转移性乳腺癌的内分泌治疗策略探讨

申明 本幻灯中可能含有探索性药物的科学信息或者已获批药物的探索性研究 本次讲课所提供的信息仅作学术交流用而非建议用药 适应证外的用药可能不在医保范围或第三方报销范围内 转移性乳腺癌的内分泌治疗策略探讨 朱丽乳腺疾病诊治中心上海交通大学医学院附属瑞金医院 审批编号 57 701 022 转移性乳腺癌 MBC 在所有乳腺癌患者中 尽管大部分会接受辅助治疗 但是仍有30 40 会发展为转移性乳腺癌转移性乳腺癌通常不可治愈 是临床医师面临的挑战从确诊转移性疾病起的中位生存期2 3年 仅5 10 能存活5年 HuoberJandThurlimannB BreastCare2009 4 367 372 治疗目的 改善生活质量缓解症状在良好的生活质量下获得更长的总生存 一 所有转移性乳腺癌患者必须化疗吗 LUMINAL型乳腺癌 欧洲HR阳性HER2阴性ABC患者 绝经后 治疗现状 AndreF etal 2012ISPOR15thAnnualEuropeanCongressAbstractPCN59 内分泌优先策略带来更长的PFS AndreF etal 2012ISPOR15thAnnualEuropeanCongressAbstractPCN59 从内分泌治疗转为化疗影响患者工作状态 化疗降低患者的生产力 因为至少有一倍的患者因治疗不适而病假 AndreF etal 2012ISPOR15thAnnualEuropeanCongressAbstractPCN59 欧洲指南推荐 内分泌治疗是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选 只要患者为激素敏感型 就应尽可能让她们接受持续的内分泌治疗2由于化疗相关的毒性 对于合适的患者应尽可能地延长内分泌治疗2化疗应当留到患者出现激素抵抗时才使用2 CardosoF etal AnnOncol2011 22 S6 vi25 vi30 2 RobertsonJFR etal EurJCancer2005 41 346 356 首部晚期乳腺癌国际专家共识指南 ABC1 内分泌治疗是激素受体阳性疾病患者的首选 即使在有内脏转移的疾病中 除非存有对内分泌耐药的顾虑或证据或需要疾病快速缓解 CardosoF etal 1stInternationalconsensusguidelinesforadvancedbreastcancer ABC1 TheBreast 2012 2013NCCN指南对激素受体阳性的转移性乳腺癌患者推荐内分泌治疗 NCCNGuidelineversion1 2013 BreastCancer BINV 18 乳腺癌内分泌治疗药物的作用机制 阻断雌激素合成 降低雌激素水平代表药物 LHRHa 诺雷得 AI 瑞宁得 部分阻断雌激素受体活性代表药物 他莫昔芬全部阻断雌激素受体活性 下调雌激素受体代表药物 氟维司群 芙仕得 其他作用机制代表药物 孕激素 雌激素 雄激素 二 非甾体类AI失败 换甾体类AI 他莫昔芬 氟维司群 转移性乳腺癌非甾体类AI失败后依西美坦的活性 一项II期研究 氨鲁米特500mg d或更多 阿那曲唑1mg d或更多 来曲唑0 5mg d或更多 伏罗唑2 5mg d或更多 OSR 总体治疗成功率 CR PR NC 24周 LonningPE etal JClinOncol2000 18 2234 2244 241 58 TAMRAD结果提示AI失败后使用TAM疗效不佳 BachelotT etal 2012 JClinOncol2012 30 2718 2724 他莫昔芬组患者 COmparisoNofFASLODEXInRecurrentorMetastaticBreastCancer 芙仕得HDvsAD的III期研究 CONFIRM CONFIRM 研究设计 DiLeoA etal JClinOncol2010 28 4594 4600 入组时间2005 8 2007 8 CONFIRM 基线特征 DiLeoA etal JClinOncol2010 28 4594 4600 CONFIRM 基线特征 2 DiLeoA etal JClinOncol2010 28 4594 4600 CONFIRM 主要终点 PFS DiLeoA etal JClinOncol2010 28 4594 4600 0 1 0 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 氟维司群HD 氟维司群AD Time months 病人生存比例 处危险患者 至死亡中位时间 月 氟维司群HD26 4氟维司群AD22 3 次要终点 OS Dileoetal CancerResearch volume72 24Suppl December15 2012AbsS1 4 aNominalvalue cannotbeclaimedasstatisticallysignificant CONFIRM 次要终点 ORR CBR DiLeoA etal JClinOncol2010 28 4594 4600 CONFIRM 两组不良事件发生率相近 DiLeoA etal JClinOncol2010 28 4594 4600 FASLODEXfIRstlineStudycomparingendocrineTreatments SABCS2010 FIRST研究 II期 RobertsonJFR etal PresentedatSABCS2010 主要终点临床获益率次要终点客观缓解率至进展时间缓解持续时间临床获益持续时间安全性 探索性终点后续治疗最佳疗效血清肿瘤标记物改变患者中的后续临床结局 激素受体阳性绝经后乳腺癌一线治疗的随机 1 1 II期 开放研究 n 205 氟维司群HD 500mgi m 第0 14 28天 之后每28天治疗 n 102 阿那曲唑1mg 1mgp o 每日 n 103 进展 进展 入组时间2006 1 2009 1 FIRST研究设计 FIRST研究主要终点 CBR RobertsonJFR etal PresentedatSABCS2010 FIRST研究次要终点 TTP RobertsonJFR etal PresentedatSABCS2010 对于激素受体阳性绝经后晚期乳腺癌患者的一线内分泌治疗 芙仕得HD与AI相比 CBR为72 5 高于阿那曲唑的67 可显著延长TTP 23 4月vs13 1月 p 0 01 耐受性良好问题 TTP为次要终点 需III期研究确认 FIRST研究小结 芙仕得在AI治疗失败的患者中疗效确切 JohnF R Robertson etal JClinOncol27 4530 4535 2009AngeloDiLeo 2012SABCSOralPresentation 三 mTOR抑制剂 怎样用才更有效 内分泌耐药乳腺癌信号转导通路与ER信号传导的交叉对话 Villarreal GarzaC etal AnnOncol2012 23 2526 2535 乳腺癌内分泌治疗主要通过ER PR起作用ER信号通路和其他信号传导通路间的crosstalk是引起内分泌治疗耐药的重要原因因此 阻断和ER有crosstalk的信号传导通路是解决内分泌治疗耐药的理想方案PI3k Akt mTOR是其中的一条重要通路 依维莫司单药治疗MBC 缓解率不佳 LoRussoPM Oncology2013 84 43 56 II期研究 随机分为依维莫司10mg d组和70mg 周组 结果70mg 周组因疾病进展率较高而停止入组 10mg d组 n 33 中1例CR 3例PR 中位缓解持续时间分别为13 1个月和3 7个月 15例SD BOLERO 2中有17 的患者既往接受过芙仕得治疗 提示芙仕得序贯mTOR抑制剂能够获益 HortobagyiGN etal SABCS2011 AbstractS3 7 BaselgaJ etal NEnglJMed2012 366 520 529 724例患者 联合组延长PFS Piccart GebhartMJ etal 2012ASCOAbstract559 分层分析带给我们什么启示 欧洲要求完成BOLERO 6 依维莫司 依西美坦vs 依维莫司or卡培他滨单药用于HR HER2 ABC PFS分层分析 既往接受过治疗的次数越多 获益越大 BaselgaJ etal NEnglJMed2012 366 520 529 亚组 No HR 95 CI EVE EXE更好 PLB EXE更好 既往治疗次数 1 2 3 最近的治疗 AI 抗雌激素 其他 最近治疗的目的 晚期或转移性疾病的姑息性治疗 辅助治疗 既往氟维司群治疗 是 否 既往化疗 是 仅新辅助或辅助治疗 转移性疾病的治疗 有或无新辅助或辅助治疗 否 孕激素受体阳性 是 否 118 217 389 532 122 70 586 138 119 605 306 186 232 523 184 0 1 0 3 0 5 1 0 10 0 EVE 依维莫司 EXE 依西美坦 PLB 安慰剂 依维莫司联合组不良事件发生率高于依西美坦组 BaselgaJ etal NEnglJMed2012 366 520 529 PiccartM etal Presentedatthe2012CTRC AACRSanAntonioBreastCancerSymposium PosterP6 04 02 DatafromNoguchiS etal BreastCancer 2013 Epubaheadofprint 依维莫司联合组3 4级不良事件发生率高于依西美坦组 3 4级不良事件发生率 Piccart GebhartMJ etal 2012ASCOAbstract559 EVE 依维莫司 EXE 依西美坦 PLB 安慰剂 依维莫司联合组因不良事件中止治疗的发生率可高达19 因不良事件中止治疗率 BaselgaJ etal NEnglJMed2012 366 520 529 HortobagyiGN etal SABCS2011 AbstractS3 7 Piccart GebhartMJ etal 2012ASCOAbstract559 LoRussoPM Oncology2013 84 43 56 EVE 依维莫司 EXE 依西美坦 PLB 安慰剂 mTOR抑制剂小结 依维莫司BOLERO 2研究的分层分析提示既往接受治疗的次数越多 mTOR联合组带来的获益似乎越大mTOR抑制剂的主要毒性为口腔炎 肺炎以及代谢异常 这些毒性将影响这类药物的使用和患者的依从性 mTOR抑制剂应该在多线内分泌治疗后 化疗开始前使用 现今 未来可能的治疗策略 辅助治疗使用AI 疾病复发 化疗 氟