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肿瘤相关性静脉血栓栓塞症诊断与治疗 定义 静脉血栓栓塞症 VTE 是指静脉内形成血凝块 导致深静脉血栓 DVT 和 或肺栓塞 PE 同一疾病 不同阶段 部位的两种表现形式 病理生理 RudolphVirchow1858年提出VTE形成三联病理生理理论 发病机制 高凝状态 血液淤滞 血管壁损伤 肿瘤相关促凝因子细胞因子促凝反应 肿瘤相关卧床体弱瘤栓肿瘤压迫 肿瘤相关直接侵蚀中心静脉置管抗癌损伤内皮C因子损伤内皮 Virchow s理论 流行病学 肿瘤相关VTE 1865年 法国医师Armand首次报道癌症患者合并静脉血栓栓塞 ArmandTrousseauMD 流行病学 所有VTE中 20 发生于肿瘤患者VTE提示患者可能患隐匿性肿瘤10 特发性VTE患者2年内发现肿瘤 流行病学 所有肿瘤患者 15 发生有症状的VTE20 反复发生VTE25 发生双侧DVT50 尸检发现VTE 流行病学 肿瘤类型与VTE LevitanN etal Medicine1999 78 285 流行病学 癌症合并VTE死亡率大幅升高 LevitanN etal Medicine1999 78 285 临床表现 影像学诊断 ASCO指南 术后VTE的预防 所有肿瘤患者术后 应考虑预防患者行剖腹术 腹腔镜术 开胸手术持续30分钟以上应该接受药物预防预防至少持续至术后7 10天 伴随有高风险的癌症患者接受大型手术后需延长预防期至4周 抗凝禁忌 NCCN 2010ASCO 2007 抗凝药物相关禁忌请参考经审批的药物说明书 肿瘤相关VTE治疗 NCCN 2010ASCO 2007 非药物性 间断式气囊静脉压迫 IPC 弹力袜 Inferior腔静脉过滤器 药物 普通肝素 UH 低分子量肝素 LMWH 口服抗凝剂 介入治疗 肿瘤相关VTE治疗 VTE治疗推荐 1 确诊静脉血栓栓塞症 应立即开始治疗可选普通肝素 IV 或低分子肝素皮下注射如选华法林长期用药 应有至少5 7天过渡期 联用抗凝药物 如普通肝素 低分子肝素 直至INR在2 3之间 VTE治疗推荐 2 DVT肿瘤患者应接受3 6个月以上的低分子肝素或华法林治疗合并PE的患者应接受6 12个月以上的治疗 VTE治疗推荐 3 推荐低分子肝素单药治疗 不联合华法林 近端深静脉血栓形成或肺栓塞的长期治疗无抗凝禁忌症晚期肿瘤复发性VTE的预防治疗肿瘤进展或持续高危患者 应考虑长期抗凝治疗 普通肝素需监测APTT 血小板计数长期应用肝素可能会导致骨质疏松低分子肝素无需常规监测生物利用度接近90 严重出血并发症较少 较安全维生素K拮抗剂需常规监测INR值易受许多药物及富含维生素K食物的影响 VTE治疗推荐 4 MALT的研究设计 KlerkCPWetal JClinOncol2005 23 2130 5 302名无治疗实体恶性肿瘤患者 第1和2周 每天2次0 4mL如70kg第3到6周 相同剂量每天1次 那屈肝素 n 148 安慰剂 n 154 死亡率 循证依据无VTE肿瘤患者生存期的延长 MALT研究中的肿瘤类型 KlerkCPWetal JClinOncol2005 23 2130 5 对于平均寿命 6个月的癌症患者 低分子肝素组疗效更好 KlerkCPWetal JClinOncol2005 23 2130 5 生存 p 010 随机化后时间 月 低分子肝素延长生存期不增加主要出血事件 KlerkCPWetal JClinOncol2005 23 2130 5 顺铂 吉西他滨 那屈肝素0 3mLod n 34 2 顺铂 吉西他滨 n 33 IcliFetal ProcAmSocClinicalOncol2003 22 286 生存率 病情进展时间 低分子肝素延长无VTE晚期胰腺癌患者生存期 化疗肿瘤患者的血栓预防PROTECHT研究 研究对象发生远处转移或局部进展的肿瘤患者肺癌乳腺癌胃肠道肿瘤 胃 结肠 直肠 胰腺 卵巢癌头 颈部肿瘤ECOG功能状态 2 能下床活动患者 研究排除进行辅助化疗或新辅助化疗的患者 2009年 theLancet 1166例接受化疗的肿瘤患者 安慰剂 随机化 1 2 那屈肝素3800IU 0 4ml OD 从化疗起始日 第1轮化疗或新疗程 计划贯穿整个化疗过程或最高持续4个月 4个月时进行疗效分析 随访1年 那屈肝素组每随机入选2名患者 安慰剂组入选1名患者 安慰剂对照 双盲 多中心 基于临床结果的研究 化疗肿瘤患者的血栓预防PROTECHT研究设计 化疗肿瘤患者的血栓预防PROTECHT研究 那屈肝素组显著降低化疗患者的血栓栓塞风险 2个组中各发生11起静脉血栓栓塞事件血栓栓塞事件中有15起发生在肺癌患者 那屈肝素组4 0 7 199 安慰剂组8 8 7 80 NNT 22 7 NNT 有序治疗例数 22 7 每治疗22 7个肺癌患者可减少1例肺栓塞风险 事件发生率 P 0 033 P 0 177 P NS 总结 减少不良事件提高患者生存质量 肺血栓栓塞 PE 诊断与治疗 术后2周为VTE高发期多数无明显临床症状DVT出现后3 7天为PE高发期5 10 的症状性PE可在1h内发生休克或死亡 另有50 患者可出现右心功能受损征象80 患者在PE发生后28天内血栓会完全溶解 另一部分则可能发生肺血管受损或肺动脉高压 病理生理 病理生理 30 50 肺血管床阻塞才会发生血流动力学改变在PE发生24 48小时后 可再次因血栓脱落或右心功能失代偿而导致血流动力学不稳低心输出量和通气血流比失衡可导致低氧血症 临床表现 肺梗塞三联征咯血呼吸困难胸痛临床中并不常见仅在不到20 的患者中存在 临床表现 影像学胸片CTPA肺通气血流灌注超声心动图肺动脉造影磁共振血管成像MRA 实验室检测血常规凝血功能D dimer血气分析心电图肌钙蛋白T升高脑钠肽 BNP 或N末端脑钠肽前体 NT proBNP 升高 诊断评估方法 胸片 Hampton shump征 Westermark征 仅少数患者可观察到这两种征象 胸片 心电图 心动过速或非特异性的ST T改变急性肺心病或右心劳损波形肺性P波或II导联T波高尖电轴右偏右束支传导阻滞 超声心动图 PE患者应行超声心动图明确右心结构和功能变化 右心负荷过重的表现 如右心室壁局部运动幅度降低 右心室和 或 右心房扩大 血液学检查 WBC部分患者WBC可高达20 000 109 LHgb Hct一般不影响血红蛋白含量BNP NT proBNP和肌钙蛋白反应患者心衰程度和心肌损伤程度的指标协助判断PE患者的危险度分层 D dimer 纤维蛋白降解产物 循环半衰期4 6小时诊断PE敏感度92 100 特异度40 43 手术 外伤 急性心梗时也增高主要价值在于排除PE低度可疑患者首选血浆D 二聚体测定 若低于500 g L可排除APTE高度可疑APTE无论血浆D 二聚体检测结果如何 均需CT肺动脉造影等重要评价检查 肺通气灌注显像 Tc 99m标记的溶液或碳微颗粒正常可基本排除PE1个以上的节段性灌注缺损提示可能存在PE 如结合高度可疑临床表现可基本诊断PE放射暴露量较螺旋CT少 CT肺动脉造影 CTA 临床确诊PE的最常用方法 CT肺动脉造影 确定血栓栓塞位置和负荷评价对右心功能的影响 CT肺动脉造影 优点快速可确诊敏感性和特异性较高可评价右心功能缺点射线量大对比剂肾病确定段及亚段动脉水平栓塞情况较困难 肺动脉造影 诊断金标准表现为血流截断或充盈缺损急性PE中有一定风险右心衰或出血应用较少 危险程度分级 EHJguideline2008 肺栓塞治疗 溶栓适应征 溶栓禁忌征 急性肺栓塞溶栓给药策略 溶栓疗效观察指标 呼吸困难好转HR减慢 BP升高 脉压增宽动脉血气分析示PaO2上升 PaCO2回落心电图提示急性右室扩张表现好转超声心动图表现D dimer水平显著提高 荆志成等 中华医学杂志 2004 84 1932 1934 抗凝治疗 对于疑诊PE的患者即需立即启动抗凝治疗是降低住院期间死亡率的关键措施临床中绝大多数患者应用低分子量肝素抗凝治疗 抗凝治疗 周末住院的PE患者预后差于周中住院患者主要原因为启动抗凝治疗的时间延后 Circulation 2009 119 962 968 周末住院 周中住院 抗凝治疗 华法林 维生素K拮抗剂 华法林的应用问题 抗凝治疗 普通肝素 起效快半衰期短抗凝作用消失快 适用于高危出血患者不经肾脏代谢适用于严重肾功能不全患者 CrCl 30ml min 孕妇肝素诱发血小板减少症 HIT 发生率相对高需要监测aPTT 抗凝治疗 低分子量肝素 分子量4000 5000kDa根据体重给药严重肾功能不全 CrCl 30ml min 治疗剂量需减量使用预防剂量无需调整HIT和骨质疏松发生率较普通肝素低注意监测肝功能 腔静脉滤器 适应征 抗凝治疗禁忌抗凝治疗出血性并发症或近期有出血史中枢神经系统梗塞 肿瘤 创伤或近期 计划CNS外科手术严重血小板减少症抗凝失败即使充分抗凝治疗 急慢性血栓栓塞性疾病依旧复即使抗凝治疗骼股静脉血栓仍然进展肝素引起的血小板减少症术前准备拟行肺动脉内膜剥脱术或取栓术患者 JVascIntervRadiol 2006 17 449 59 急性肺血栓栓塞诊断治疗中国专家共识 中华内科杂志 2010 49 74 81 小结 PE为常见肿瘤并发症 易被漏诊而导致患者猝死诊断主要依赖D dimer水平和影像学检查重视使用PE诊断危险评估 根据右心功能而不是血栓面积来评估PE危险度重视治疗策略规

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