医院获得性肺炎病原学及治疗策略 ppt课件.ppt

医院获得性肺炎病原学及抗生素选用 1 HAP 无气管插管患者在入住医院病房 48h后发生的肺炎 VAP 气管插管48h后发生的肺炎 某些HAP病情加重而需要插管其处理与VAP相似 HCAP healthcareassociatedpneumonia 最近90d在急性护理医院住过2 3d 居住在护理之家或长期护理机构 在医院或门诊部接受透析治疗 一 HAP定义 ATS2005年 HAP涵盖范围扩大和界定更明确 2 需氧革兰阴性菌 如铜绿假单胞菌 肺炎克雷白菌和不动杆菌属 革兰阳性菌 如金黄色葡萄球菌 大多为MRSA 厌氧菌引起的HAP不常见 免疫低下宿主 长期广普抗生素使用患者易合并真菌感染 二 HAP常见病原体及抗生素选用 3 1920 1970 1960 2000 链球菌 葡萄球菌 阴性杆菌 MRScoN MRSA VRE 念珠菌属 ESBL AmpC 1990 耐药菌株的变迁 4 1 铜绿假单胞菌 1 2410株占19 14 2 鲍曼不动杆菌 5 1963株占15 59 3 肺炎克雷伯菌 4 1146株占9 10 4 大肠埃希菌 3 1003株占7 97 5 金黄色葡萄球菌 2 952株占7 56 6 表皮葡萄球菌 6 805株占6 39 7 粪肠球菌 9 433株占3 44 8 嗜麦芽假单胞菌 7 419株占3 33 9 屎肠球菌 8 371株占2 95 10 洋葱假单胞菌 12 156株占3 3 11 阴沟肠杆菌 10 291株占2 31 2005年浙医二院细菌检出率排名 12592珠 除真菌外 5 住院时间与HAP致病菌的关系 早期 中期 晚期 135101520 链球菌 流感杆菌 金葡菌MRSA 肠杆菌 肺克 大肠 绿脓杆菌 不动杆菌 嗜麦芽窄食单胞菌 入院天数 6 金葡菌耐药性的发展历程 S aureus Penicillin resistantS aureus Methicillin resistantS aureus MRSA Penicillin Methicillin Vancomycin resistantenterococcus VRE Vancomycin glycopeptide Intermediate ResistantS Aureus VISA GISA Vancomycin ResistantS Aureus VRSA Vancomycin 1940 1960s 1990s 1996 1 MRSA MRScoN 2002 7 MRSA MRScoN抗生素选用首选 万古霉素或替考拉丁 磷霉素或利福平替换 磺胺甲恶唑 甲氧苄啶氟喹诺酮 可使耐药株增多 阿米卡星咪诺环素奎奴普丁 达福普丁利奈唑烷夫西地酸 8 2 肠球菌 长期住院 ICU 老年 严重基础疾病 长期使用万古霉素 第三代头孢菌素 与VRE感染病人接触史 VRE感染或定植的危险因素 9 30 50 耐青霉素 20 以上耐广谱青霉素 20 以上耐氨基甙类抗生素 耐万古霉素肠球菌 VRE 1986年英国第一例 1988年美国报道 1996年德国第一次医院内爆发流行报道 世界耐药监测1989 1993年VRE为0 4 10 8 主要发生于ICU 血液 肿瘤病区 屎肠球菌较粪肠球菌多见 肠球菌耐药状况 10 肠球菌的治疗 首选氨苄西林或青霉素 常需联合氨基糖苷类 庆大 氨苄西林或氨苄西林 舒巴坦耐药肠球菌株予以万古霉素 利福平VRE VanA型 利奈唑胺 奎奴普丁 达福普丁 VanB型 替考拉宁 氨基糖苷类或环丙沙星 11 3 G 杆菌耐药现状及治疗 产ESBL 超广谱 内酰胺酶 be 菌肺炎克雷伯杆菌 大肠杆菌等 产AmpC 染色体介导I型 内酰胺酶 阴沟肠杆菌 弗劳地枸橼酸杆菌等 多重耐药的非发酵菌属铜绿假单胞菌 不动杆菌属及嗜麦芽窄食单胞菌等 12 1 超广谱 内酰胺酶 ESBLs be Bush 头孢菌素酶染色体AmpC肠杆菌属拘橼酸杆菌属沙雷氏菌质粒肺克大肠铜绿志贺菌Bush a青霉素酶质粒PC1G 球菌 金葡菌 极少见于大肠 b广谱酶质粒TEM 1 2大肠克雷白嗜血杆菌 ROB 1 SHV 1奈瑟菌沙门菌志贺菌假单胞菌 be超广谱酶质粒TEM 3 29大肠杆菌克雷白菌 ESBLS SHV 2 6铜绿假单胞菌 PER 1 CTX M染色体KI PER 1产酸克雷白菌铜绿假单胞菌 br耐酶抑制剂染色体TEM 30 41大肠杆菌广谱酶TEM 44 45 f碳青霉烯酶染色体IMI 1 NMC A肠杆菌属假单胞菌Sme 1粘质沙雷菌Bush 金属酶染色体L1嗜麦芽窄食单胞菌铜绿假单胞菌IMP 1嗜水气单胞菌芳香黄杆菌CcrA脆弱拟杆菌Bush 青霉素酶染色体Zinc Lam洋葱假单胞菌 分类名称来源代表酶主要产酶菌 be超广谱酶质粒TEM 3 29大肠杆菌克雷白菌 ESBLS SHV 2 6铜绿假单胞菌 PER 1 CTX M染色体KI PER 1产酸克雷白菌铜绿假单胞菌 13 我国肺炎克雷白杆菌 大肠杆菌 铜绿假单胞菌约13 70 阴沟肠杆菌约20 产ESBLs 水解青霉素类 1 2 3代头孢菌素和氨曲南 CTX M型主要水解头孢塞肟 头孢三嗪 TEM和SHV型主要水解头孢他啶 我国以CTX M型为主 碳青酶烯类和 内酰胺酶抑制剂有效 4代头孢基本有效 头霉素类在我国部分有效 最近实验与临床研究表明 在我国头孢他啶治疗产ESBL菌的感染与哌拉西林 他唑巴坦比较疗效无显著性差异 14 2004年我院大肠杆菌对常用抗生素耐药率比较ESBL 15 2004年我院大肠杆菌对常用抗生素耐药率比较ESBL 16 2004年我院克雷白氏杆菌对常用抗生素耐药率比较ESBL 17 2004年我院克雷白氏杆菌对常用抗生素耐药率比较ESBL 18 抗生素选择要点 碳青酶烯类 美罗培南等 BL BLI 根据药敏 中敏时可加大剂量 头霉素类 美国70 有效 我国30 有效 氨基苷类 丁卡 氟喹诺酮类 根据药敏 不主张作为经验治疗 敏感的头孢他啶和4代头孢 有争议 必要时联合 19 Bush 头孢菌素酶染色体AmpC肠杆菌属拘橼酸杆菌属肺克质粒大肠铜绿志贺菌沙雷氏菌Bush a青霉素酶质粒PC1G 球菌 金葡菌 极少见于大肠 b广谱酶质粒TEM 1 2大肠克雷白嗜血杆菌 ROB 1 SHV 1奈瑟菌沙门菌志贺菌假单胞菌 be超广谱酶质粒TEM 3 29大肠杆菌克雷白菌 ESBLS SHV 2 6铜绿假单胞菌 PER 1 染色体KI PER 1产酸克雷白菌铜绿假单胞菌 br耐酶抑制剂染色体TEM 30 41大肠杆菌广谱酶TEM 44 45Bush 金属酶染色体L1嗜麦芽窄食单胞菌铜绿假单胞菌IMP 1嗜水气单胞菌芳香黄杆菌CcrA脆弱拟杆菌Bush 青霉素酶染色体分子分型不明洋葱假单胞菌 分类名称来源代表酶主要产酶菌 Bush 头孢菌素酶染色体AmpC肠杆菌属拘橼酸杆菌属肺克质粒大肠铜绿志贺菌沙雷氏菌 2 头孢菌素酶 AmpC Bush 20 多数由染色体介导 近来发现有质粒介导最常见于阴沟肠杆菌 枸橼酸菌 沙雷菌 普罗威登菌 吲哚阳性变形杆菌 摩根菌及铜绿假单胞菌属等 我国产AmpC菌占临床分离菌的12 占院内感染GNB的1 3 染色体AmpD AmpR基因 通常处于被抑制状态 控制AmpC酶的产生 酶产量很低 但在抗生素 尤其头孢菌素 的诱导下可产生突变 去阻抑 活化编码产生大量的AmpC酶 21 基因阻遏子 AmpD AmpC AmpC酶 诱导 抗生素诱导细菌产AmpC酶机制 在产诱导酶的菌种中基因阻遏子的失活导致酶的大量产生 内酰胺类抗生素 低水平表达 结构酶 敏感菌株 暂时失活的基因阻遏子 AmpR E G 高水平表达 诱导酶 可逆 22 23 24 发生突变的基因阻遏子 AmpC 去组遏突变株 野生株 固有突变株 或高诱导型菌株 持续高产AmpC酶 临床检测意义大 持续高产AmpC酶 突变 稳定突变后持续高产AmpC酶 在产诱导酶的菌种中基因阻遏子的突变导致酶持续产生 AmpD 25 26 固有突变株的选择 敏感菌 耐药菌 27 浙江大学医学院附属第二医院阴沟肠杆菌32株 高产AmpC酶突变株9株 28 0 枸橼酸杆菌12株 高产AmpC酶突变株3株 25 0 2株高耐菌株ampD基因测序显示突变 28 药敏表型特点 1 2 3代头孢 R头霉素 R BL BLI R4代头孢 S碳青酶烯类 S 29 3代头孢氨曲南酰脲类青霉素等氨基类青霉素头孢西丁等 为AmpC的弱诱导 弱稳定剂 为AmpC的强诱导 弱稳定剂 为AmpC的强诱导 高稳定剂 诱导型AmpC 不足以耐药 筛选或诱导出持续高产AmpC的去阻遏突变株 治疗失败 筛选或诱导出持续高产AmpC的去阻遏突变株但治疗仍有效 碳青霉烯类 30 产AmpC酶菌抗生素选择要点 碳青霉烯类 亚胺培南 美罗培南四代头孢菌素 头孢吡肟 头孢匹罗氟喹诺酮类 环丙沙星等 部分有效 氨基糖苷类 阿米卡星等 部分有效 避免使用3代头孢或酶抑制剂复合制剂 31 全国17家医院产诱导酶肠杆菌科细菌敏感性 敏感率 菌株数 270病例数 261 NPRS 2004 32 3 超超广谱 内酰胺酶 SSBLs ESBLs 质粒介导的AmpC酶SuperSpectrumBetaLactamases BIL 1 AmpC SHV 5 ESBL 质粒 33 SSBLs主要产酶菌 肺炎克雷白杆菌 产酸克雷白杆菌 大肠杆菌 奇异变形杆菌 产气肠杆菌 耐药性极其严重 SSBLs的耐药表型 头霉素 3代头孢 氨曲南R霉抑制剂R4代头孢R S碳青霉烯类S 增加了传播力 可象ESBLs一样泛滥 质粒介导的AmpC酶往往处于持续高水平表达 碳青霉烯类有效 4代头孢不确切 34 三种肠杆菌科细菌中同时高产AmpC酶和ESBLs菌株的检出率 佘丹阳 刘又宁 中华医学杂志 2002 82 1355 管希周 刘又宁 中华医学杂志 2004 84 1872 35 SSBLs的治疗 碳青霉烯类新氟喹诺酮类可能有效第四代头孢菌素 酶抑制剂 36 4 耐酶抑制剂广谱酶 br Bush 头孢菌素酶染色体AmpC肠杆菌属拘橼酸杆菌属沙雷氏菌质粒肺克大肠铜绿志贺菌Bush a青霉素酶质粒PC1G 球菌 金葡菌 极少见于大肠 b广谱酶质粒TEM 1 2大肠克雷白嗜血杆菌 ROB 1 SHV 1奈瑟菌沙门菌志贺菌假单胞菌 be超广谱酶质粒TEM 3 29大肠杆菌克雷白菌 ESBLS SHV 2 6铜绿假单胞菌 PER 1 CTX M染色体KI PER 1产酸克雷白菌铜绿假单胞菌 br耐酶抑制剂染色体TEM 30 41大肠杆菌广谱酶质粒TEM 44 45 f碳青霉烯酶染色体IMI 1 NMC A肠杆菌属假单胞菌Sme 1粘质沙雷菌Bush 金属酶染色体L1嗜麦芽窄食单胞菌铜绿假单胞菌IMP 1嗜水气单胞菌芳香黄杆菌CcrA脆弱拟杆菌Bush 青霉素酶染色体Zinc Lam洋葱假单胞菌 分类名称来源代表酶主要产酶菌 37 90年代初发现耐克拉维酸的 内酰胺酶分子分类 A类 功能分类 br组目前至少已发现17种耐酶抑制剂的TEM型 内酰胺酶多见于大肠杆菌 肺炎克雷伯菌 产酸克雷伯菌 奇异变形杆菌和弗劳地枸橼酸菌中本类产酶株多见于法国 38 此类酶不被克拉维酸 舒巴坦抑制 故该类产酶株对阿莫西林 克拉维酸 替卡西林 克拉维酸 氨苄西林 舒巴坦等复方制剂耐药 耐酶抑制剂的TEM型酶结构基因的突变位点与ESBLs不同 但最近发现了TEM 50同时具有ESBLs和耐酶抑制剂的变异位点 因而对克拉维酸和广谱头孢菌素类均耐药 碳青霉烯类有效 39 临床上常见的非发酵菌有 铜绿假单胞菌 嗜麦芽窄食单胞菌 鲍曼不动杆菌 洋葱伯克霍尔德菌 黄杆菌属 脑膜炎黄杆菌 5 目前临床上最耐药的GNB为非发酵菌 40 铜绿假单胞菌 产ESBL 3代无效 带酶抑制剂有效 产AmpC 低产 3代有效高产 3代及酶抑制剂无效 膜通透性低 porinD2 仅碳青霉烯类耐药 不影响其它抗生素 生物被膜形成 细菌难于清除 红霉素有效 主动外排系统 MexAB OprM 美罗培南无效且多重耐药 亚胺培南有效 产 内酰胺酶 41 我国铜绿假单孢菌的耐药性 22 头孢哌酮 舒巴坦 哌拉西林 三唑巴坦 亚胺培南 15 16 14 19 15 头孢他啶 头孢吡肟 阿米卡星 王辉陈民钧中华医学杂志2003年3月10日第83卷第5期第385 390页 42 不动杆菌属 AcinetobacterSpp 对青霉素类和窄谱头孢菌素耐药 是由于TEM 1 广谱酶 对广谱头孢菌素耐药是由于高产AmpC 对碳青霉烯类耐药 是由于质粒介导的ARI 1 金属酶 PBP改变及通透性改变 多重耐药 大多数菌株对酶抑制剂尤其是舒巴坦敏感 43 耐药最严重的是鲍曼不动杆菌 ABA 鲍曼不动杆菌感染有上升趋势 特别容易引起医院感染 鲍曼不动杆菌耐药问题严重 全世界和我国许多地区报告出现MDR PDR ABA 鲍曼不动杆菌的耐药机制复杂 目前研究资料不需要深入研究 急需制定针对PDR ABA的临床预防和治疗措施需要加强针对PDR ABA的监测 流行病学分析和感染控制工作 44 出现了PDR 鲍曼不动杆菌 阿米卡星R庆大霉素R氨苄西林 舒巴坦R哌拉西林 他唑巴坦R头孢吡肟R头孢他啶R亚胺培南R环丙沙星RTMPcoR 45 我国不动杆菌属的耐药性 3 头孢哌酮 舒巴坦 哌拉西林 三唑巴坦 亚胺培南 16 44 44 35 42 头孢他啶 头孢吡肟 阿米卡星 头孢噻肟 头孢曲松 46 48 王辉陈民钧中华医学杂志2003年3月10日第83卷第5期第385 390页 46 全国17家医院革兰阴性菌总体敏感性 敏感率 菌株数 2013病例数 1749 NPRS 2004 47 目前中国已上市的碳青霉烯类抗生素 Painon 48 肠杆菌科细菌对三种碳青霉烯的敏感性 中国抗感染化疗杂志2002年3月30日第二卷第一期 3051 357 2118 208 1143 22 微生物学资料 49 1g亚胺培南和美罗培南静滴药时曲线 0 2 4 6 8 1 10 100 1000 imipenem 9例病人 meropenem 10例病人 mg l 小时 1g药物30min内静滴 亚胺培南与美罗培南的药 时曲线下面积 AUC 有统计学差异 P 0 05 比美罗培南高出36 6 药代动力学学资料 50 亚胺培南vs美罗培南 1g30分钟静滴 AUC Reference AntimicrobialAgents ChemotherapyJan 1996Vol40 No1p 105 109 51 给药3h后清除率 亚胺培南 38 8 美罗培南 51 9 给药后3h体内存留更多的亚胺培南 亚胺培南vs美罗培南 AntimicrobialAgents ChemotherapyJan 1996Vol40 No 1pages105 109 52 药效学资料 药效学比较 亚胺培南与美罗培南 计算亚胺培南和美罗培南高于MIC 4 g mL和1 g mL 的时间百分比 MoutonJWetal ClinPharmacokinet2000 39 185 201 美罗培南1g q8h相当于3g d 亚胺培南0 5g q6h 相当于2g d 53 推荐剂量与价格 泰能197元 0 5g0 5gq8h0 5gq6h788元美平248元 0 5g0 5gq8h1gq8h1488元克倍宁220元 0 5g0 5gq12h1gq12h880元 价格中度重度每日费用 药物经济学资料 54 对细胞因子释放的影响 内毒素炎性因子如TNF IL 6尤其高水平的内毒素与炎性因子释放相关高水平的炎性因子败血症患者的发热 低血压密切相关抗生素诱导的内毒素释放 炎性因子增加 是治疗中的危险因素 Infection26 1998 No2pages77 84 其它有关资料 55 亚胺培南 内毒素释放量低 内毒素促进细胞因子的释放 而细胞因子与败血症患者的病情恶化有关亚胺培南诱导内毒素释放的能力比美罗培南低3 4倍 内毒素 EU ml IPM 亚胺培南 MERO 美罗培南 CEF 头孢他啶NorimatsuMetal JInfectDis1998 177 1302 1307 56 抗生素治疗和其诱导的内毒素副作用的临床前期和临床证据 动物数据通过和青霉素结合蛋白相互作用 抗生素治疗时可能导致细胞壁上的内毒素释放 体内应用和青霉素结合蛋白 3结合的抗生素治疗时可能导致内毒素相关的死亡临床数据过量的内毒素释放和感染性休克时的化学标志物如TNF和白介素 6有关 在人类中细胞因子升高和临床副作用有关 57 亚胺培南vs美罗培南与PBPs的亲和力 与美罗培南 头孢他定相比 亚胺培南对大肠杆菌PBP2亲和力较强 因而内毒素释放最低 JIDMay1998 177pages1302 1307 亚胺培南 58 美罗培南在0 25 2MIC值时 与PBP3亲和力较强 在10MIC时 方与PBP2有较强亲和力 JIDMay1998 177pages1302 1307 美罗培南 亚胺培南vs美罗培南与PBPs的亲和力 59 内毒素释放和抗生素治疗 临床证实 在30个尿脓毒症患者中 和用头孢他啶治疗相比 用亚胺培南治疗导致更快的TNF水平和IL 6下降 和用头孢他啶治疗相比 用亚胺培南发热期更短 因为影响到内毒素的释放 所以在选择抗生素治疗时青霉素结合蛋白结合力可能是一个重要因素 60 亚胺培南 疗效 这是亚胺培南 1 5g 日 与美罗培南 3g day 治疗严重腹腔感染患者的开放式 前瞻性 随机 对照研究 结果证实 亚胺培南组的患者退热更迅速 疗程显著缩短 BasoliAetal ScandJInfectDis1997 29 503 508 61 铜绿假单胞菌对碳青霉烯抗生素耐药的主要机制 LossofporinD2E