珠产生的原因是工艺过程中乳化硅油的喷涂。大输液瓶塞经过高温灭菌冷 却至常温时，常有挂珠现象，主要是由胶塞内部的不溶于药剂的油性物质迁移出 来造成的【2 9 1 。橡胶瓶塞硅化过程中使用的硅油在高压灭菌过程中会脱落，因此， 在保证分装顺畅和不粘连的条件下，硅油量应控制在一定的范围内。 1 6 医用丁基橡胶瓶塞发展趋势 1 对产品质量严格要求，注重批次稳定性，对可见和不可见微粒控制更严， 符合y b b 标准( 国家医药管理局制订的瓶塞质量及测试标准) 。 2 高纯度的超洁净瓶塞。 f 1 ) 对橡胶和主要原材料的选择 由于配方中各种原材料存在浓度梯度关系，在使用过程中，药物被瓶塞吸附、 吸收之后，便开始渗透和提取，从而污染或破坏药物，降低药效，特别是酸性或 碱性较强的溶剂特殊的药物，均可能破坏胶塞。所以，在生产中控制好析出物， 选择高纯度、性能稳定的原材料很重要。另外还要注意各原材料的溶度参数，以 减少胶塞中各种成分的迁移，提高与药物的相容性( 相似相溶原理) 。现e x x o n 公司正在开发e x x p r o 胶，不含环氧大豆油( e s a o ) ，无异二烯低聚物，不含抗 氧剂，极大提高了相容性。 犯1 涂膜或覆膜瓶塞 涂膜瓶塞现己成为行业内的开发热点。国外的西氏、好威特、日本的大协已 有产品出现，国内仍处于研究开发阶段。涂膜瓶塞对改善瓶塞对药物的相容性较 好，尤其是大输液瓶塞。镀膜主要有两种途径。一是直接在胶塞表面涂膜，膜材 为不完全氟化的聚乙烯材料，以有机溶媒溶化后涂覆；二是胶塞表面活化处理 再与接枝材料进行化学接枝反应，其中接枝，弘体与前体胶塞以共价键连接，以达 武汉理工大学硕士学位论文 到表面惰性化处理。镀膜时选择合适的涂膜途径和优异的膜材则是至关重要的。 ( 3 ) 免洗胶塞( 待灭菌) 免洗胶塞在国内一些药厂已提出要求试用。普通的胶塞，药厂使用前需要清 洗灭菌，而待灭菌胶塞是以如下过程进行的：胶塞经过符合药典标准的纯水清洗 后，再用符合药典标准的注射水清洗、硅化和烘干，然后在1 0 0 级洁净环境中冷 却包装，其中包装袋用特别的袋子( 由蒂维克t y v e k 制成，能耐高温灭菌条件， 可在高强度、高撕裂的情况下使用) ，直接放进蒸汽灭菌柜内灭菌、干燥。免洗 胶塞的熟源、细菌负荷和微粒指数则要控制。 3 产品尺寸的稳定性，适于高速包装线。 最近国家药品监督管理局( s d a ) 制订的y b b 标准中，没有明确尺寸的标准， 但国标( g b ) 中对尺寸有标准，各种尺寸逐步以i s o 为准，同时要求我们在模具 加工精度和产品设计方面多下功夫。 4 瓶塞在满足各种理化性能要求下，具有较少的落屑。 针刺落屑现己成为众多药厂关注的焦点之一，针头结构是影响针刺落屑的主 要因素之一。另外配方组成中应选用良好的增塑剂，让胶料的定伸强度较低，可 减少针刺落屑。 综上所述，根据国家药监局国药管注( 2 0 0 0 ) 4 6 2 号文件规定，注射用青霉 素钠盐、青霉素锌盐、氨青霉、硫链霉素等抗生素和输液制剂、口服液生物制品、 血液制品等，于2 0 0 4 年底前一律停止使用普通天然胶塞，全部改为丁基胶塞， 所以丁基胶塞生产厂家已看准了这个巨大的市场份额，但潜在的市场竞争也很激 烈。加入w t o 后，随着国外大型胶塞厂如西氏、好威特、s t e l m i 等进军国内市 场，竞争将更加激烈。所以将来的丁基胶塞关键是产品质量、产品价格和产品成 本的竞争，同时在技术方面加大研发力度，开发满足符合不同标准、符合不同药 品相容性的配方。 1 7 本文研究的目的与意义 丁基橡胶瓶塞是药品内包装的更新换代产品，它以优异的化学稳定性、气密 性、低萃取性和良好的生物性能，为药物质量提供了更可靠的保证。目前，全国 制药企业每年丁基橡胶瓶塞需求量为1 0 0 多亿只，而供货能力却不到4 0 亿只。 我国的丁基橡胶生产企业在国产化与产业化方面存在不少的问题。目前，我国使 用的医用级卤化丁基橡胶大部分需要进口，因为我国胶塞生产企业和制药企业在 对瓶塞进行后处理和使用丁基橡胶过程中，经常会遇到诸多问题。目前存在的主 要问题之一就是药物与胶塞之间的相互作用常使得药液出现浑浊。例如广普先锋 v 号( 头孢哗啉钠) 存放于带胶塞的药瓶中后，胶塞会对药液的澄i vj 度( 浊度) 产生 武汉理工大学硕士学位论文 影响，甚至使其达到不合格级别。事实上，胶塞对耢针剂质量的影响已成为世界 性的难题【址”i 。王飞、朱善本等| 3 2 3 3 1 认为引起药液浑浊的主要原因是填料中所含 的金属离子、瓶塞基体内的各种易迁移组分与药品发生反应从而污染药品。李臻、 朱晓艳。5 j 等则认为，瓶塞影响药液澄明度的主要因素可能为金属离子和重金属 离子含量大、胶塞内填料等组分的迁移、瓶塞提取液的p h 值大、蒸发残渣量大、 瓶塞中的游离硫含量大、瓶塞的密封性能差等。但胶塞对先锋v 号药物浊度影 响的具体因素和机理目前尚无文献报道。而以上学者以及不少国内药用瓶塞生产 厂家都认为胶塞中的金属离子很可能会影响到药液的浊度，针对这一现状，本文 重点研究了金属离子对先锋v 号药液澄明度的影响。 医药包装橡胶制品多数是直接接触药物，这些药物是通过口眼、肌肉注射、 静脉注射等手段进入人体。所以其物理、化学、生物性能是至关重要的。胶塞是 瓶装药物的主要封口件和导出件，由于它与药物直接接触，因此会通过吸附、吸 收、渗透和抽提等方式与药物发生交互反应，从而影响和污染药物。所以，各国 药典和有关标准对胶塞的使用都作了极其严格的规定。从卫生角度要求，胶塞必 须洁净无菌、无毒；从药品的贮存考虑，胶塞必须有良好的化学稳定性、气密性、 耐老化性和低析出性；从胶塞与瓶的配合考虑，胶塞要有良好的弹性及物理机械 性能；从临床使用方面考虑，还需要保证适宜的针刺力和低的落屑：另外，胶塞 的性能还必须满足药品生产封装的要求。 瓶塞的性能主要取决于胶种自身的性能，其次是配合剂的性能。目前医药包 装行业基本上采用的是卤化丁基橡胶，而在填料体系上，广泛采用的无机填料是 煅烧高岭土。煅烧高岭土的填充在许多方面都有较好的效果，但最后的胶塞会出 现抽提物而污染药物并使药物出现混浊。我们分析这可能是由于填充的高岭土中 含有一些金属离子所致。于是我们采用新的填料体系替代高岭士，即引入惰性程 度更高的粉石英。由于粉石英为无机填料，是极性粉体，对水具有很好的亲合性， 而与有机聚合物之间的化学性能不同，两者之间的相容性较差，单纯填充，填充 量小，填充材料性能差，所以必须对填料表面进行处理。一方面由于医用橡胶材 料的特殊性，填充后的胶塞制品不能具有过高的强度，否则会引起针刺掉屑：另 一方面要使填料在橡胶基体中获得良好的分散又必须对填料表面进行处理，而这 样又势必会提高强度。这样便形成一个矛盾：填料加入后既要获得良好的分散性 而又不能使制品强度过高，这也是本文要解决的关键问题之一。 本文通过研究氯化丁基胶塞对先锋v 号等药液澄明度的影响，并以不同配方 的填料体系对氯化丁基橡胶进行填充，对氯化丁基胶塞进行改性，以降低其使用 过程中对先锋v 号等药液澄明度的影响，改善氯化丁基胶塞的使用性能。 目前对氧化丁基胶塞影响先锋v 号等药液澄明度的具体机理进行探究以及 一 垦堡堡王盔堂堡主兰堡笙塞 寻找一个全新的填充体系已成为国内医药以及医用橡胶行业中一个新的研究领 域，如果能获得好的效果将会对国内医药行业的发展起到一定的促进作用，而本 文正是在些这方面做了一些研究工作，故本课题具有一定的现实意义。 武汉理工大学硕士学位论文 2 。1 引言 第2 章氯化丁基胶塞的填充改性 丁基橡胶是一种结晶性橡胶，与天然橡胶和氯化橡胶一样，生胶本身就具有 很高的强度，添加补强填充剂能提高它的撕裂强度、定伸强度和耐磨性等物理性 能，也能改善其加工性能f 3 ”。 2 1 1 补强填充剂在制丁基橡胶瓶塞中的应用 补强填充剂对胶料加工性能和硫化胶物理性能的影响，在很大程度上取决于 其化学成分、粒径大小、聚集体的结构及在胶料中的分散程度。丁基橡胶广泛使 用的补强填充剂为炭黑和天然矿物填料。填充剂的选择必须考虑以下几个因素： 在基体材料中的分散性、p h 值、形状、结构和粒度分布、挥发性物质含量和洁 净度。 从填料对橡胶瓶塞物理化学性能的影响而言，补强体系最佳的选择是炭黑， 其次是白炭黑、滑石粉、高岭土、硫酸钡、碳酸钙等。丁基橡胶瓶塞的主要填料 是高岭土和滑石粉。煅烧高岭土以极低的吸水性，良好的分散性和较高的莫氏硬 度而成为丁基胶塞的首选材料【3 8 3 9 】。 煅烧高岭土具有优良的物理化学性质和工艺性能，为无毒无害矿物，在工业 上的用途广泛。煅烧高岭土呈片状结晶，其中重金属