HPV与宫颈病变

人乳头瘤病毒与宫颈病变 人乳头瘤病毒 Humanpapillomavirus HPV 病因HPV感染和宫颈病变 流行病学 HPV感染及致癌的临床病理过程 自然史 筛查HPV检测及临床意义预防与治疗HPV疫苗 Whatcausescervicalcancer 一 宫颈癌的病因学研究 1800 s与性行为相关1960 s 80 s感染因子 HSV 2 1980 s 90 s发现HPV与宫颈癌相关1990 至今确认HPV为宫颈癌的主要病因 HPV感染是宫颈上皮内瘤变及宫颈癌发生的必要因素无论是实验室亦或流行病学证据均证实了这一观点 IARC HPVVirology HPV刺激细胞增殖 非增殖细胞 HPV p53 pRB G0 quiescentstate G1 gapphase G2 gapphase G1 gapphase G2 gapphase Cellsexitcyclehere Mphase mitosis Mphase mitosis Sphase DNAsynthesis Sphase DNAsynthesis Non stopproliferation P53 E6pRB E7 人乳头瘤病毒 HPV 200型 皮肤 粘膜上皮细胞 30 40种分型与肛门生殖道病变有关 15 20种分型有致癌倾向 高危型 HR HPV16 18与大多数宫颈癌相关 非致癌性类型 低危型 LR HPV6 11主要与肛门外生殖器疣相关 1 Epidemiology 全球HPV感染率9 13 约6 3亿人感染每年新发病例3千万终身累积感染率80 多见于青春期和年轻妇女 15 25岁 正常宫颈HPV感染率5 50 国内11 37 WHO 2001Scheureretal IntJGynecolCancer2005Catesetal SexTransmDis1999CDC2004 HPV感染途径 性交直接皮肤接触产道 微创 受体 HPV感染的结局 HPV感染非常普遍但这种感染通常是 一过性 的或称 一过性HPV携带状态 90 可以自行清除 4 6个月 低危型HPV 平均时间为8 2个月高危型HPV 平均时间为13 5个月10 高危型HPV持续性感染3 HPV感染妇女可能发展为宫颈癌 HPV感染的危险因素 性行为 过早性生活 多性伴 免疫抑制 HIV 肾移植 吸烟其它STI的协同感染口服避孕药HLA多态性营养避孕套的使用 HPV感染与宫颈病变 49 3万cancers 1千万HSIL 3千万LSIL 3亿无临床症状的HPV感染 HPV与宫颈病变 HPV感染 特别是高危型 持续性感染可引起宫颈癌前病变 CIN 和宫颈癌 CC CIN1 30 CIN2 55 CIN3 65 CC 99 7 HPV与宫颈癌 99 7 的宫颈癌鳞癌腺癌HPV16 18型占70 CCHSILLSILHPV1643 56 34 52 16 29 HPV1814 22 6 10 5 12 Central SouthAmerica NorthernAfrica NorthAmerica Europe SouthAsia HPVType Apooledanalysisandmulticentercasecontrolstudy N 3607 1 Mu ozN BoschFX Castellsagu X etal IntJCancer 2004 111 278 285 PrevalenceofHPVTypesinCervicalCancer 地域分布 HPV16 18感染无明显的地区差异HPV45 非洲西部HPV39 59 中南美洲HPV52 58 中国妇女中检出率较高 30 宫颈癌 Papsmear Koilocytes 外阴和肛周生殖器疣 湿疣的图片 宫颈湿疣 阴道上皮内瘤变I HPV BehindtheScenes HPV16 18 31 33 35 AtypicalorLGSIL HighRisk Atypicalsquamouscells Normalcell Papsmear Papsmear Invasivesquamouscarcinoma ClinicalSpectrumofGenitalInfections CIN2 3 InvasiveCancer TheLife cycleofHPVInfection Sheddingofvirus ladenskincells Infection Basalepithelialcells Deadepithelialcells HPVputsonitsproteincapsule HPVreplicates HPVhiddenwithintheepithelialcells 二 宫颈癌的预防 正常的宫颈 轻度的细胞学或组织学异常 CIN 宫颈癌 SchiffmanandKjaer JNatlCancerInstMonogr 2003 31 14 HPV 进展 消退 清除 感染 浸润 HPV感染的宫颈 一级预防 二级预防 筛检策略 HPV检测 p16 或其他 疫苗 筛查 筛查方法 传统细胞学检查 Papsmear 液基细胞学检查 LBC HPV检测3 5 的醋酸后肉眼观察 VIA 碘染色后肉眼观察 VILI 1 宫颈细胞学筛查 DevelopedbyDr GeorgeN Papanicolaouin1940 sMostcommoncancerscreeningtestKeypartofannualgynecologicexaminationHasgreatlyreducedcervicalcancermortalityinU S Ferrisetal ModernColposcopy 2004 2 4 49 Photoaccessedfromhttp www cytology iac org Cytopaths 1998 cytoFall98 htm 存在的问题 敏感性 70 75 43 5 特异性 75 85 准确度低和重复性差液基细胞学漏诊15 35 无法预测患病风险重复检查增加经济和心理负担假阴性面临医疗纠纷 ACOGPracticeBulletin 2005 61 3 EstimatedannualcontributionstosquamouscervicalcancerscreeningfailuresintheU S womenNeverscreened50 6280 5yrssincescreened10 1260FalseNegativePap30 3770Errorsinfollowup10 1260Total100 12 560 SawayaObstetGynecol1999 英国首相布莱尔的岳母因子宫颈癌被医院误诊而打算起诉医院 2 HPV检测 病因明确客观敏感性高阴性预测值高 HPV检测方法 肉眼观察细胞学或组织学分子技术杂交捕获法 HybridCapture2 HC2 原位杂交PCR法 HPV检测 HC2 HybridCaptureII 是目前HPV检测的最好方法 提高妇女健康和防治宫颈癌的一场新革命FDA唯一认证可同时检测13种高危型别HPVDNA检测高度病变的敏感性达88 100 阴性预测值可达99 如细胞学和HPV均为阴性 可延长筛查间隔至3 5年高度重复性可报告病毒负荷 virusloading 实验室要求简单 大样本检测 HPV检测的临床意义 宫颈癌筛查细胞学ASCUS的分流宫颈病变治疗后随访 一 HPV检测与宫颈癌筛查 HPV感染与宫颈癌直接关系被确认HPV检测有高度的敏感性88 100 Pap 联用可达100 HPV检测阴性预测值 NPV 几达100 HPV 是宫颈病变的重要依据HPV 是CIN2 3的重要条件低危HPV 或高危HPV 则极少或不发生CC 5 8年 HC2用于筛查是合理的 IARC 2004 4 发现HR HPV 而Pap 的妇女 预测高度病变的风险浓缩高风险人群 便于进行有效的监控 早期发现宫颈癌可将筛查间隔延长至3 5年一次 由此降低的检查成本远远高于采用HPV检测所增加的费用 6 4 2 0 0 1 2 3 4 6 7 8 HPVpositive HPVnegative 9 8 5 10 KaiserPortlandNCIStudy1990 1999 Yearsoffollow up ShermanMEetalJNCI2003 95 46 52 4 4 7 CIN3 detected 0 24 0 87 HPVnegative HPVstatusatenrollment 二 HPV检测与ASCUS分流 分流是必要的78 ASCUS 阴道镜检查正常15 ASCUS HPV CIN2 3阴道镜检出高度病变的敏感性非100 HPV Copl 应追踪 减少漏诊ASCUS会给病人带来恐惧和心理压力HPV检测可减少不必要的侵入性检查避免重复检查 减少病患的流失 Resultsbasedon8differentstudies HPV检测在ASCUS妇女中找出高度病变敏感性 94 8 细胞学 81 8 特异性 67 3 细胞学 57 6 阴性预值 99 0 细胞学 96 7 Arbynetal JNCIFeb2004 细胞学ASCUS的分流 HPV检测通过排除可疑的或低度病变 从而提高诊断的可信度降低漏诊的风险 检出高度病变的敏感性90 把具有潜在患宫颈癌风险的妇女从低风险的妇女中区分出来 减少阴道镜检查及病理活检率阴性预测值为99 安全地把HPV阴性的妇女重新放回常规筛查的人群中 减少重复检查 ShouldwetestwomenwithotherabnormalPapresultsforHPV NO 80 ofLSILPapsarepositiveforhigh riskHPVtypes VirtuallyallHSILPapsarepositiveforhigh riskHPVtypes ASC HandACGPapsalsohaveveryhighratesofpositiveHPVresults Managementofnon ASCabnormalPapresultsdoesnotchange 三 HPV检测与治疗后随诊 CIN治疗后复发率10 患CC机会为正常人群4 5倍术后定期随访十分重要HPV检测敏感性 细胞学 83 95 VS53 86 特异性 细胞学术后HPV 提示有残留病灶及有复发的可能 阴性预测值高达98 术后6 24个月检测HPV阴性 提示病灶切除干净 可减少患者的焦虑 可5年后再进入常规筛查 HPV检测方法 快速试纸检测 15分钟 检测 HPV蛋白样本量 一次至少一个最低设备 家庭或者乡村诊所 快速批量检测 2小时 检测 HPVDNA样本量 每批20 90最低设备 固定或者移动诊所 加热 30分钟 加试剂2 60分钟 加试剂3 15分钟 加试剂4 15分钟 空试管中的干棉签 样品 转移到 48孔板 加试剂1 读出设备 可见阳性结果输出 48 份快速批量检测试剂盒 清洗 目标捕获 加热 或者 加热 免疫色谱层析试纸检测 PATH PATH HPV感染与精神心理 妇女宫颈HPV检测阳性 并不意味着她们的配偶不忠实HPV感染非常常见 很多有性生活的妇女会感染HPV大多数妇女 约90 能清除HPV感染 HPV感染与精神心理 HPV阳性 只表明有感染 并不意味着已引起病变HPV阳性 无CIN存在 不需要治疗宫颈癌只是这种常见感染的一个非常罕见的结局 China Lampang Argentina IARCMulti centreHPVPrevalenceSurveys Hanoi HoChi Minh Korea Colombia Nigeria Spain Songkla Chile Italy Shenzhen China Mexico CostaRica Shanxi China TheNetherl