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心血管药物治疗学 长海医院心内科郑兴2002 9 3 第一部分高血压药物治疗学 导致心血管死亡的事件链 冠脉血栓形成 猝死 心肌丧失 心力衰竭 死亡 神经内分泌活化 心肌缺血 冠状动脉病变 粥样硬化左心室肥厚 危险因子高脂血症高血压糖尿病吸烟 DzauVetal AmHeartJ 1991 121 1244 心肌梗死 心律失常 重构 心室扩大 对高危和极高危患者应立即开始药物治疗 对中危患者可观察数周 对低危患者进行较长一段时间的观察 降压目标值 Circulation 2002 105 2458 降压目标值 一般高血压病人 无TOD 无DM 1g d 125 75mmHg AHA ACCSecondarypreventionforcoronaryandothervasculardiseases 2001 目标 mmHg 血压控制 140 90如果心力衰竭或肾功能不全 130 85如果糖尿病 130 80 Circulation 2001 1578 降压药的选择 能够降低心血管和肾脏病所致的死亡率和病残率利尿剂 倍他阻滞剂 和ACEI和ARB已在临床试验中被证实能降低死亡率和病残率CCB在没有蛋白尿的老年高血压中被证实能降低死亡率和病残率 心血管疾病 高血压促进动脉粥样硬化的进展 使心血管事件率增加2 3倍高血压伴有心绞痛的病人 避免扩血管药如心痛定 短效 和肼苯达嗪 可增加心率和收缩力 诱发心绞痛 一 降压治疗特点 根据作用机制 目前常用的一线降压药分为利尿剂 阻滞剂 阻滞剂钙拮抗剂 CCB 血管紧张素转换酶抑制剂 ACEl 血管紧张素II受体阻滞剂 ARB 二 降压药物治疗 一 利尿剂机理 减低血容量CO血压作用 减压缓和 2 3周达高峰适用于 轻中度高血压 老年收缩期高血压高血压合并心力衰竭用法 单用或合用副作用 噻嗪类 低钾 血糖 尿酸 胆固醇保钾利尿剂 高钾 不宜与ACEI合用 肾衰禁用速尿 低血钾 低血压吲达帕胺 副作用少 有利尿和扩血管作用 利尿剂 降压作用起效较平稳缓慢 持续时间相对较长在盐敏感性高血压 合并肥胖或糖尿病 更年期女性和老年人高血压患者有较强降压效应利尿剂减少血容量能有效地降低这类患者血压 并减轻体重一些难治性高血压不少是未使用利尿剂各种利尿剂的降压疗效相仿 利尿剂副作用机理 利尿剂副作用 低钾血症影响血脂 血糖 血尿酸代谢 大剂量时 长期大剂量治疗虽然减少脑卒中发生率 但不能减少冠心病事件 而且容易发生猝死 推荐使用小剂量 双克每天剂量不超过25mg 二 降压药物治疗 二 阻滞剂机理 减低心排量 抑制肾素 减少交感神经突触前膜释放神经递质血压但可使 受体作用相对加强周围血管阻力不利降压作用 减压缓和 1 2周内起作用适用于 轻中度高血压 心率较快的中青年患者并有心绞痛 心肌梗死后的高血压患者用法 单用或合用副作用 引起血脂升高 低血糖 末梢循环障碍 乏力及气管痉挛抑制心肌收缩力和引起传导阻滞 二 降压药物治疗 二 阻滞剂慎用或禁用 充血性心力衰竭 支气管哮喘 糖尿病 SSS AVB 外周动脉疾病 不宜与异搏停合用制剂 心得安10 20mg2 3 d倍他乐克25 50mg2 d阿替洛尔50 100mg1 d比索洛尔5 10mg1 d卡维地洛12 5 25mg1 d拉贝洛尔100mg2 3 d 阻滞剂 阻滞剂降压作用起效较迅速 强力 持续时间各种 阻滞剂有差异主要用于交感活性增强 静息心率较快的中 青年高血压或合并心绞痛患者在老年人高血压疗效较差各种 阻滞剂的药理学和药代动力学情况相差较大临床上治疗高血压宜使用选择性 阻滞剂 阻滞剂 降低静息血压 能抑制体力应激和运动状态下血压急剧升高在交感活性较低的夜间降压作用很小 阻滞剂 副作用 心动过缓 传导阻滞影响生活质量糖尿病非禁忌证 UKPDS 但慎用 增加胰岛素抵抗并掩盖和延长低糖血症 突然停药可导致撤药综合征 倍他阻滞剂 无内原性交感活性的BB仍然是一级和二级心血管保护最有效的药物 对高血压伴有心绞痛治疗最合适 BB减慢心率 降低收缩力 可减少心肌氧耗作为一级预防 BB降低高血压病人的心血管病和总死亡率对心梗后病人 BB限制心梗面积 抑制室性心律失常 减少心绞痛和再梗塞及猝死率 改善成活率更为重要是 不管左心功能严重程度如何 都可用BB 但最好在ACEI先用 Circulation 2002 105 2458 二 降压药物治疗 三 阻滞剂 降压作用起效较迅速强力 除长效制剂外持续时间一般较短主要用于高血压急症或顽固性高血压的联合治疗 长效制剂如doxazosin睡前服用对控制清晨血压急剧升高有益 优点 改善胰岛素抵抗主要缺点 是首剂体位性低血压现象 在肥胖 2型糖尿病患者由于体液容量增高 有可能使心力衰竭发生率增加 ALLHAT 二 降压药物治疗 受体拮抗剂制剂 哌唑嗪0 5 2mg3 d特拉唑嗪0 5 6mg3 d 二 降压药物治疗 四 钙通道阻滞剂机理 抑制平滑肌钙内流平滑肌松弛抑制钙离子L通道抑制心肌钙内流心肌收缩力血压作用 降压迅速 稳定适用于 中 重度高血压 老年人收缩期高血压用法 单用或合用副作用 维拉帕米 地尔硫坐 抑制心肌收缩和自律性及传导性二氢吡啶 血管扩张交感N兴奋 心率快 充血 水肿 二 降压药物治疗 四 钙通道阻滞剂制剂 维拉帕米4 80mg2 3 d 缓释片 240mg1 dDiltiazem30mg3 d 缓释片 90 200mg1 d硝苯地平 5 20mg3 d缓释片 30 60mg1 d尼卡地平40mg2 d尼群地平10mg2 d非洛地平2 5 10mg1 d氨氯地平5 10mg1 d拉西地平4 6mg1 d 钙拮抗剂 降压作用起效迅速而强力 长效制剂具有较高的降压谷峰比值和较长的持续作用时间 在中 重型高血压和老年人高血压具有较好的疗效 优点 在高盐摄入患者也有降压疗效 类固醇类消炎解痛药物不影响降压效应 较少有治疗禁忌证 对血脂 血糖等代谢无明显影响 长效制剂的降压谷峰比值无剂量依赖性 长期控制血压的能力和服药依从性较好 主要缺点 是开始治疗阶段有反射性交感活性增强 快作用短效硝苯地平的缺点 血压下降过速过低 冠脉灌注压下降 交感神经活性增加 反射性心率加快 心肌需氧量增加 导致心肌缺血加重 不赞成用口含或急服硝苯地平来治疗血压突然升高的患者 美国FDA通知禁用 CCB治疗心绞痛的机制 钙拮抗剂 对BB或ACEI不能控制的心绞痛或高血压 或不能耐受BB的病人可用CCBVerapamil可替代倍他洛克 但如两药合用要十分小心副作用包括明显低血压 有症状的心动过缓和传导阻滞 发生率大约10 15 主要在65岁以上老人 长效CCB可用于降压 但不降低缺血性心衰所致的死亡 二 降压药物治疗 五 ACE抑制剂机理 抑制AGII生成ACEI抑制激肽酶缓激肽降解作用 降压缓慢 稳定适用于 轻 中 重度高血压 伴有心力衰竭 左室肥厚 MI后 糖尿病者更好用法 单用或合用副作用 高血钾干咳 10 20 禁用 高血钾 孕妇 肾动脉狭窄 ACE激肽酶 缓激肽 激肽原 分解产物 内皮 NO PGI 2 血管紧张素原 血管紧张素I 血管紧张素II 醛固酮 血管收缩肾小球增生 左心室和平滑肌增生内皮和系膜细胞受损 肾素 Kallikrein 激肽释放酶 AT1 AT2受体不同的介导作用 血管收缩醛固酮分泌水钠潴留刺激生长对抗凋亡促进纤维化促进血栓形成促氧化作用 血管舒张抑制生长促进凋亡 纤维化 血栓形成 氧化还原作用 AT1受体 AT2受体 心血管功能和结构AngII和AT1受体的作用 AT1受体 血管紧张素II 血管收缩 氧化应激 细胞生长 血管肥大 左心室肥大 蛋白尿 A II诱导的血管平滑肌细胞生长分子介质 血管紧张素II 细胞生长 细胞信号MAP激酶超氧化阴离子P70S6激酶Na H交换 自分泌因子bFGFPDGFTGF IGF 1 在12例正常男性按随机顺序静脉注射培哚普利拉 ACEI 和缓激肽B2受体拮抗剂icatibant 10mg 对平均动脉压的影响 缓激肽对ACEI降压作用中的重要性 缓激肽对ACEI降压作用中的重要性 ACEI与AIIA比 降压作用相同 但ACEI明显改善超重高血压患者的胰岛素敏感性ACEI降低血浆纤维蛋白原水平 培哚普利 53 4mg dl 氯沙坦 16 8mg dl ACEI的降压机理 抑制循环中肾素 血管紧张素系统抑制组织和血管中肾素 血管紧张素系统其他减少神经末梢NE的释放减少内皮细胞形成内皮素增加缓激肽和扩血管前列腺素合成醛固酮分泌减少和 或肾血流增加 以减少钠潴留 组织RAS的意义 血压的降低与组织RAS的抑制相关性比循环强ACEI对组织RAS的抑制在降压中起重要作用组织RAS在疾病的慢性过程中对脏器损害 组织RAS抑制则提供脏器保护对组织RAS的抑制作用差 则降压作用和脏器保护作用均差 ACEI的作用 低AngII可降低血压心肌损害左心室质量去甲肾上腺素平滑肌增生内皮细胞内皮素生成PAI 1 sohighertPA 血小板聚集 高浓度缓激肽增加血管扩张 NO PGI 2 BK 降低血小板黏附 NO 降低平滑肌细胞增生 NO 改善胰岛素抵抗降低纤维蛋白原水平 ACEI 降压作用起效缓慢 逐渐增强 在3 4周时才达最大作用限制钠盐摄人或合并使用利尿剂可使起效迅速和作用增强在肥胖 糖尿病和心脏 肾脏靶器官受损的高血压患者具有相对较好的疗效主要缺点 刺激性干咳降压谷峰比值 50 非类固醇类消炎解痛药物可明显减弱ACEI的降压作用妊娠妇女 肾动脉狭窄患者禁用血肌酐超过3mg dl患者使用需谨慎 Thefoursitesofactionofinhibitorsoftherenin angiotensinsystem ACEI作用环节 五 ACEI 1 常用制剂 1 第一代卡托普利 含巯基 开博通 12 5mg 2 第二代依那普利 悦宁定 10mg 3 第三代苯那普利 洛汀新 10mg 福辛普利 蒙诺 10mg 西拉普利 一平苏 2 5mg 赖诺普利 捷赐瑞 10mg 培多普利 雅施达 4mg 五 ACEI2 2 适应症 1 左室肥厚 2 心力衰竭 3 心肌梗塞后 4 糖尿病肾病 五 ACEI3 3 不良反应 1 初用时可能有低血压反应 2 缓激肽聚积 可致干咳 3 过敏反应 4 高钾 五 ACEI4 4 禁忌症妊娠 高钾血症 双侧肾动脉狭窄 ACEI ACEI是AMI后左心功能不全的标准治疗HOPE研究证实 雷米普利较安慰剂减低CVD22 ACEI对高危病人可作为一级和二级预防对不能耐受BB的病人可作为一线用药 二 降压药物治疗 六 血管紧张素II拮抗剂 AIIA ARB AIIA已知的临床作用 ACEinhibitorshavedualvasodilatoryactions SchematicrepresentationofapossiblemechanismofactionoftheAT1receptorantagonist ARB 降压以外的作用 高血压 充血性心力衰竭 心肌梗塞后 糖尿病肾病 血管紧张素II AT1受体 血管收缩钠离子重吸收醛固酮分泌血管增生心肌细胞增生 血管收缩体液过量交感刺激重塑 重塑 局部组织产生血管紧张素II 肾功不全血尿蛋白尿 ARB 降压作用起效缓慢 平稳增强 一般在6 8周时才达最大作用限制钠盐摄人或合并使用利尿剂可使起效迅速和作用增强 除了氯沙坦外 多数ARB随剂量增大降压作用增强 治疗剂量窗较宽 有较高的降压谷峰比值并且非剂量依赖性不良反应很少 长期服药依从性较好 治疗对象和禁忌证方面与ACEI相同 但ARB不是ACEI不良反应的替换药 在抗高血压治疗上具有独特的治疗特点和地位 ARB与ACEI的区别ARBACEI 作用在受体水平同时阻断经典和非经典途径增强AT2受体的作用对其它因素无影响不良反应极少Scr10ml min 作用在转换酶水平只阻断经典途径 存在逃逸现象不影响AT2受体作用阻断缓激肽灭活干咳 血管性水肿Scr30ml min ARB制剂 氯沙坦 科素亚 50mg1 d颉沙坦 代文 80mg1 d伊贝沙坦150mg1 d替米沙坦80mg1 d ARB副作用 高血钾肌酐水平升高和肾功能恶化 降压药物治疗原则 最小剂量开始使用 合理的联合用药 有效的联合用药组合有 利尿剂和 阻滞剂 利尿剂和ACE抑制剂 或血管紧张素 拮抗剂 钙拮抗剂和 阻滞剂 钙拮抗剂和ACE抑制剂 阻滞剂和 阻滞剂 如疗效很差 或耐受性差 可换另一类型药物 使用一天一次具用24小时降压疗效的长效药物 TreatmentofHypertensionandKidneyDisease Diabetes 目标血压 130 80mmHg NKF ADA DM所致肾脏病和心血管病危险在血压为127 83mmHg时即开始增高有很强的证据表明 ACEI和ARB是治疗DM和 或肾病的高血压患者最重要的药物 他们不仅能够降低ESRD或肌酐翻倍的危险 还可以减少蛋白尿白蛋白尿对DM患者是心血管和肾脏病的一个独立危险因素 因此 对所有DM病人 不管是否合并高血压都应监测尿白蛋白 如图 Recommendedalgorithminscreeningformicroalbuminuria 依据循证医学选择抗高血压药物 在明显蛋白尿的2型DM患者中 只有ARB被证明能降低进展到ESRD和肌酐翻倍的危险性 ACEI和ARB可能减少微量白蛋白尿 在某些病人可使微量白蛋白尿消失 只有ACEI被证明能使DM患者的心血管事件率减少 不管是否存在微量白蛋白尿 在高血压伴有DM或肾病的病人 只有在ACEI或ARB用后 血压控制不理想 才可考虑用DHCCBs Controllinghypertensioninpatientswithtype2diabetesmellitus Circulation 2002 105 2458 DM患者CCBs不是首选 在糖尿病合适血压控制 ABCD 试验中 依那普利组较尼索地平组致死和非致死的心梗发生率明显低 依贝沙坦糖尿病肾病试验 IDNT 和非洲 美国人肾脏病研究 AASK 证实 在肾功能不全和蛋白尿的病人中 氨洛地平组较ACEI或ARB治疗组的肾脏的预后差 IDNT EnglJMed 2001 345 851 860依贝沙坦VS氨洛地平AASK JAMA 2001 285 2719 2728雷米普利VS氨洛地平 ABCD NEnglJMed 1998 338 645 652依那普利VS尼索地平 GFRProteinuriaAldosteronereleaseGlomerularsclerosis AngiotensinIIPlaysaCentralRoleinOrganDamage AdaptedfromWillenheimerRetalEurHeartJ1999 20 14 997 1008 Dahl fBJHumHypertens1995 9 suppl5 S37 S44 DaughertyAetalJClinInvest2000 105 11 1605 1612 FyhrquistFetalJHumHypertens1995 9 suppl5 S19 S24 BoozGW BakerKMHeartFailRev1998 3 125 130 BeersMH BerkowR eds TheMerckManualofDiagnosisandTherapy 17thed WhitehouseStation NJ MerckResearchLaboratories1999 1682 1704 AndersonSExpNephrol1996 4 suppl1 34 40 FogoABAmJKidneyDis2000 35 2 179 188 AIIAT1receptor Atherosclerosis VasoconstrictionVascularhypertrophyEndothelialdysfunction LVhypertrophyFibrosisRemodelingApoptosis Stroke DEATH preclinicaldataLV leftventricular MI myocardialinfarction GFR glomerularfiltrationrate Hypertension HeartfailureMI Renalfailure RENAALPrimaryComponents ESRD ESRDorDeath DoublingofSerumCreatinine P CT L CT 0 12 24 36 48 Months withevent p 0 010 RiskReduction 20 751 714 625 375 69 69 69 69 69 69 762 715 610 347 42 42 42 42 42 42 Months withevent p 0 006 RiskReduction 25 751 692 583 329 52 52 52 52 52 52 762 689 554 295 36 36 36 36 36 36 P CT L CT 0 12 24 36 48 Months withevent 762 715 610 347 42 42 42 42 42 42 751 714 625 375 69 69 69 69 69 69 P CT L CT p 0 002 RiskReduction 28 P L P L P L Dataonfile MSD RENAALFirstHospitalizationforHeartFailure Months withevent 0 12 24 36 48 0 5 10 15 20 p 0 005 RiskReduction 32 P CT L CT 762 685 616 375 53 751 701 637 388 74 P L BrennerBM etal NEJM345 861 2001 LIFE 首要综合终点 校正后危险性下降13 0 p 0 021未校正危险性下降14 6 p 0 009 Dahl fBetalLancet2002 359 995 1003 危险病人数 中风 氯沙坦 阿替洛尔 校正后危险性下降24 9 p 0 001未校正危险性下降25 8 p 0 0006 研究月份 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Dahl fBetalLancet2002 359 995 1003 氯沙坦46054528446944084332427342244166411739741928925阿替洛尔45884490442443724317424541804119405538941901897 致死性和非致死性中风 发生首次事件的患者比例 LIFE 心肌梗塞和心血管原因死亡 Dahl fBetalLancet2002 359 995 1003 心血管原因死亡 患者比例 AdjustedRR11 4 p 0 206UnadjustedRR13 3 p 0 136 Losartan46054525447844304367430742584196413939991953936Atenolol45884517446644154364430242434192413439751953937 Losartan46054563453244964448441043734327428441522005976Atenolol45884453451344744442438843414299425241072006965 StudyMonth StudyMonth LIFE LVH自基线的逆转情况 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 CornellProduct Sokolow Lyon 自基线的平均改变 p 0 0001 Dahl fBetalLancet2002 359 995 1003 10 2 9 0 15 3 4 4 p 0 0001 依治疗意愿 LIFE 新诊断糖尿病 氯沙坦 阿替洛尔 研究月份 校正后危险性下降25 p 0 001未校正危险性下降25 p 0 001 B Dahl fattheAmericanCollegeofCardiology Atlanta GA March17 20 2002 到达终点比率 LIFE PrimaryCompositeEndpoint DiabetesSubgroup Losartan Atenolol LHLindholmetal Lancet2002 359 1004 1010 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 StudyMonth Proportionofpatients RRR 39 p 0 002 LIFE TotalMortality DiabetesSubgroup Losartan Atenolol LHLindholmetal Lancet2002 359 1004 1010 12 1 7 2 0 5 10 15 Atenololn 330 Losartann 332 CornellVoltage 2400andSokolow Lyon 24 RR 45 p 0 019 LIFEPrimaryCompositeEndpointinSubgroup PatientswithoutLVH n 662 Ourresultsaredirectlyapplicableinclinicalpracticeandshouldeffectfutureguidelines 50 40 30 20 10 0 BB Diuvs placebo LIFE COZAAR 13 LIFE ReductioninCVMorbidityandMortality 1Mulrowetal Pharmacotherapyforhypertensionintheelderly CochraneReview 2BDahlofetalLancet2002inpress LIFE 结论 LIIFE中 氯沙坦与另一个活性对照药物阿替洛尔相比 是唯一一个显示出具有更强的减少心血管患病和死亡 综合危险性方面益处的降压药物氯沙坦在心血管患病率和死亡率 方面相比阿替洛尔更优越的作用是 超越血压控制以外的益处只能部分用LVH的进一步逆转加以解释可能与特殊的分子结构有关 定义为心血管性死亡 中风 心肌梗塞的综合终点 第二部分 心力衰竭的药物治疗 一 防止初始的心肌损伤二 防止心肌进一步损伤三 防止心肌损伤后的恶化 心力衰竭的预防 一 去除或缓解基本病因二 去除诱发因素三 改善生活方式 降低新的心脏损害的危险性四 密切观察病情演变及定期随访五 关于心肌能量药物的应用问题六 注意避免应用的药物 心力衰竭一般治疗 一 关键就是修复瓣膜损害二 ACE抑制剂 p 受体阻滞剂 醛固酮受体桔抗剂治疗慢性收缩性心力衰竭的长期临床试验 均未将瓣膜性心脏病心力衰竭患者纳入研究 三 ACE抑制剂具有血管扩张作用 应慎用于瓣膜狭窄的患者 主动脉狭窄患者亦应避免应用p 受体阻滞剂等负性肌力药物 二尖瓣狭窄患者 左心室并无压力负荷或容量负荷过重 因此没有任何特殊的内科治疗 受体阻滞剂仅适用于心房颤动并快速心室率或有窦性心动过速时 四 ACE抑制剂主要适用于慢性主动脉瓣关闭不全 AR 患者 慢性二尖瓣关闭不全 MR 患者 瓣膜性心脏病心力衰竭 I 肯定为标准治疗的药物一 利尿剂利尿剂通过抑制肾小管特定部位钠或氯的重吸收遏制心力衰竭时的钠潴留 减少静脉回流而减轻肺淤血 降低前负荷而改善心功能 常用的利尿剂 一 利尿剂在心力衰竭治疗中的地位 1 与任何其他治疗心力衰竭药物相比 利尿剂能更快地缓解心力衰竭症状 2 利尿剂是惟一能够最充分控制心力衰竭液体潴留的药物 3 合理使用利尿剂是其他治疗心力衰竭药物取得成功的关键因素之一 心力衰竭的药物治疗 二 临床应用1 利尿剂治疗的适应证 2 利尿剂的起始和维持3 制剂的选择 4 对利尿剂的反应和利尿剂抵抗 1 静脉应用利尿剂 2 2种或2种以上利尿剂联合使用 3 应用增加肾血流的药物 三 不良作用 1 电解质丢失 2 神经内分泌激活 3 低血压和氮质血症 心力衰竭的药物治疗 ReasonstogivediureticsinCHF InoedemaTodecreaseraisedpre loadandafterloadToreduceintracardiacvoluminasyptomaticventiculardysfunctionandthusdevreasewallstressToreducepulmonaryarterypressureatexerciseTopreventdeteriorationbysaltandwaterretentionToincreasestrokevolumeafterchronicuseTomakethepatientfeelbetter lessdyspnoea ErdmannE EuropeanHeartJournal2002 237 9 所有心为衰竭患者 有液体潴留的证据或原先有过液体潴留者 均应给予利尿剂 NYHA心功能I级患者一般不再应用利尿剂 应用利尿剂后心力衰竭症状得到控制 临床状态稳定 亦不能将利尿剂作为单一治疗 一般应与ACE抑制剂和 受体阻滞剂联合应用 氯噻嗪运用于轻度液体潴留 肾功能正常的心力衰竭患者 如有显著液体潴留 特别当有肾功能损害时 宜选用袢利尿剂如速尿 利尿剂通常从小剂量开始 氢氯噻嗪25mg d 速尿20mg d 逐渐加量 氢氯噻嗪100mg d巳达最大效应 速尿剂量不受限制 一旦病情控制 肺部罗音消失 水肿消退 体重稳定 即可以最小有效量长期维持 一般应无限期使用 在长期维持期间 仍应根据液体潴留情况随时调整剂量 每日体重的变化是最可靠的监测利尿剂效果和调整利尿剂剂量的指标 心力衰竭时利尿剂的应用要点 利尿剂用量不当有可能改变其他治疗心力衰竭药物的疗效和不良反应 如利尿剂用量不足致液体潴留可减弱ACE抑制剂的疗效和增加 受体阻滞剂治疗的危险 反之 剂量过大引起血容量减少 可增加ACE抑制剂和众多扩张剂的低血压反应及ACE抑制剂和AngII受体阻滞剂出现肾功能不全的危险 在应用利尿剂过程中 如出现低血压和氮质血症的患者巳无液体潴留 则可能是利尿过量 血容量减少所致 应减少利尿剂剂量 如患者有持续液体潴留 则低血压和氮质血症有可能使心力衰竭恶化 终末器官灌注不足的表现 应继续利尿 并短期使用增加肾灌注的药物如多巴胺 多巴酚丁胺 出现利尿剂拮抗时 常伴有心力衰竭恶化 可用以下方法 1 静脉给予利尿刑 如速尿持续静滴 1 5mg d 2 2种或2种以上利尿剂联合应用 3 应用增加肾血流的药物 如短期应用小剂量的多巴胺或多巴酚丁胺 2 5ug kg min 心力衰竭时利尿剂的应用要点 二 ACE抑制剂 ACEI作用机制 2个机制 1 抑制RA5 2 作用于激肽酶II 抑制缓激肽的降解 提高缓激肽水平 ACEI不仅抑制循环的RAS 而且也抑制组织的RAS缓激肤降解减少可引起扩血管的前列腺素生成增多和抗增生的效果 ACEI的有益作用至少部分是由缓激肽所致 一 临床试验结果 已有39个应用ACE抑制剂治疗心力衰竭的临床试验 8308例心力衰竭 1361例死亡 不包括心肌梗死后患者 所有入选患者均为慢性收缩性心力衰竭 LVEF 45 在利尿剂基础上加用ACE抑制剂 并用或不用地高辛 结果都能改善临床症状 对轻 中 重度心力衰竭均有效 亦包括妇女 老人和不同病因的患者 使死亡的危险性下降24 95 可信限13 33 亚组分析进一步表明ACE抑制剂能延缓心室重塑 防止心室扩大的发展 包括无症状心力衰竭患者 这些临床试验奠定了ACE抑制剂作为心力衰竭治疗的基石和首选药物的地位 二 临床应用 1 适应证 1 所有左心室收缩功能不全 LVEF 40 的患者 均可应用ACE抑制剂 除非有禁忌证或不能耐受 无症状的左室收缩功能不全 NYHA心功能I级 患者亦应使用 可预防和延缓发生心力衰竭 伴有体液潴溜者应与利尿剂合用 2 适用于慢性心力衰竭 轻 中 重度 患者的长期治疗 不能用于抢救急性心力衰竭或难治性心力衰竭正在静脉用药者 只有长期治疗才有可能降低病死率 症状改善往往出现于治疗后数周至数月 即使症状改善不显著 ACE抑制剂仍可减少疾病进展的危险性 ACE抑制剂治疗早期可能出现一些不良反应 但一般不会影响长期应用 二 临床应用 2 禁忌证或须慎用ACE抑制剂的情况 对ACE抑制剂曾有致命性不良反应的患者 如曾有血管神经性水肿 无尿性肾衰竭或妊娠妇女 绝对禁用ACE抑制剂 以下情况须慎用 1 双侧肾动脉狭窄 2 血肌酐水平显著升高 225mmo1 L 3mg d1 3 高血钾症 5 5mmol L 4 低血压 收缩压 90mmHg 低血压患者需经其他处理 待血液动力学稳定后再决定是否应用ACE抑制剂 二 临床应用 3 应用方法 1 起始剂量和递增方法 治疗前应注意利尿剂已维持在最合适剂量 是从很小剂量起始 逐渐递增 直至达到目标剂量 表1 一般每隔3 7d剂量倍增1次 ACE抑制剂的耐受性约90 2 目标剂量和最大耐受剂量 大剂量较之小剂量对血液动力学 神经内分泌 症状和预后产生更大作用 因此应该尽量将剂量增加到目标剂量或最大耐受剂量 3 维持应用 一旦剂量调整到目标剂量或最大耐受剂量 应终生使用 4 不同类型ACEI的效果和选择 ACEI治疗慢性收缩性心力衰竭是一类药物的效应 各种ACE抑制剂对心力衰竭患者的症状 临床状况 死亡率或疾病进展均无差别 各种ACE抑制剂药理学的差别如组织选择性 ACE结合部位 短或长效等 对临床影响不大 因此在临床实践中 各种ACE抑制剂均可应用 二 临床应用 表1常用ACE抑制剂的参考剂量药物起始剂量目标剂量卡托普利6 25mg 3次 d25 50mg 3次 d依那普利2 5mg 1次 d10mg 2次 d培朵普利2mg 1次 d4mg 1次 d雷米普利1 25 2 5mg 1次 d2 5 5mg 2次 d苯那普利2 5mg 1次 d5 10mg 2次 d福辛普利10mg 1次 d20 40mg 1次 d西拉普利0 5mg 1次 d1 2 5mg 1次 d赖诺普利2 5mg 1次 d5 20mg 1次 d 三 受体阻滞剂治疗心衰 交感神经兴奋增强对CHF的影响 小血管收缩 心脏后负荷增大 心脏更加处于超负荷运转状态 心率增快促使心肌增厚心肌细胞发生多种生物学变化刺激纤维母细胞增生 促进心肌纤维化 易发生快速性心律失常心肌细胞内钙超载 削弱心室舒张功能血浆NE水平升高与心衰预后有关 临床试验结果 Lechat1997 资料汇总 观察指标对照组治疗组危险性降低P值总死亡11 4 7 5 32 0 003因心衰住院17 6 9 6 41 0 001死亡 住院25 4 16 0 37 0 001 卡维地尔 Carvedilol 试验 表2 40例扩张性心肌病患者卡维地尔治疗前后的血流动力学改变观察指标治疗前治疗后P值心率 次 84 1470 10 0 001CI2 3 0 42 6 0 7 0 01SV ml m2 28 639 11 0 001PAP mmHg 24 916 7 0 001PCWP mmHg 17 711 87 0 001肺循环阻力128 8587 55 0 003 dyn s cm5 卡维地尔美国多中心试验 1094例CHF 心功能II III LVEF 35 IHD48 观察指标对照组治疗组危险性降低P值总死亡7 8 3 2 66 0 001因心衰住院19 6 14 1 27 0 036死亡 住院24 6 15 8 38 0 001 比索洛尔CIBISIICardiacincificiencyBisoprololII 2647例CHF 心功能II III LVEF 35 IHD50 观察指标对照组治疗组危险性降低P值总死亡17 3 11 8 34 0 0001因心衰住院39 33 20 0 006死亡 住院35 29 21 0 004猝死6 3 6 44 0 001 倍他洛克Merit HF MetoprololrandomizedInterventionTrialinHeartFailure 欧美14国 3391例 始于1997 2 1998 10提前结束 倍他洛克CR XL12 5mg III IV 25mg II 1 d 6 8w 200mg d平均年龄64岁 平均LVEF28 NYHAIII IV59 男性77 缺血性心脏病62 有MI史47 高血压44 糖尿病25 倍他洛克Merit HF MetoprololrandomizedInterventionTrialinHeartFailure 观察指标对照组治疗组危险性降低率P值总死亡11 0 7 2 34 0 0001心血管病10 1 6 4 38 0 0001总死亡率猝死6 5 3 9 41 0 0002心衰恶化2 9 1 5 44 0 0023导致死亡 Carvedilol n 696 Placebo n 398 Survival Days 0 50 100 150 200 250 300 350 400 1 00 90 80 70 60 5 Riskreduction 65 p 0 001 Packeretal 1996 Lancet 1999 0200400600800 1 00 80 60 Bisoprolol Placebo Timeafterinclusion days p 0 0001 Survival Riskreduction 34 TheMERIT HFStudyGroup 1999 Monthsoffollow up Mortality 0 3 6 9 12 15 18 21 20 15 10 5 0 Placebo MetoprololCR XL p 0 0062 Riskreduction 34 USCarvedilolStudy blockersinheartfailure all causemortality CIBIS II MERIT HF 0 0 Survival 3 6 9 12 15 18 21 Months 100 90 80 60 70 p 0 0001335 riskreduction Carvedilol Placebo COPERNICUS All causemortality Packer AHA2000 受体阻滞剂在心力衰竭的应用要点 所有慢性收缩性心力衰竭 NYHA心功能II III级患者 LVEF 40 病情稳定者 均必须应用 受体阻滞刑 除非有禁忌证或不能耐受 应告知患者 1 症状改善常在治疗2 3个月后才出现 即使症状不改善 亦能防止疾病的进展 2 不良反应常发生在治疗早期 一般不妨碍长期用药 受体阻滞剂不能应用于 抢救 急性心力衰竭患者 包括难治性心力衰竭需静脉给药者 NYHA心功能IV级心力衰竭患者 须待病情稳定 4d内未静脉用药 已无液体潴留并体重恒定 后 衣严密监护下由专科医师指导应用 应在ACE抑制剂和利尿剂基础上加用 受体阻滞剂 地高辛亦可应用 受体阻滞剂选用 药物开始剂量用法目标剂量用法目标剂量用法 mg 次 日 75岁 次 日 美托洛尔6 25250250 752美托洛尔12 512001CR XL拉贝洛尔5 0250275 1002比索洛尔1 2515 0110 01卡维地尔3 02252502布新洛尔3 0250275 1002 受体阻滞剂的禁忌证 支气管痉挛性疾病 心动过缓 心率 60次 min 二度及以上房室传导阻滞 除非巳安装起搏器 有明显液体潴留 需大量利尿者 暂时不能应用 受体阻滞剂的起始和维持治疗 起始治疗前患者巳无明显液体潴留 体重恒定 利尿剂巳维持在最合适剂量 受体阻滞剂必须从极小剂量开始 美托洛尔12 5mg d 比索洛尔1 25mg d 卡维地洛3 125mg 2次 d 每2 4周剂量加倍 达最大耐用受量或目标剂量后长期维持 不按照患者的治疗反应来确定剂量 受体阻部剂应用时的监测 低血压 特别是有 受体阻滞作用的制剂易于发生 一般在首剂或加量的24 48h内发生 可将ACE抑制剂或扩血管剂减量或与 受体阻滞剂在每日不同时间应用 一般不将利尿剂减量 液体潴留和心力衰竭恶化 常在起始治疗3 5d体重增加 如不处理 1 2周后常致心力衰竭恶化 应告知患者每日称体重 如有增加 立即加大利尿剂用量 心动过缓和房室阻滞 与 受体阻滞剂剂量大小成正比 如心率 55次 min 或出现二 三度房室传导阻滞 应将 受体阻滞剂减量或停用 四 洋地黄制剂 洋地黄通过抑制心力衰竭心肌细胞膜Na K ATP酶 使细胞内Na 水平升高 促进Na Ca2 交换 细胞内Ca2 水平提高 从而发挥正性肌力作用 Na K K Na Na Ca Ca Na KATPase Na CaExchange Myofilaments DIGOXIN CONTRACTILITY 洋地黄在心力衰竭治疗中的应用要点 地高辛应用的目的在于改善收缩性心为衰竭患者的临床状况 应与利尿剂 某种ACE抑制剂和 受体阻滞剂联合应用 地高辛也可用于伴有快速心室率的心房颤动患者 尽管 受体阻滞剂可能对运动时心室率增抑的控制更为有效 地高辛没有明显的降低心力衰竭患者死亡率的作用 因而不主张早期应用 不推荐应用于NYHA心功能I级患者 洋地黄在心为衰竭治疗中的应用要点 地高辛常用剂量0 25mg d 70岁以上 肾功能减退者宜用0 125mg 1日1次或隔日1次 虽然有学者主张应用地高辛浓度测定指导选择地高辛的合适剂量 但尚无证据支持这一观点 与传统观念相反 地高辛安全 耐受性良好 不良反应主要见于大剂量时 但大剂量对治疗心力衰竭并不重要 长期应用地高辛 剂量在一般认可的治疗范围内 是否合产生不良的心血管作用 目前还不清楚 五醛固酮拮抗剂临床应用建议 对近期或目前为NYHA心功能IV级心力衰竭患者 可考虑应用小剂量的螺内酯20mg d 至于醛固酮拮抗剂在轻中度心力衰竭的有效性和安全性则尚有待确定 醛固酮在CHF病理生理中的作用 促进钠储留促进钾和镁的排出激活交感神经 抑制副交感神经引起心肌和血管纤维化促进压力感受器功能失常促进血管损害 使动脉顺应性减退阻止心肌对NE的摄取 安体舒通在CHF中应用不足 认为ACEI可以抑制醛固酮ACEI和安体舒通合用相对禁忌 可致高血钾 为什么又强调安体舒通治疗CHF ACEI只能一过性抑制醛固酮的分泌初步临床研究证明 安体舒通与ACEI 速尿 和地高辛合用是安全的 是有效的降低ANF含量不导致高血钾 安体舒通治疗严重心力衰竭的多中心临床试验 RALES 病人 1663例入选前6月内有NYHAIV级心衰或入选时心功能III级 IV级正在接受ACEI 95 和袢利尿剂 100 治疗LVEF 35 冠心病心衰占55 其它45 安体舒通 25mg d 8周后 增加至50mg 日 平均剂量26mg d参加中心 15个国家195个中心研究日期 1995 3 4至1999 12 31 但提前于1998 8 24结束 平均随访24月 结果 观察指标对照组治疗组危险性下降P值例数841822总死亡386 46 284 30 30 0 001心血管所致死亡314 37 226 27 31 0 001心脏原因住院次数75351530 0 001死亡 住院32 0 001 结果 NYHA分级的变化 P 0 001 对照组安体舒通组改善33 41 无变化18 21 恶化48 38 结果 安全性 血清肌酐均值升高0 05 0 10mg dl 4 9umol L 血钾增加0 3mmol L对照组安体舒通组P值严重高钾1 2 0 2男性女性化乳1 10 0 001房或乳房涨痛停药1 10 0 001 讨论 安体舒通25mg d不产生利尿作用 体重 钠储留指数 尿钠均无变化安体舒通可能有心脏保护作用 1 预防心衰进展减轻钠储留减少心脏和血管纤维化心肌纤维化可降低收缩功能心肌纤维化增加心脏硬度 从而损害舒张功能 讨论 2 预防心原性猝死减少钾和镁的丢失增加心肌对NE的重摄取 改善压力反射介导的心律变异性减低交感活性 增加副交感活性预防心肌纤维化 心肌纤维化可引起心室传导时间的变异 进而导致折反性室性心律失常预防心衰进展安体舒通的有益作用在3个月便出现 持续两年的研究期 讨论 CHF病人血清醛固酮水平升高大约40 接受ACEI的病人有突破性 breakthrough AgII生成 除AgII外 血钾也参与醛固酮分泌的调节常规剂量ACEI并不能完全抑制醛固酮的分泌严重心衰时肝血流减少 醛固酮灭活减少 25 到50 由于血清中醛固酮水平仍然高 只有醛固酮拮抗剂才能抑制其作用 有些问题有待回答 安体舒通安全和有效的剂量 25mg d能否用于无症状左心功能不全或NYHAII级者 能否用于舒张功能不全性心衰 能否与 受体阻滞剂合用 六ARB在心力衰竭的应用要点 ARB治疗心力衰竭有效 但未证实相当于或是优于ACE抑制剂 未应用过ACE抑制剂和能耐受ACE抑制剂的患者不宜用ARB取代 可用予不能耐受ACE抑制剂的患者 ARB与ACE抑制剂相同 亦能引起低血压 高血钾及肾功能损害恶化 心力衰竭患者对 受体阻滞剂有禁忌证时 可ARB与ACE抑制剂合用 七钙拮抗剂在心力衰竭治疗中的作用要点 由于缺之钙拮抗剂治疗心力衰喝疗效的证据 该类药物不宜用予心力衰竭治疗 考虑用药的安全性 即使用于治疗心绞痛或高血压 在大多数的心力哀竭患者应避免使用大多数的钙拮抗剂 在现有供临床应用的钙拮抗剂中 只有氨氯地平和非洛地平有临床试验显示长期用药的安全性 氨氯地平对生存率无不利影响 八cAMP正性肌力药的静脉应用 由于缺乏有效的证据 以及考虑到此类药物的毒性 不主张对慢性心力衰蝎患者长期 间歇静脉滴注此类正性肌力药 对心脏移植前的终末期心力衰竭 心脏手术后心肌抑制所致的急性心力衰竭以及难治性心力衰竭可考虑短期支持应用3 5d 推荐剂量 多巴酚丁胺2 5ug kg 1 min 1 米力农 50ug kg负荷量 继以0 375 0 750ug kg 1 min 1 九心力衰竭伴心律失常的治疗要点 无症状性 非持续性室性和室上性心律失常不主张抗心律失常药物治疗 持续性室性心动过速 心室颤动 曾经猝死复苏 或室上性心动过速伴快速心室率或血液动力学不稳定者 应予治疗 治疗原则与非心力衰竭者相同 I类抗心律失常药不宜用予心力衰竭患者 除非是短期应用于难治性 致死性心律失常 心力衰竭伴心律失常的治疗要点 III类抗心律失常药胺碘酮可抑制心律失常且不增加心力衰竭患者的死亡危险性 故优于I类或其他III类药物而推荐应用于心力衰竭患者并心律失常的治疗 胺碘酮对预防心力衰竭猝死或延长生存尚无确切有效的证据 且有一定的毒性 因而不推荐预防性应用 特别是巳在应用ACE抑制性和 受体阻滞剂的患者 任何心力衰竭并心律失常患者 均应注意寻找和去除各种可能引起心律失常的原因 如心力衰竭未