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免疫学教研室 医学免疫学 MedicalImmunology 第五版 1 第七章白细胞分化抗原和黏附分子 CDmoleculesandadhesionmolecules 2 教学内容 人白细胞分化抗原黏附分子CD和黏附分子及其单抗的临床应用 3 前言 免疫应答过程有赖于免疫系统中细胞间的相互作用 包括细胞间直接接触和通过分泌细胞因子或其它活性分子介导的作用 免疫细胞之间相互识别的物质基础是细胞膜分子 包括细胞表面的多种抗原 受体和其它分子 细胞膜分子通常也称为细胞表面标记 cellsurfacemarker 白细胞分化抗原和粘附分子是两类重要的免疫细胞膜分子 4 第一节人白细胞分化抗原 leukocytedifferentiationantigen 5 一 人白细胞分化抗原的概念 一 概念 白细胞分化抗原 leukocytedifferentiationantigen 是指造血干细胞在分化成熟为不同谱系 分化不同阶段及细胞活化过程中 出现或消失的细胞表面标记分子 6 一 人白细胞分化抗原的概念 二 特点 1 白细胞分化抗原除表达在白细胞之外 还表达在红系 巨核细胞 血小板谱系 白细胞分化抗原还广泛分布于非造血细胞如血管内皮细胞 成纤维细胞 上皮细胞 神经内分泌细胞等 2 白细胞分化抗原大都是跨膜的蛋白或糖蛋白 含胞膜外区 跨膜区和胞浆区 有些白细胞分化抗原是以糖基磷脂酰肌醇连接方式 锚定在细胞膜上 7 一 人白细胞分化抗原的概念 根据人白细胞分化抗原胞膜外区结构特点 可分为不同的家族 family 或超家族 superfamily 常见的有 免疫球蛋白超家族 IgSF 细胞因子受体家族 整合素家族 C型凝集素超家族 肿瘤坏死因子超家族 TNFSF 肿瘤坏死因子受体超家族 TNFRSF 等 8 一 人白细胞分化抗原的概念 三 CD的概念 应用以单克隆抗体鉴定为主的方法 将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一分化抗原归为同一个分化群 简称CD clusterofdifferentiation 人CD的编号已从CD1命名至CD350 可大致划分为T细胞 B细胞 髓系细胞 NK细胞 血小板 粘附分子 内皮细胞 细胞因子受体等14个组 P68 表7 1 9 1 与T细胞识别 粘附 活化有关的CD分子 二 人白细胞分化抗原的功能 10 CD3 CD3CD3分子与T细胞受体组成TCR CD3复合物 分布于T细胞和部分胸腺细胞表面 在TCR信号转导过程中起着关键作用 CD3分子由 和 五种链组成 CD3 和 链均属免疫球蛋白超家族 IgSF 成员 跨膜区通过带负电的氨基酸与TCR 或TCR 链跨膜区带正电氨基酸形成盐桥 使之稳定形成TCR CD3复合物 CD3 和 链结构相似 胞膜外区很短 由半胱氨酸形成链间二硫键 组成 同源二聚体或 异源二聚体 胞浆区有 免疫受体酪氨酸活化基序 结构 其中的酪氨酸磷酸化后 可活化有关激酶 传递TCR CD3介导的活化途径的信号 11 CD4 CD4为单链跨膜糖蛋白 胞膜外区结构属IgSF成员 共有4个IgSF结构域 CD4分子的第一 二个结构域可与MHC 类分子的非多态区结合 第一个V样结构域是艾滋病毒 HIV 的受体 与HIVgp120相结合 CD4是T细胞TCR CD3识别抗原的辅助受体 通过胞膜外区与抗原提呈细胞 APC 表达的MHC 类分子的结合 及其胞浆区与p56lck激酶的结合 参与信号转导 12 CD8 CD8分子是由 链借二硫键连接的异源二聚体 胞膜外区结构均属IgSF 链V样区与MHCI类分子非多态的 3区域结合 胞浆区可与p56lck激酶相连 参与T细胞活化和增殖的信号传递 CD8也是T细胞的辅助受体 可以增强TCR与相应抗原肽 MHC分子结合后的信号刺激 13 CD40L CD40L又称CD154 属于TNF超家族成员 以三聚体形式结合CD40分子 人CD40L主要表达在活化CD4 T细胞 部分CD8 T细胞和 T细胞 CD40L结合到B细胞表面CD40产生的信号 是B细胞进行免疫应答和淋巴结生发中心形成的重要条件 14 2 与B细胞识别 粘附 活化有关的CD分子 二 人白细胞分化抗原的功能 15 CD40 CD40分子属于肿瘤坏死因子受体超家族 胞膜外区为富含半胱氨酸重复序列 CD40表达于成熟B细胞 某些上皮细胞和内皮细胞 淋巴样并指细胞 滤泡树突状细胞以及活化的单核细胞 T细胞上CD40L与B细胞上CD40结合是诱导B细胞再次免疫应答和生发中心形成的必需条件 16 CD79a CD79b CD79a又称mb 1或Ig CD79b又称B29或Ig CD79a和CD79b通过二硫键组成异源二聚体 表达于除浆细胞外B细胞发育的各个阶段 是B细胞特征性标记 CD79a CD79b与mIg以非共价键相连 组成BCR复合物 BCR中mIg主要为mIgM和mIgD CD79a CD79b与TCR CD3复合体中CD3分子作用十分相似 其胞浆区的ITAM可结合B细胞内信号分子中SH2结构域 从而介导由BCR途径的信号转导 17 3 免疫球蛋白Fc段受体 二 人白细胞分化抗原的功能 18 五类Ig的不同功能主要与其结构有关 机体内许多细胞表面具有不同类或亚类Ig的Fc受体 IgFc段通过与Fc受体结合介导Ig重要的生理功能或参与病理损伤过程 3 免疫球蛋白Fc段受体 19 第二节细胞黏附分子 celladhesionmolecule CAM 20 细胞黏附分子的概念 细胞粘附分子是众多介导细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触和结合分子的统称 粘附分子以受体 配体结合的形式发挥作用 使细胞与细胞间 细胞与基质间 或细胞 基质 细胞间发生粘附 参与细胞的识别 细胞的活化和信号转导 细胞的增殖与分化 细胞的伸展与移动 是免疫应答 炎症发生 凝血 肿瘤转移以及创伤愈合等一系列重要生理和病理过程的分子基础 21 细胞黏附分子的结构特点 CAM的分子结构由三部分组成 胞外区 肽链的N端部分 带有糖链 负责与配体的识别 跨膜区 多为一次跨膜 胞质区 肽链的C端部分 或与质膜下的骨架成分直接相连 或与胞内的化学信号分子相连 以活化信号转导途径 22 细胞黏附分子的分类 粘附分子根据其结构特点可分为 整合素家族 选择素家族 免疫球蛋白超家族 钙粘素家族 23 一 整合素家族 整合素家族最初是因此类粘附分子主要介导细胞与细胞外基质的粘附 使细胞得以附着而形成整体而得名 整合素家族的粘附分子都是由 两条链 或称亚单位 经非共价键连接组成的异源二聚体 链共同组成识别配体的结合点 24 一 整合素家族 结合配体位置 整合素分子的基本结构示意图 25 一 整合素家族 结构 由 两条链经非共价键连接组成的异二聚体 组成 至少17种 亚单位和8种 亚单位 以 亚单位可将整合素家族分为8个组 分布 一种整合素可分布于多种细胞 同一种细胞也往往有多种整合素的表达 表达水平可随细胞分化和生长状态发生改变 26 二 选择素家族 结构 家族各成员胞膜外结构域相似 均由C型凝集素 CL 结构域 EGF结构域和补体调控蛋白结构域 CCP 组成 其中CL结构域是选择素结合配体部位 组成 有L P和E选择素三个成员 配体 主要识别一些寡糖基团 主要是唾液酸化的路易斯寡糖 sialylLweisx sLex即CD15s 或类似结构分子 主要表达于白细胞 内皮细胞和某些肿瘤细胞表面 27 二 选择素家族 28 29 三 黏附分子的功能 1 免疫细胞识别中的辅助受体和协同刺激或抑制信号CD4 CD8 MHC MHC CD28 B7CD2 CD58LFA 1 ICAM 30 31 三 黏附分子的功能 2 炎症过程中白细胞和血管内皮细胞黏附中性粒细胞沿血管壁滚动 中性粒细胞 寡糖 E选择素 内皮细胞中性粒细胞穿越血管壁 中性粒细胞 LFA 1 ICAM 1 内皮细胞 32 33 34 三 黏附分子的功能 3 淋巴细胞归巢 lymphocytehoming 概念 淋巴细胞通过归巢受体定向移动至外周免疫器官的过程 包括向淋巴器官归巢 淋巴细胞再循环 向炎症部位迁移等 淋巴细胞 L 选择素 地址素 高内皮细胞淋巴细胞 LFA 1 ICAM 1 高内皮细胞 35 36 37 第三节CD分子和黏附分子及其单克隆抗体的临床应用 38 阐明发病机制CD4与HIV AIDS在疾病诊断中的应用CD4 CD8在疾病预防和治疗中的应用CD3mAb T 补体去除T 治疗移植排斥反应 第三节C