MDR时代院内感染的诊疗思路PPT课件.ppt

MDR时代院内感染的治疗策略 碳青霉烯类抗生素的地位 2019 12 20 1 细菌耐药已成为全球关注的焦点 2011年 世界卫生日主题为 抵御耐药性 2 在全球范围内 ESKAPE 耐药已成为导致患者死亡的重要原因1 ESKAPE 耐药现象日益严重 但当前新型抗菌药物的研发逐渐减缓 未来可能面临无药可用的局面3 新药数量 1983 1987 1988 1992 1993 1997 1998 2002 2003 2007 1 RiceLBetal TheJournalofInfectiousDiseases2008 197 1079 812 http www who int world health day zh 3 BoucherHWetal ClinicalInfectiousDiseases2009 48 1 12 2019 12 20 2 CHINET2013 我国院内感染的主要MDR致病菌为产ESBL肠杆菌 不动杆菌属 铜绿假单胞菌 我国耐药形式严峻 尤其是耐药G 菌检出率高 产ESBL大肠埃希菌 产ESBL肺炎克雷伯菌属 不动杆菌属 铜绿假单胞菌 检出率 在G 菌中的检出率 胡复品等 中国感染与化疗杂志 2014 14 5 365 374 2019 12 20 3 MDR菌感染增加患者死亡风险 延长住院时间 SchwaberMJ etal JAntimicrobChemother 2007 60 5 913 20 A Vasudevanetal JournalofGlobalAntimicrobialResistance 2013 1 123 130 2019 12 20 4 1 TsengCCetal AmJInfectControl 2012 40 7 648 522 JMicrobiolImmunolInfect2010 43 3 240 248 非产ESBL肠杆菌感染患者 P 0 05 一项来自JMicrobiolImmunolInfect的对照性研究 评估致病菌感染对住院时间的影响 MDR菌感染增加患者死亡风险 延长住院时间 2019 12 20 5 回本溯源 诊疗感染性疾病的立足点 1 NicolauDP AmJManagCare 2000 6 suppl S1202 S1210 2 DelacherS DerendorfH HollensteinU etal JAntimicrobChemother 2000 46 733 739 挽救生命 2019 12 20 6 1 NicolauDP AmJManagCare 2000 6 suppl S1202 S1210 2 DelacherS DerendorfH HollensteinU etal JAntimicrobChemother 2000 46 733 739 患者 是否重症细菌 是否存在MDR感染风险药物 是否依循PK PD的原理用药 院内感染治疗思路 2019 12 20 7 患者 是否重症细菌 是否存在MDR感染风险药物 是否依循PK PD的原理用药 2019 12 20 8 重症感染患者治疗策略 降阶梯治疗 起始经验性广谱治疗 1 ATS IDSA AmJRespirCritCareMed 2005 171 388 416 2 NiedermanMS CurrentOpinioninCriticalCare2006 12 452 4573 蔡少华 中国药物应用与监测 2007 2 1 4 1 2 定向窄谱治疗 获得可靠的细菌培养和药敏结果后 及时换用有针对性的窄谱抗菌药物降阶梯治疗可降低抗菌药物的过量使用 减少耐药的发生 根据微生物培养结果从广谱治疗转向窄谱治疗 包括治疗适当和治疗充分两个方面为达到充分治疗的目的不仅需要使用正确的抗生素 而且需要合理的剂量 疗程 给药途径 感染部分较高的穿透力 必要时可联合治疗 2019 12 20 9 起始充分治疗显著降低患者病死率 病死率 LunaCMetal EurRespirJ2006 27 158 164 起始充分治疗n 24 不适当治疗n 16 治疗延误n 36 不适当治疗 治疗延误n 52 1999年 2003年在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行的一项前瞻性 观察性队列研究 P 0 01vs起始充分治疗 P 0 05vs起始充分治疗 与起始不适当治疗和 或治疗延误相比 起始充分治疗的患者病死率显著下降 2019 12 20 10 起始充分治疗加快机体功能恢复 改善预后 IbrahimEHetal Chest2000 118 146 155 1997 1999年对492例ICU血液感染患者进行的一项前瞻性队列研究 起始充分治疗明显缩短患者上呼吸机的时间 起始充分治疗明显减少获得性器官功能紊乱患者比例 时间 天 P 0 001 百分比 P 0 009 n 147 n 345 n 147 n 345 2019 12 20 11 患者 是否重症细菌 是否存在MDR感染风险药物 是否依循PK PD的原理用药 2019 12 20 12 Mohnarin2011细菌耐药监测网数据 产ESBL的肠杆菌 鲍曼不动杆菌 铜绿假单胞菌是ICU中检出率最高的细菌 13 ICU中肠杆菌ESBL的检出率高达64 1 79 Mohnarin2009 2011ESBL检出率 14 产ESBL肠杆菌感染高危因素 1 研究显示 医院获得性感染 入住ICU 既往接受头孢菌素和青霉素治疗是产ESBL肠杆菌感染的高危因素 KangCIetal AnnHematol 2012Jan 91 1 115 21 对156例大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌所致菌血症血液恶性肿瘤患者的数据分析 评估血液恶性肿瘤患者产ESBL肠杆菌感染的高危因素及预后 2019 12 20 15 产ESBL肠杆菌感染高危因素 2 研究显示 住院时间延长 入住ICU 插管 既往抗菌治疗是产ESBL大肠埃希菌感染的高危因素 多因素回归分析显示 留置导尿管 OR 6 21 95 CI 1 91 20 25 P 0 003 既往接受抗菌治疗 OR 2 93 95 CI 1 18 7 30 P 0 021 尤其是甲氧基 头孢菌素治疗是产ESBL大肠埃希菌感染的独立风险因素 WuUIetal JMicrobiolImmunolInfect2010 43 4 310 316 一项回顾性 病例对照研究 评估血流感染患者产ESBL肠杆菌感染的高危因素 2019 12 20 16 既往抗菌治疗 尤其是头孢菌素和青霉素治疗 医院获得性感染住院时间 14天入住ICU插管 包括胃造口术 经鼻胃管 尿路插管 中心静脉插管 机械通气 1 KangCIetal AnnHematol 2012Jan 91 1 115 21 2 WuUIetal JMicrobiolImmunolInfect2010 43 4 310 316 产ESBL肠杆菌感染的高危因素 2019 12 20 17 MDR鲍曼不动杆菌感染高危因素 1 研究显示 入住ICU 长期住院 鲍曼不动杆菌定植 近期接受抗菌治疗及治疗药物的数量 近期接受侵袭性操作是MDR鲍曼不动杆菌感染的高危因素 AnunnatsiriSetal SoutheastAsianJTropMedPublicHealth 2011 42 3 693 703 一项前瞻性病例分析 评估MDR鲍曼不动杆菌所致菌血症的高危因素 2019 12 20 18 MDR鲍曼不动杆菌感染高危因素 2 多因素回归分析显示 鲍曼不动杆菌定植 近期接受抗菌治疗及治疗药物的数量 近期接受侵袭性操作是MDR鲍曼不动杆菌感染的高危因素 ShihMJetal JMicrobiolImmunolInfect 2008 41 118 123 一项回顾性 病例对照研究 评估MDR鲍曼不动杆菌所致菌血症的高危因素 2019 12 20 19 鲍曼不动杆菌定植住院时间延长 达15天 入住ICU插管 包括经鼻胃管 中心静脉插管 机械通气既往接受抗菌治疗 尤其接受2种以上药物治疗的患者 重症感染 APACHEII评分达24分 1 AnunnatsiriSetal SoutheastAsianJTropMedPublicHealth 2011 42 3 693 703 2 ShihMJetal JMicrobiolImmunolInfect 2008 41 118 123 MDR鲍曼不动杆菌感染的高危因素 2019 12 20 20 MDR铜绿假单胞菌感染高危因素 MDR铜绿假单胞菌感染的单因素分析 TumbarelloMetal Epidemiol Infect 2011 139 1740 1749 一项回顾性病例对照研究 评估铜绿假单胞菌感染的高危因素及预后 2019 12 20 21 粒细胞缺乏 粒细胞计数20天 插管 包括经鼻胃管 尿路插管 中心静脉插管 机械通气既往接受抗菌治疗 化疗和皮质激素治疗 TumbarelloMetal Epidemiol Infect 2011 139 1740 1749 MDR铜绿假单胞菌感染的高危因素 2019 12 20 22 23 了解不同MDR致病菌感染的高危因素 不止可以帮助我们做好院感防控工作 也有助于临床医生评估患者可能存在的感染 为经验性治疗提供依据 多重耐药G 菌感染高危因素汇总 2019 12 20 23 MDR致病菌感染推导路线图 依据高危因素 2019 12 20 24 敏感率 N 651 N 477 N 402 N 635 N 203 N 148 N 140 N 192 2009年度Mohnarin耐药监测 血标本来源 碳青霉烯类敏感率 90 头孢哌酮 舒巴坦敏感率 60 碳青霉烯类对产ESBL肠杆菌敏感率最高 2019 12 20 25 产ESBL肠杆菌对酶抑制剂中介或耐药率高 接种物效应即在高接种菌量时药物对细菌的MIC值比标准接种菌量时明显升高的现象 即使产ESBL肠杆菌对 内酰胺类 内酰胺酶抑制敏感 由于存在接种物效应 其临床疗效也可能不佳产ESBL肠杆菌对 内酰胺类 内酰胺酶抑制剂的中介或耐药率高虽然部分小样本研究显示 内酰胺类 内酰胺酶抑制能用于产ESBL肠杆菌感染的治疗 但研究者认为其临床疗效还待大型研究进一步证实 2019 12 20 26 产ESBL肠杆菌感染 碳青霉烯类单药治疗碳青霉烯类药物有效降低患者病死率 碳青霉烯类治疗产ESBL肺炎克雷伯菌血流感染 菌血症 患者14天死亡率最低 PatersonDLetal ClinInfectDis2004 39 31 7 14天死亡率 碳青霉烯类 氟喹诺酮类 头孢菌素类 内酰胺 内酰胺酶抑制剂 n 27 n 11 n 5 n 4 2019 12 20 27 产ESBL肠杆菌感染 碳青霉烯类单药治疗碳青霉烯类起始经验性治疗 患者21天病死率最低 OR 1 48P 0 40 OR 0 55P 0 24 OR 0 14P 0 01 OR 4 05P 0 001 对97例起始充分治疗患者亚群分析 内酰胺 内酰胺酶抑制剂 阿莫西林 克拉维酸或哌拉西林 三唑巴坦 氨基糖苷类 阿米卡星或庆大霉素 亚胺培南 美罗培南 n 28 内酰胺 内酰胺酶抑制剂 n 33 氨基糖苷类 n 20 环丙沙星 n 16 百分比 起始充分治疗的产ESBL肠杆菌血流感染患者 采用亚胺培南或美罗培南治疗其21天死亡率更低 TumbarelloMetal AntimicrobAgentsChemother 2007 51 6 1987 94 2019 12 20 28 碳青霉烯是治疗产ESBL肠杆菌感染的单药首选 碳青霉烯类被推荐为治疗产ESBL肠杆菌感染的首选药物 2010年在Drugs发表的一篇关于产ESBL肠杆菌感染治疗综述指出 肺炎 菌血症 腹腔感染 复杂尿路感染 PitoutJDD Drugs2010 70 3 313 333 2019 12 20 29 亚胺培南对鲍曼不动杆菌的杀菌速度优于舒巴坦 培养时间 h 活细胞计数 log10CFU mL 对照组亚胺培南4ug ml舒巴坦16ug ml 舒巴坦4ug ml亚胺培南1ug ml C Bantar etal C DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease 2008 61 309 314 2019 12 20 30 亚胺培南对于鲍曼不动杆菌的杀菌活性优于替加环素 多西环素和舒巴坦 3 表示活细胞计数log10CFU mL下降99 9 3 log10CFU mL定义为有杀菌活性 替加环素1ug ml和舒巴坦4ug ml在观察期间任何时候均未表现出抗菌活性 24小时杀菌率 C Bantar etal C DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease 2008 61 309 314 2019 12 20 31 MDR鲍曼不动杆菌感染 亚胺培南 头孢哌酮 舒巴坦联合治疗 对25株MDR或泛耐药 XDR 鲍曼不动杆菌的体外研究显示 亚胺培南与头孢哌酮 舒巴坦的协同作用最好 头孢哌酮 舒巴坦 多西环素 利福平 奈替米星 莫西沙星 百分比 亚胺培南 KiratisinPetal InternationalJournalofAntimicrobialAgents 2010 36 243 246 FICIs 部分抑菌浓度指数之和 联合时甲药的MIC 甲药的MIC 联合时乙药的MIC 乙药的MIC 2019 12 20 32 MDR鲍曼不动杆菌感染 亚胺培南 多粘菌素 以碳青霉烯为基础联合治疗 70 100 的MDR鲍曼不动杆菌出现协同作用 其中以亚胺培南 多粘菌素的协同作用最好 百分比 亚胺培南 多粘菌素 美罗培南 舒巴坦 多粘菌素 美罗培南 多粘菌素 舒巴坦 多粘菌素 FICI 1表示药物联合后产生协同效应 即抗菌药物联合时所得到的效果比不同药物作用相加更好 2 PongpechPetal JMedAssocThai2010 93 2 161 71 2019 12 20 33 PDR鲍曼不动杆菌感染 亚胺培南 替加环素 2019 12 20 E test法 肉汤微量稀释棋盘法 时间杀菌曲线联合药敏的结果均显示 亚胺培南和替加环素对PDR鲍曼不动杆菌有协同作用 34 病死率 OR 0 58P 0 496 OR 0 27P 0 204 OR 0 23P 0 012 含碳青霉烯类 含氨苄西林 舒巴坦 碳青霉烯类 氨苄西林 舒巴坦 是 n 12 是 n 5 是 n 26 否 n 29 否 n 24 否 n 17 KuoLCetal ClinMicrobiolInfect2007 13 196 198 碳青霉烯联合舒巴坦显著降低MDR鲍曼不动杆菌感染病死率 一项对2003 2005年55例MDR不动杆菌菌血症患者的回顾性分析 碳青霉烯与氨苄西林 舒巴坦联合治疗 MDR鲍曼不动杆菌菌血症患者病死率明显下降 2019 12 20 35 鲍曼不动杆菌感染 如果碳青霉烯敏感 则首选碳青霉烯 1 39版热病 桑福德抗微生物治疗指南2 40版热病 桑福德抗微生物治疗指南3 41版热病 桑福德抗微生物治疗指南4 Garnacho MonteroJetal CurrOpinInfectDis 2010 23 332 339 39 41版热病 桑福德抗微生物治疗指南 HAP培养结果回报后的特异性治疗 若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感 首选亚胺培南 若亚胺培南耐药 可用多粘菌素E 一线 或替加环素 二线 HAP 医院获得性肺炎 热病 桑福德抗微生物指南 一线治疗 碳青霉烯二线治疗 舒巴坦 2019 12 20 36 铜绿假单胞菌感染 碳青霉烯 氨基糖苷类 37 亚胺培南与阿米卡星联合50 的菌株出现协同或部分协同作用 亚胺培南与异帕米星联合50 的菌株出现协同或部分协同作用 对24株耐药铜绿假单胞菌 对受试药物均耐药 的体外研究 评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和 FICIs FICIs 联合时甲药的MIC 甲药的MIC 联合时乙药的MIC 乙药的MICFICIs 0 5协同作用 0 5 FICIs 1 0部分协同作用 1 0 FICIs 4 0无关作用 4 0 FICIs拮抗作用MIC50 90 亚胺培南64 128mg L 阿米卡星64 512mg L 异帕米星32 1024mg L SongWetal InternationalJournalofAntimicrobialAgents 2003 21 8 12 2019 12 20 碳青霉烯类联合方案覆盖铜绿假单胞菌的协同作用 RevistadaSociedadeBrasileiradeMedicinaTropical 2013 46 3 299 303 2019 12 20 38 关注产碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌 CPE 近年来 产碳青霉烯酶的革兰氏阴性菌 CPGNs 检出率不断增加 在某些国家和地区 欧洲南部 美国东北部 印度 甚至出现过暴发常见的CPGNs多属于肠杆菌科 包括 大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌 二者对碳青霉烯类抗生素的耐药率有上升趋势 尤其以肺炎克雷伯菌的上升趋势更加明显 欧洲南部 印度 美国东北部 AkovaM etal ClinMicrobiolInfect 2012 18 5 439 48 2019 12 20 39 当碳青霉烯MIC值 8时 碳青霉烯类仍然是CPE感染单药治疗的可靠选择 15项研究中碳青霉烯单药治疗50例CPE感染患者的治疗结果 TzouvelekisLS etal ClinMicrobiolRev 2012 25 4 682 707 P 0 02 比值比 7 5 95 可信区间 1 32 42 52 2019 12 20 40 产KPC酶肺炎克雷伯菌感染 碳青霉烯类单药治疗的成功率高于其他抗生素 治疗成功率 18 23 35 64 5 8 12 16 一项综述对9项研究的234例CPKP感染患者进行分析 其中111例患者接受单药治疗 主要目的是了解不同治疗方案对CPKP感染的临床疗效 AkovaM etal ClinMicrobiolInfect 2012 18 5 439 48 2019 12 20 41 产KPC酶肺炎克雷伯菌感染 以碳青霉烯为基础的联合治疗失败率最低 按治疗方案组分类 治疗失败率 3 36 18 63 5 21 10 36 34 72 32 59 A 2种有效药物 其中之一为碳青霉烯类B 氨基糖苷类单药C 碳青霉烯类单药D 2种有效药物 不含碳青霉烯类E 替加环素单药F 黏菌素单药G 治疗不当 A组优于D E F和G组 A组相对于D E F和G组的P值非别为0 0 2 0 03 0 0001和 0 0001 一项系统回顾 纳入34项研究的298例患者进行分析 主要目的是了解不同治疗方案对产KPC肺炎克雷伯菌感染的临床疗效 5 14 TzouvelekisLS etal ClinMicrobiolRev 2012 25 4 682 707 2019 12 20 42 双碳青霉烯类方案可有效抑制产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌生长 体外恒化器条件下KPC354菌株在24h内细菌密度变化 多利培南MIC 4mg mL 对照组 厄他培南单药 多利培南单药 多利培南联合厄他培南 BulikCC etal AntimicrobAgentsChemother 2011 55 6 3002 4 2019 12 20 43 患者 是否重症细菌 是否存在MDR感染风险药物 是否依循PK PD的原理用药 2019 12 20 44 抗菌药物杀菌模式和PK PD参数 AUC 药时曲线下面积 Cmax 峰值血药浓度 2019 12 20 45 内酰胺类药物疗效最大化所需要的 T MIC 1 DrusanoGL ClinInfectDis 2003 36 suppl1 S422 汪复等 实用抗感染治疗学 人民卫生出版社 2005年第一版3 LamothFetal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2009 53 2 785 787 延长 内酰胺类药物T MIC时间可获得更好的疗效 内酰胺类药物治疗重症感染 粒缺伴发热 时 应维持T MIC时间达66 100 对于耐药菌感染 当 内酰胺类药物T MIC时间达90 100 时可获得更好杀菌效应 2019 12 20 46 亚胺培南治疗VAP的PK PD评估 JaruratanasirikulSetal JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009 63 560 563 2019 12 20 47 延长亚胺培南输注时间可获得较高的平均血药浓度 给药1h后 亚胺培南1g2h输注具有较高的平均血药浓度 平均血浆浓度 mg L 时间 h 亚胺培南0 5g0 5h输注 亚胺培南1g2h输注 亚胺培南0 5g2h输注 JaruratanasirikulSetal JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009 63 560 563 2019 12 20 48 使用足剂量的亚胺培南和延长输注时间可以显著延长 T MIC时间 随着MIC的增加 T 4倍MIC呈下降趋势 当MIC 4mg L时 亚胺培南1g2h输注T 4倍MIC的时间仍高于给药间期的40 T 4 MIC P 0 05vs0 5g0 5h输注 P 0 05vs0 5g2h输注 JaruratanasirikulSetal JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009 63 560 563 2019 12 20 49 50 亚胺培南1g2h输注不影响药物清除速率 JaruraTanasirikulSeTal JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009 63 560 563 2019 12 20 MPC 防突变浓度 MPC MutantPreventionConcentration 药物的临界浓度值 高于该值 选择性耐药的变异菌株增殖发生率很小实验表明MPC通常高于MIC的4 16倍应用MPC值 能预测在达到根除感染目的同时 兼顾防止耐药性的产生 JosephM Blondeauetal Antimicro AgentsandChemotherapy Feb 2001 p 4