HPV分型在宫颈癌检测中的意义

HPV分型在宫颈癌检测中的意义 宫颈癌 全球聚焦 世界范围 国际癌症研究所 IARC 统计全球每年有50万宫颈癌新发病例 28 8万死亡病例其中83 发生于非洲 拉丁美洲和亚洲等发展中国家50 的病例发生在亚洲宫颈癌成为发展中国家妇女健康和生命的 头号杀手 宫颈癌的发病趋于年轻化 发病年龄一般在40 60岁2006年世界卫生组织指出 如不采取措施 未来10年内因子宫颈癌导致的死亡病例将上升25 宫颈癌防治已成为全球关注的公共卫生问题 宫颈癌 中国关注 宫颈癌预防已纳入国家医改 重大公共卫生项目和十一五国家重大支撑计划2006年中央财政转移支付6个省6个亿的宫颈癌筛查2009年 卫生部启动两癌 宫颈癌和乳腺癌 筛查项目计划 2009 2011年在全国约200个县对1000万名妇女进行宫颈癌检查 宫颈癌与HPV 昨日回眸 1977年 Laverty在电镜中观察到宫颈癌活检组织中存在HPV颗粒80年代 HaraldzurHausen首先报告HPV与子宫颈癌间的相关性随后 大量研究及流行病学资料显示几乎100 子宫颈癌和95 以上宫颈高度病变中HPVDNA检测阳性1995年 国际癌症研究机构 IARC 专题讨论会HPV感染是宫颈癌的主要原因 即HPV感染是宫颈癌发生的必要条件 宫颈癌与HPV 昨日回眸 2008年 HaraldzurHausen获诺贝尔生理学或医学奖HPV与宫颈癌的关系的明确 宫颈癌成为目前癌症中 唯一病因明确唯一可以早期预防和治疗唯一可以彻底根除的癌症 HPV 病毒学 HPV是一组病毒的总称小环状双链DNA病毒 约8kb颗粒直径为50 55nm 无包膜在自然界中稳定性好在人和动物中分布广泛有较高的种依赖性具有嗜上皮性 在基底层细胞中潜伏在鳞状上皮细胞中复制 转录和翻译 增殖 HPV 基因结构 HPV16 晚期区 L区 含两个结构蛋白最保守的区域 长控制区 LCR E6通过抑制p53而阻断凋亡E7通过抑制pRB使细胞周期失控 E4 结合并破坏中表层细胞角蛋白网 形成中表层细胞的挖空外观 L2 次要衣壳蛋白抗体主要识别位点 L1 主要衣壳蛋白 疫苗研发的主要成分 HPV 病毒分类 以病毒基因组中L1区DNA同源性作为分类依据 属 L1区DNA同源性在60 以下种 L1区DNA同源性介于60 70 型 L1区DNA同源性介于71 89 亚型 L1区DNA同源性介于90 98 变异株 L1区DNA同源性大于98 HPV HPV分型 目前 已发现超过200种人乳头瘤病毒 HPV 依据与生殖道肿瘤相关性 将HPV分为 高危型与宫颈癌及宫颈病变密切相关 如16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 68 73 82等疑似高危型与宫颈癌有一定的相关性 但由于在人群中的分布频率较低或相关研究数据较少 需进一步研究确认 如26 53 66等低危型常引起外生殖道湿疣等良性病变 比如6 11 40 42 43 44 54 61 70 72 81 candHPV89等 HPV 型别分布 2009 2012 5 全国35万数据 凯普21分型 阳性率 24 6 门诊 HPV 型别分布 2009 2012 5 广东省妇幼保健院9 7万数据 凯普21分型 阳性率 23 6 门诊 HPV引发的癌症 HPV HPV与宫颈癌 感染途径 性接触传播丈夫阴茎HPV的存在可使妻子宫颈受染的危险增加9倍 相同的HPV型别可以在性伴侣中检出 与此相反 处女通常是检测不到HPV感染直接皮肤接触这也是主要的传播途径母婴传播母亲生殖道HPV感染也可以传播至她们的婴儿口腔中 HPV与宫颈癌 HPV的入侵 病毒通过皮肤或粘膜的微创口进入表层 然后感染基底层或副基底层细胞 并以附加体的形式在宿主细胞核内复制 病毒的复制依赖于上皮细胞的分化 在基底层上层细胞中开始复制 在表皮细胞中装配 当这些表皮细胞脱落时 在皮肤表面可发现病毒颗粒 HPV与宫颈癌 细胞 组织的改变 HPV与宫颈癌 影响因子 树木的成长 宫颈癌的发生 种子 高危HPV 土壤 未成熟的宫颈转化区化生上皮 cofactors多个性伴侣口服避孕药HIV STI感染免疫缺陷多产 密产吸烟等 宫颈癌的筛查 筛查现状 宫颈癌的筛查 筛查对象 所有女性应在有性生活3年开始做宫颈癌筛查 最晚不超过21岁 2009 1NCCN子宫颈癌筛查临床实践指南 2003卫生部 宫颈癌筛查及早诊早治指南 高危妇女人群 多个性伴侣 性生活过早 HIV HPV感染 免疫功能低下 卫生条件差 性保健知识缺乏的妇女决定妊娠的妇女 宫颈癌的筛查 技术的发展 1943年巴氏涂片应用于宫颈癌的筛查 1988年TCT应用于宫颈癌的筛查 2003年高危HPV HC2 应用于宫颈癌的筛查 辅助 2004年中国指南HPV TCT为最佳宫颈癌筛查手段 2007年欧洲EUROGIN推荐HPV作为宫颈癌筛查首选手段 2011年HPV分型检测是国际公认最重要的宫颈癌筛查手段 2005年IARC WHO推荐HPV检测可以用于宫颈癌筛查 2006年HPV分型检测 凯普 应用于宫颈癌筛查 宫颈癌的筛查 巴氏涂片的应用 对妇女健康作出很大贡献局限性 取样误差 制片误差 读片误差敏感性差 假阴性率高 2 50 假阳性率高 漏诊多可重复性差 受阅片人主观影响 宫颈癌的筛查 TCT的应用 准确性97 敏感度低 尤其是腺体病变重复性差 没有改变传统的阅片方式 与人为主观因素相关无法预测患病的风险性 宫颈癌的筛查 HPVDNA检测 宫颈癌的筛查 有充足的证据表明 HPVDNA检测可作为子宫颈癌的初筛手段 并可以降低子宫颈癌的发病率和死亡率 IARC WHO 2005 HPV检测为首选 宫颈癌的筛查 HPV TCT的应用 欧洲生殖道感染和肿瘤组织 EUROGIN 2007年提出的宫颈癌筛查方案 宫颈癌的筛查 HPV分型的应用 HPV分型检测 临床应用 HPV分型检测用于区分一过性感染或持续性感染 只有两次检测属于同一基因型才能确认为HPV持续性感染只有高危型持续性感染才是宫颈癌发生的必要条件 HPV分型检测 临床应用 HPV分型检测用于区分单一感染或多重感染 早期的文献报道 HPV的多重感染与宫颈癌直接相关现在越来越多的报道发现 HPV的多重感染与宫颈癌之间 不存在显著性的关系 不同型别的致癌风险不同 不同的高危型促进LSIL向SCC转变的能力有差异 HPV16 18的致宫颈癌风险性大于其他高危型HPV HPV分型检测 临床应用 HPV分型检测用于阴道镜适应征 HPV分型检测 临床应用 HPV分型检测用于阴道镜适应征 2009年 美国阴道镜和宫颈病理学会 ASCCP 发布了HPV基因分型检测指南 明确指出 30妇女 细胞学未见上皮内病变和恶性细胞 HPV16 18建议阴道镜 其他HPV高危型 则在12个月后重复HPVDNA检测和细胞学检查 AmericanSocietyforColposcopyandCervicalPathology 2009 2010年 杨英捷 赵健 毕蕙等人的研究数据表明 HPV31 33的致癌风险也很高 建议HPV31 33直接行阴道镜检测 HPV分型检测 临床应用 HPV分型检测用于ASCUS分层管理 NCCN 子宫颈癌筛查临床实践指南 源自英文版V1 2009 指出 对发生在成年人的ASC US LSIL有3个可供选择的方案 可选择HPV DNA检测将患者分流 6个月复查细胞学或立即阴道镜检查 直接阴道镜检查或多点病理活检 引起创伤和过度诊治 40 60 重复细胞学检查 有25 失访率 此外复检会增加病人经济及精神负担HPV检测 为目前的最优方法 HPV检测阴性 可列入常规筛查人群 如HPV检测阳性 则考虑配合阴道镜检查 HPV分型检测 临床应用 HPV分型检测用于宫颈病变的随访 宫颈病变治疗后失败的主要原因是同一基因型HPV的持续性感染社会因素 家族性遗传特性 宫颈解剖结构 HPV分型检测 临床应用 HPV分型检测用于宫颈病变的随访 HPV分型检测 临床应用 HPV分型检测用于指导疫苗的开发 针对衣壳蛋白 L1 的IgG和IgA中和抗体在病毒感染的早期较为重要 预防性疫苗针对早期基因 E6 E7