HE4全新的卵巢癌标志物

HE4 全新的卵巢癌生物标志物 概要 卵巢癌流行病学目前卵巢癌诊断的局限性HE4 卵巢癌全新标志物ROMA 卵巢癌风险评估法则总结 妇科肿瘤现状 世界范围统计资料 癌新发死亡宫颈470 000230 000卵巢190 000114 000内膜188 00045 000 一个难题 无成熟的早期诊断方法 二个70 确诊时约70 已属晚期 治疗后即使是已达到临床完全缓解的病人仍有70 最终将复发五年存活率 仅为46 1 5的女性会发生盆腔肿块 20 的女性会被诊断有盆腔肿块1其中5 10 的女性会因卵巢肿瘤做手术2这些肿瘤中有13 21 是恶性肿瘤2 1CurtinJP GynecolOncol 1994 55 S42 S46 2NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement GynecolOncol 1994 55 S4 S14 非恶性肿瘤 恶性肿瘤 概要 卵巢癌流行病学目前卵巢癌诊断的局限性HE4 卵巢癌全新标志物ROMA 卵巢癌风险评估法则总结 SeminSurgOncol2000 19 3 10 急需提高卵巢癌的生存率 早诊早治 目前卵巢癌的诊断策略 妇科三合诊血清肿瘤标志物 常用CA125 影像学阴式彩色B超CTPET CTMRI细胞学与组织学诊断 卵巢癌血清学标志物的检测 血清学肿瘤标志物检测的优势 比影像学检测更敏感 更提前血清检测更简便 检测结果结果客观在肿瘤筛查 诊断 疗效判断 复发检测等方面应用广泛 寻找更优秀的卵巢癌标志物 CA 125在下列良性疾病中升高 子宫内膜异位怀孕出血性囊肿腹腔炎症 CA125针对于卵巢癌的诊断价值仅在30 50 I期患者中升高 80 的晚期患者中升高 临床需要寻找更加敏感 更加特异的标志物来协助卵巢癌的早期诊断 然而 I II期卵巢癌检出灵敏度较低 概要 卵巢癌流行病学目前卵巢癌诊断的局限性HE4 卵巢癌全新标志物ROMA 卵巢癌风险评估法则总结 HE4分泌蛋白 活跃释放到体液中卵巢中的表达限于肿瘤 特异性高在卵巢癌早期和晚期高度上调 疾病早期灵敏度高表达与CA125无关 HE4与CA125结合较单个标志物更有价值 HE4 卵巢癌中最有前途的标志物之一 DrapkinetalCancerRes 2005 65 2162 2169 各种癌症中HE4mRNA的基因表达 HE4抗原在卵巢浆液性癌 子宫内膜样癌和透明细胞癌中高度表达 浆液性癌子宫内膜样癌透明细胞癌粘液性癌 HE4在卵巢癌中的表达情况 HE4表现更佳的特异性及阳性预测值 2011AmericanAssociationofClinicalChemistryAnnualMeeting 绝经前妇女 绝经后妇女 卵巢癌诊断CA125vs HE4 妇科肿瘤医生会接诊更多的误判恶性的患者对于医生而言良性疾病患者占用妇科肿瘤医生的手术时间 对于恶性疾病患者等待手术时间延长 对于患者而言不必要的担心和不便不必要的腹中线手术疤痕 HE4具有更佳的PPV 可尽可能减少 卵巢癌诊断灵敏度 HE4联合CA125表现优于单用其中任何一个的灵敏度 MooreRGGynecolOncol2008 灵敏度 灵敏度 卵巢癌 概要 卵巢癌流行病学目前卵巢癌诊断的局限性HE4 卵巢癌全新标志物ROMA 卵巢癌风险评估法则总结 ROMARiskofOvarianMalignancyAlgorithm卵巢恶性肿瘤风险评估法则 对于存在盆腔肿块的妇女进行风险评估的工具 ROMA计算公式的开发 绝经前妇女 PI 12 0 2 38xLN HE4 0 0626xLN CA125 绝经后妇女 PI 8 09 1 04xLN HE4 0 732xLN CA125 预测罹患卵巢癌的可能性ROMA 预测可能性 exp PI 1 exp PI 100 绝经前妇女低危 7 4 高危 7 4 绝经后妇女低危 25 3 高危 25 3 判断标准 ROMA运算公式 ARCHITECT平台判断标准 绝经前妇女计算范例 有盆腔肿块的妇女 测定CA125和HE4 确定有没有绝经 选择公式 计算ROMA 40岁妇女 右侧卵巢有一个10cm大的肿块 CA125 32U mLHE4 40pmol L PI 12 0 2 38xLN HE4 0 0626xLN CA125 ROMA exp PI 1 exp PI 100 PI 12 0 2 38xLN 40 0 0626xLN 32 3 00351ROMA exp 3 00351 1 exp 3 00351 100 4 7 ROMA 4 7 这个值小于7 4 这名妇女盆腔肿块是癌的风险比较低 评价ROMA值绝经前妇女 临界值 7 4 绝经后妇女 临界值 25 3 绝经后妇女计算范例 有盆腔肿块的妇女 计算ROMA 评价ROMA值绝经前妇女 临界值 7 4 绝经后妇女 临界值 25 3 65岁妇女 有一个大的附件囊肿 CA125 55U mLHE4 125pmol L PI 8 09 1 04xLN HE4 0 732xLN CA125 ROMA exp PI 1 exp PI 100 PI 12 0 1 04xLN 125 0 732xLN 55 0 13519ROMA exp 0 13519 1 exp 0 13519 100 46 6 ROMA 46 6 这个值大于25 3 这名妇女盆腔肿块是癌的风险比较高 测定CA125和HE4 确定有没有绝经 选择公式 ROMA运算法则是否可以进一步提高对良恶性盆腔肿块鉴别的准确性 ROMA实际运用 是否能有中国人群的验证数据 针对中国人群的ROMA多中心试验的验证数据首个雅培牵头的中国ROMA多中心试验实施中 中国5个研究基地入选 浙江 福建 江苏 上海 武汉 以建立本地数据验证来自美国及欧洲关于ROMA结论的可行性和准确性 中国ROMA多中心验证试验 5个省市浙江上海江苏武汉福建 2012 2013年间684名女性入组544名绝经前140名绝经后482 70 4 良性202 29 6 恶性 试验方法 术前留取10ml血液标本标本统一检测HE4和CA125 ARCHITECT平台 检测FSH LH2张HE染色的病理切片送至中心病理实验室作最终复核 入组要求 受试者入选要求 年龄 18岁的妇女 经影像学确诊存在盆腔肿块并拟手术者受试者排除条件 既往卵巢癌 原发性腹膜癌病史任何已知的活动期癌症肾衰器官移植妊娠双侧卵巢切除者受试者不被评价 通过影像学确认不存在盆腔肿块未最终确诊盆腔肿块病理类型卵巢转移癌 CA125截断值 绝经前 200U mL绝经后 35U mLHE4截断值 绝经前 70pmol L绝经后 140pmo LROMA截断值 绝经前 7 4 绝经后 25 3 试验中标志物截断值水平 CA125截断值 绝经前 200U mL绝经后 35U mLHE4截断值 绝经前 70pmol L绝经后 140pmo L雅培ARCHITECTROMA截断值 绝经前 7 4 绝经后 25 3 研究中截断值选择 病例分布 总病例数684例 良性482例 恶性202例 对于卵巢癌良恶性鉴别表现 ARCHITECTROMA优于单用HE4或CA125 图 HE4 CA125 ROMA对于卵巢癌良恶性鉴别的ROC曲线 HE4 CA125 ARCHITECTROMA对于盆腔肿块良恶性鉴别的表现 EOC LMPvs 良性 对于盆腔肿块的良恶性鉴别 HE4 具有最佳的特异性和阳性预测价值ROMA 具有最佳的敏感性和阴性预测价值 ARCHITECTROMA准确性 评价卵巢癌风险的灵敏度达86 9 阴性预测值达94 5 ARCHITECTROMA准确识别卵巢癌高危患者 不同分期卵巢上皮癌 EOC 分析 运用ROMA法则137 155 88 4 卵巢上皮癌被诊断为高危 ARCHITECTROMA准确识别卵巢癌高危患者 不同分期卵巢上皮癌 EOC 分析 EOC亚组 18例ROMA未识别的EOC患者中 HE4 CA125几乎也没有提示性升高 中国雅培ARCHITECTROMA多中心试验 研究结论 在中国人群中 ARCHITECTROMA对于卵巢癌良恶性鉴别表现优异 敏感性达86 9 阴性预测值达94 5 ARCHITECTROMA对于卵巢癌良恶性鉴别的表现优于单用HE4或CA125 ROC ROMA95 4 vs HE492 7 CA12587 0 ROMA与RMI 绝经状态x超声评分xCA125 相比的表现如何 良性肿瘤与各期EOC总体的预测概率和恶性肿瘤风险指数 RMI 的比较 Mooreetal GynecologicOncology 2009SGOabstract MolinaR et al TumorBiol 2011 32 1087 1095MooreRG MillerMC et al ObstetGynecol 2011Aug 118 2Pt1 280 8 MooreRG McMeekinDS et al GynecolOncol 2009Jan 112 1 40 6 国内外ROMA文献比较 ROMA实际运用 是否能有ROMA自动计算模式 更简便的ROMA自动计算模式 4月 8月31日 雅培ARCHITECT仪器自动计算出ROMA值 概要 卵巢癌流行病学目前卵巢癌诊断的局限性HE4 卵巢癌全新标志物ROMA 卵巢