抗精神药物

1 抗精神药物 毒理学与营养学系 2 概述 1 定义 精神失常是由多种原因引起的精神活动障碍的一类疾病 治疗这类疾病的药物统称为抗精神失常药 2 作用部位 此类药物主要作用于边缘系统 间脑和脑干 能选择性地对抗各类精神症状3 分类 抗精神病药 抗抑郁药 抗躁狂药和抗焦虑药 国际通用 4 药物不良反应 抗精神药物可引起广泛的不良反应 3 1 原因a 与药物性质有关b 剂量问题c 与药物的剂型 质量 及所含杂质和被污染有关d 机体的种族和个体差异e 给药方法f 长期用药g 药物之间相互作用h 减药和停药 4 2 不良反应特点及发生机制a 甲型 特点 由于药理作用增强所致是可预测的 与剂量有关 人群发生率高 但死亡率低 机制 有药代动力学方面的原因如药物的吸收和分布等均有关b 乙型 特点 与正常药理作用完全无关的一种异常反应很难预测 发生率低 死亡率较高 机制 与药物因素有关 包括药物有效成分的分解 添加剂等 其次与患者的特异性遗传素质有关 5 一 抗抑郁药 抑郁症是一种大脑生化改变所致的疾病 临床表现为情绪低落 悲观 睡眠障碍等 严重者常有自伤冲动或自杀观念 发病原因 中枢去甲肾上腺素 NA 和 或5 羟色胺 5 HT 多巴胺 DA 这些特定的神经递质的含量过低及其受体功能低下治疗抑郁症的药物 三环抑郁药 TCA 单胺氧化酶抑制剂 MAOI 5 HT重摄取抑制剂 SSRI 氟西汀 6 一 环抗抑郁药 cyclicantidepressants CAs 三环抑郁药 TCA 是常见的抗抑郁药 主要有丙咪嗪 氯丙咪嗪 阿米替林作用机制 抑制突触间隙中5 HT和NA的再摄取 以增加突触间隙中单胺递质的浓度适合于各种抑郁症优点 疗效较高达60 80 价格低廉缺点 具有明显的临床不良反应 特别是阻断毒蕈碱样胆碱能受体而引起的抗胆碱能作用 7 1 毒性作用 1 毒代动力学环抑郁药易经消化道吸收 主要由肝脏代谢 无胆道分泌 多数经各种P450细胞色素代谢 去甲丙咪嗪和丙咪嗪的羟化则通过CYP2D6同工酶多数环抗抑郁药有活性代谢物 2 毒性主要包括 对心脏钠钾通道的阻滞 肾上腺素 胆碱类和组胺受体的阻断抑制神经元对儿茶酚胺的再摄取 8 毒性的主要表现 中枢神经系统的谵妄 昏迷 肌痉挛和抽搐 心血管系统的QRS延长 窦性心动过速 一级房室阻滞 室性心动过速和低血压 自主神经系统的肠音和运动减少 排汗减少和瞳孔大小改变 横纹肌溶解 9 2 临床表现 一般症状 环抑郁药过量后因吸收剂量高 患者常迅速恶化阿莫沙平最易产生中枢神经毒性特别是引起抽搐马普替林主要引起抽搐 同时有一定心血管毒性中枢神经效应 普通剂量的抗环抑郁药剂量可产生焦虑性谵妄 更多见特征是意识水平下降心血管效应 最常见是窦性心动过速和QRS延长 特别是低血压和窦性心动过速 一级房室阻滞其他效应 患者因焦虑或抽搐产生过度肌肉活动产生高热 体温过高时有致死 10 3 实验室检查 常规检查 血清电解质 血尿素氮 葡萄糖 血细胞计数监测动脉血气尿毒理学筛查12导心电图其他 11 4 鉴别诊断 QRS延长是最有效的诊断标志QRS延长的鉴别诊断类型药物治疗剂量的QRS延长IC级抗心律失常药物过量用药的QRS延长环抗抑郁药 阿莫沙平除外 IA级抗心律失常药物 抗精神病药抗疟疾药非药物原因高钾血症 高钙血症 贫血 心肌病 12 5 治疗 抗环抑郁药毒性的治疗原则类别治疗一般用山梨醇给予活性碳 1g kg口服 最大量50g 避免吐根糖浆昏迷保持气道通畅谵妄5 10mg安定 或1 2mg氯羟安定 严重者静脉给药 监测高热抽搐静脉给予10mg安定 或1 2mg氯羟安定 按需重复 预防酸中毒 保持气道通畅 持续抽搐时 静脉给予高渗碳酸氢钠50nmol高热快速降温 持续躁狂和抽搐时 进行麻痹 监测酸中毒 动脉血PH 7 4时 静脉给予高渗碳酸氢钠50nmol 13 类别治疗QRS延长 0 14s 或0 11 0 14s伴有低血压 静脉给碳酸氢钠50mmol 直到PH达7 5室性心动过速静脉给予高渗碳酸氢钠50mmol 直到PH达7 5 利多卡因1mg kg 最大75mg 低血压容量调整 0 9 NaCl500ml QRS延长 反复静脉给予高渗碳酸氢钠50mmol 直到动脉血PH达7 5 给予升压药 肾上腺素禁忌药物IA IC级抗心律失常药物 毒扁豆碱 除草定 14 6 预后 除缺氧性脑损伤后遗症外 急性环抗抑郁药中毒效应均可逆 15 二 5 HT再摄取抑制剂 serotoninreuptakeinhibitors SRIs 分两类 5 HT选择性再摄取抑制剂 SSRIs 抑制5 HT再摄取5 HT再摄取抑制剂 SRIs 抑制5 HT再摄取外 还作用于突触水平的肾上腺素 去甲肾上腺素 多巴胺此类药物治疗指数高 毒性小 最常见的中毒表现是嗜睡 剂量相当大时会发生抽搐 心电图紊乱 精神抑制 16 1 毒性作用 1 毒代动力学SSRI抗抑郁药都在神经元去极化后 通过抑制突触前神经末梢末端对5 HT的再摄取而提高突触的5 HT 2 毒性急性毒性 因治疗指数高 多数患者过量用药无症状或轻微 最常见的症状是嗜睡 大量吸收时有深度抑制 17 2 临床表现 5 HT综合征 各种特异性的运动神经 中枢神经系统或自主神经体征表现为轻度错乱 心动过速 震颤 痉挛 昏迷及威胁生命的高热 神经肌肉硬化等 18 3 实验室检查 无特殊实验室指标可协助对SSRI SRI过量或5 HT综合征的诊断检测对乙酰氨基酸和电解质有助于排除产生酸中毒的毒素心电图排除心脏毒性药物检测实验室评价横纹肌溶解的指标 19 4 鉴别诊断 5 HT综合征的鉴别诊断 常见的为过量与中毒与拟交感药物 MAIO 锂 水杨酸盐 抗胆碱能药物鉴别停药反应与乙醇 巴比妥酸盐 镇静 催眠药鉴别感染与中枢神经系统 系统反应综合征鉴别抗精神药恶性症状 NMS 20 5 治疗 过量药物的治疗原则主要时清除毒物和支持疗法5 HT综合征 活性炭无效 以支持疗法为主 如通气 补液 纠正电解质异常 给予苯巴比妥予以镇静和控制高热 治疗肌僵硬首选静脉给予苯二氮类5 HT拮抗剂应用最多的是噻庚啶 21 6 预后 急性中毒治疗后无长期后遗症半衰期长的药物 特别是氟西汀 在这一阶段同时给予其他5 HT激动剂时由产生5 HT综合征的危险性 22 三 单胺氧化酶抑制剂 MAOIs 1 毒性作用 1 毒代动力学单胺氧化酶是结合于线粒体膜上的一种胞内酶 除红细胞外 普遍存在各种细胞中MAOIs均易于由胃肠道吸收 经一相代谢与蛋白高度结合MAOIs既降低神经递质代谢又可刺激其释放故有自动加强现象MAOIs与5 HT和度冷丁共用时可能发生致命性交互作用MAOIs对肝微粒体酶的各种作用使其毒性 治疗指数较为狭窄 23 2 毒性 急性毒性MAOI中毒模型可分为四相 相 潜伏期 典型的是接受MAOI治疗到中毒之间6 12h无MAOI治疗史可延长到24 32h 相 兴奋 神经递质活动超常时刺激中枢和外周交感神经 患者无任何特殊症状或中毒症状 相 抑制 严重过量时MAOI 产生强烈的自主神经系统失稳 并加速中枢神经系统和心血管的衰竭 相 并发症 延迟表现的自主神经和神经肌肉失稳有肌球蛋白性衰竭等 24 2 临床表现 MAOI中毒的临床表现长源于中枢神经系统过渡刺激和过渡外周交感激动作用酪胺反应药物交互作用5 HT综合征的表现 25 3 实验室检查 一般检查 主要是区分中毒并发症或排除伴随疾病如脑膜炎的可能性特殊毒素检查 26 4 鉴别诊断 MAOI中毒的鉴别诊断很广泛区别产生高肾上腺素从而导致交感神经系统过度刺激的任何症状区别治疗和中毒所致的精神失常区别与MAOI有共同临床表现的疾病 27 5 治疗 一般治疗 对所有怀疑MAOI中毒的患者均应立即进行评价 稳定和心脏监护测量体温 预备高流量氧 维持尿输出1 2ml kg排除 利用活性炭给予为排除洗胃 大量吸收MAOI和产生交互作用的药物时 应洗胃高血压 首选硝普盐低压药 首先停用降压药 静脉给予高渗盐类 顽固低血压用升压药高热 外部冷却为主 苯二氮类可辅助治疗抽搐 首选苯二氮类横纹肌溶解症 患者避免组织损伤和继发的肌浆成分漏出 28 6 预后 MAOI中毒并发症包括颅内出血 心肌梗死 弥漫性血管内凝血 成人呼吸窘迫症和急性肾衰竭无不可逆性器官损伤 29 二 抗躁狂药 锂 概述锂广泛用于治疗躁狂抑郁症 对急性躁狂症 与抗精神药物结合 和预防双向疾患特别有效 另外还可作为抗抑郁药的辅助药物等轻到中度锂中毒的症状有震颤 反射亢进 嗜睡和痉挛 重度中毒症状为精神紊乱 共济失调 嗜睡 昏迷和抽搐锂的毒性 治疗比较狭窄 是少见的快速中毒的处方药之一 30 一 毒性作用 1 毒代动力学 1 机制复杂 药效不明可抑制腺苷酸环化酶的激动剂人脑中去甲肾上腺素刺激的腺苷酸环化酶的抑制在治疗中其主要作用抑制与离子通道开启有关的G蛋白减弱脑内肌醇加强5 HT效应和增加对5 HT拮抗剂的神经内源性反应 2 锂经多种途径对机体产生毒性 31 2 毒性 急性毒性 以急性胃肠道反应 恶心 呕吐和腹泻 最为常见慢性毒性 产生机制为处方锂用量或意外用量增加 与药物交互作用或降低锂的清除 32 二 临床表现 严重锂中毒因慢性中毒所致 表现多样化早期表现 肌力减弱 嗜睡 震颤 高度反射和不协调性严重中毒的指征 明显的神经症状一过性不良反应 这些效应具有自限性持续不良反应 33 三 实验室检查 锂的浓度监测 临床最常用离子选择性电极法 ISE 锂指数 Liexponent 红细胞内锂与血清之比值怀疑中毒者 应测电解质 血尿素氮和肌酐水平及心电图慢性锂治疗患者 要监测全血细胞计数 电解质 肾功能和甲状腺功能 34 四 鉴别诊断 需与精神异常 震颤 抽搐 环抗抑郁药中毒 甲状腺中毒 金属 和类金属中毒 镇静催眠药停药区别胃肠反应与低血糖鉴别多尿 口渴和肾源性糖尿病与糖尿病鉴别肌僵硬 共济失调与其他神经疾患鉴别 35 五 治疗 洗胃 用于急性吸收 吸收后1 2h内用大孔导管可能有效用聚乙烯乙二醇溶液对全肠灌洗安全有效聚苯乙烯硫酸钠 SPS 交换树脂可用于置换锂静脉给盐 用于纠正脱水和每小时1 2ml kg的尿量血液透析 血透的清除率超过肾排泄腹膜透析 仅用于不能血透时 36 六 预后 可能导致永久性后遗症 包括发音困难 肌肉僵直 高度反射 和张力亢进及短期记忆丧失 持续性舞蹈症 眼球震颤和共济失调 37 三 精神抑制药 neuroleptics 精神抑制药是一类结构各异的治疗精神失常的药物也称镇定剂或抗精神药 分类 按结构分 吩噻嗪类 Phenothiazines 硫杂蒽类 Thioxanthenes 作用机制分 D2受体拮抗剂 低 中等 高强度 D2和5 HT拮抗剂 38 一 毒性作用 1 毒代动力学经口吸收 蛋白结合度高 95 分布容积大 10 30L kg 蓄积于脂肪组织可通过胎盘屏障D2拮抗剂不仅作用于中脑缘通道 又可作用于黑质和纹状体2 毒性急性毒性 中枢神经系统效应是抗精神药急性中毒的突出表现 可表现为语言含糊 轻微镇静 错乱 嗜睡 或深度反射等 生命体征异常如体温失控 严重可并发心律失常 39 二 临床表现 锥体外症状 急性肌力障碍或静坐不能 也可表现为慢性帕金森病迟缓运动障碍 持续的唇击声 节奏性舌和咀嚼运动 被称为颊舌咀嚼症 40 三 实验室检查 葡萄糖测定脉搏血氧定量心电图其他 腹部X射线片 严重中枢神经系统抑制的患者应筛查伴有尿细胞 尿蛋白和血清肌酸激酶升高 白细胞计数 41 四 鉴别诊断 其他药物中毒如抗胆