心脏疾病药物和血脂调节药.doc

课件中的思考题第十四章 心脏疾病药物和血脂调节药1. 抗心律失常药可分为哪几大类？各举一例答：I类：钠通道阻滞剂 IA类：奎尼丁， IB类：美西律，利多卡因，苯妥英 IC类：普罗帕酮，醋酸氟卡尼 类：受体阻断剂普萘洛尔，美托洛尔III类：钾通道阻滞剂胺碘酮类：钙通道阻滞剂地尔硫卓，盐酸维拉帕米 2. 降血脂药可分为哪几类？举例说明答：（1）烟酸类烟酸（2）苯氧乙酸类氯贝丁酯，吉非贝齐（3）羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂洛伐他汀，辛伐他汀，氟伐他汀（4）其它类右旋甲状腺素3. 何谓HMG-CoA 还原酶抑制剂 ？其临床主要用途是什么？ 答：即羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，现临床使用的HMG-CoA 还原酶抑制剂为他汀类药物，包括洛伐他汀，辛伐他汀，氟伐他汀等6类。此类药物能明显降低血浆总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇，VLDL和甘油三酯水平，而是高密度脂蛋白胆固醇含量增加，临床用于血脂调节药。（他汀类药物对HMG-CoA 还原酶具有高亲和力，可竞争性抑制HMG-CoA 还原酶活性，阻断HMG-CoA向甲羟戊酸的转化，是肝脏合成胆固醇明显减少，使LDL受体基因脱抑制，LDL受体表达增加，使血浆中的IDL及LDL被大量摄入肝脏，降低LDL及IDL的血浆浓度。另一方面，肝脏合成载脂量B100减少，也使VLDL合成下降。）4. 简述他汀类降血脂药物的构效关系 答： （1）3, 5-二羟基羧酸是产生活性的必需结构，含有内酯的化合物须经水解才能起效，可看作前体药物。 （2）改变C5与环系之间两个碳的距离会使活性减弱或消失。 （3）3,5-二羟基的绝对构型必须与美伐他汀和洛伐他汀中3, 5-二羟基的构型一致。 （4）在C6和C7间引入双键会使活性增加或减弱。（5）环B中引入了4-氟苯基和异丙基，有助于产生较好的活性， 4-氟苯基与中心芳环不能共平面。第十五章 甾体激素药1、举例说明雌激素、雄激素、同化激素、孕激素及糖皮质激素的结构特征。 答：雌甾烷（雌激素） 雄甾烷（雄激素）孕甾烷（孕激素、肾上腺皮质激素）苯丙酸诺龙（同化激素）睾酮的4位及9位引入卤素，或除去19-甲基羟甲烯龙（同化激素）甲睾酮的A环进行改造，引入SP2杂化原子，使A环的结构趋于平面化3、试比较反式己烯雌酚和天然雌二醇结构的相似之处，解释反式己烯雌酚具有雌激素活性的原因。 答：反式己烯雌酚（左） 雌二醇（右）反式已烯雌酚等非甾体雌激素之所以有雌激素样作用是因为它们的结构和天然甾体雌激素的结构（尤其是立体结构）非常相似：（1）都具有一个大体积的刚性而惰性的母环 （2）母环的两端都有两个能形成氢键的基团，和受体结合 （3）两个形成氢键的基团间的距离为14.5 （4）空间长度和宽度均为8.55 和3.88 。4、同化激素的临床用途及主要副作用是什么？ 答：临床用途主要用于蛋白质同化或吸收不足，以及蛋白质分解亢进或损失过多等情况，如严重烧伤，手术后慢性消化性疾病，老年骨质疏松和肿瘤恶液质等病人。 不良反应长期饮用引起水钠潴留及女性轻微男性化现象。有时引起黄絙，肾炎，心力衰竭。5、半合成孕激素有几种结构类型？各自的先导化合物分别是什么？试述其结构改造方法。 答：（1）孕酮类孕激素以黄体酮为先导化合物 改造方法：在17位引入OH，则活性降低。但是再将OH酯化则活性强而持久。 由于6位羟基化，16位和17位氧化是黄体酮失活的主要途径，因此C6位引入双键、Cl原子或CH3，均可阻止其代谢，提高孕激素活性，而且可以口服。 （2）19-去甲睾酮类孕激素以睾酮为先导化合物 改造方法：在睾酮的17位引入乙炔基，不呈现雄激素活性，而具有孕激素样活性，称之为妊娠素。 将妊娠素结构中的19-甲基去掉，得到炔诺酮，孕激素活性为妊娠素的5倍，雄性活性下降，可口服；主要与炔雌醇合用作为短效口服避孕药。6、简述肾上腺糖皮质激素的结构改造方法。 答：（1）引入C1,C2双键1、2衍生物：氢化泼尼松 （2）甾体激素中引入氟原子6-氟及9-氟衍生物：6-氟代氢化泼尼松、9-氟代氢化泼尼松、氟轻松 （3）皮质激素中引入16位甲基16-甲基衍生物：地塞米松 （4）做成前药21位酯化衍生物：地塞米松磷酸钠7、肾上腺糖皮质激素类药物有哪些临床用途？它们有哪些主要副作用？ 答：临床用途治疗类风湿、类风湿性关节炎，变态反应性疾病，过敏性疾病，白血病，哮喘等。外用用于湿疹，皮炎等皮肤病。 主要副作用钠潴留作用。第十六章 降血糖药物和骨质疏松药物1、简述糖尿病的类型以及相应的降血糖药物的类型，各举一例 答：糖尿病类型型糖尿病（胰岛素依赖型，占10%，严重，胰岛细胞受损） 型糖尿病（非胰岛素依赖型，占90%，与肥胖、营养过剩有关） 降血糖药物的类型：胰岛素分泌促进剂磺酰脲类降糖药：甲苯磺丁脲、格列吡嗪非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈胰岛素增敏剂双胍类：二甲双胍 噻唑烷二酮类：马来酸罗格列酮-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇第十七章 合成抗菌药1、试理解代谢拮抗的概念。磺胺类药物是如何通过拮抗细菌的正常代谢而发挥作用的？ 答：代谢拮抗设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使之竞争性地和特定的酶相作用，干扰基本代谢物的被利用，从而干扰生物大分子的合成；或以伪代谢物的身分掺入生物大分子的合成中，形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。 磺胺类药物作用机制磺胺类药物和PABA竞争性地和二氢叶酸合成酶结合，占据二氢叶酸结构中PABA的位置，生成无功能的伪二氢叶酸，妨碍了二氢叶酸的生物合成，最终抑制生物大分子的生物合成，致使细菌生长繁殖受到阻碍。2、什么是抗菌增效剂？简述各类抗菌增效剂的作用原理，说明SMZ常和TMP组成复方制剂使用的原因。答：抗菌增效剂是指抗菌药物和其他药物配伍使用时，所产生的治疗作用大于两个药物分别给药的作用总和。 各类抗菌增效剂的作用原理：二氢叶酸还原酶抑制剂-甲氧苄啶 抑制使药物分解的酶-克拉维酸降低药物的排泄速度-丙磺舒作用于同一个靶点-异烟肼和利福平复方新诺明SMZ（磺胺甲恶唑）和TMP（甲氧苄啶）复方剂作用原理：甲氧苄啶是二氢叶酸还原酶抑制剂，可阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸，当磺胺类药物与甲氧苄啶合用时，使细菌体内的四氢叶酸合成受到双重阻断，产生协同抗菌作用，作用增强数倍至数十倍，并使磺胺类药物具有杀菌作用。3、简述磺胺类药物的构效关系。 答： （1）对氨基苯磺酰胺基是必需的基本结构，即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处于对位，而邻位或间位异构体无抑菌活性。（2）芳伯氨基上的取代基对抑菌活性有较大的影响，多数磺胺药没有取代基，如有取代基者，必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效。（3）磺酰胺基的N原子上单取代可使抑菌作用增强，而以杂环取代时抑菌作用明显增强，而N, N-双取代化合物一般活性丧失。（4）苯环被其它芳环取代或在苯环上引入其它基团，抑菌活性降低或丧失。（5）磺胺类药物的抗菌活性和解离常数Pka值有密切关系，当Pka值为67.4时抗菌作用最强。4、什么是致死合成（Lethal Synthesis）？ 答：致死合成指与细胞正常代谢物结构相似的外来化合物，参与代谢过程，生成高毒性的、可致细胞死亡的毒作用。是一种特殊类型的化学损伤。5、简述喹诺酮药物的构效关系。 答： （1）A环是抗菌作用必需的基本结构，变化较小；其中3位COOH和4位C=O是抗菌活性不可缺少的部分。而B环可作较大改变，可以是苯环、吡啶环和嘧啶环等。（2）1位取代基对抗菌活性的影响较大。若为脂肪烃基，以乙基或与乙基体积相近的取代基（如氟乙基）取代活性较好；若为脂环烃基，以环丙基取代活性最好；若为芳烃基，以2,4-二氟苯基和4-羟基苯基为佳。（3）2位引入取代基，其活性减弱或消失；2位为氮原子时(如西诺沙星)，药代动力学性能有改善，但其体外活性低于相应的药物(如奥索利酸)。（4）5位取代基中以氨基为最好，可提高吸收或组织分布，其它基团取代则活性下降。（5）6位引入氟原子，可使活性显著增强，原因是6位氟原子的引入可使药物增加对DNA旋转酶的结合力，而且对细菌细胞壁的穿透性也增加。（6）7位引入五元或六元杂环，抗菌活性明显增强，以哌嗪基为最好。（7）8位以氟原子取代为最佳，可以增加口服吸收，体内活性增强。6、试述异烟肼引起肝脏毒性的主要原因。 答：异烟肼的其中一个代谢产物为乙酰肼，乙酰肼被认为是微粒体CYP450的底物，乙酰肼被CYP450氧化形成乙酰肼中间体，它可衍生出酰基自由基或酰基阳离子，而这均可导致肝蛋白的酰化，引起肝坏死。第十八章 抗病毒药1、按作用机制分类，抗非逆转录病毒药物主要分为几类？各举一例药物。 答：（1）抑制病毒复制初始时期（吸附、穿入）的药物盐酸金刚烷胺、磷酸奥塞米韦（2）干扰病毒核酸复制的药物核苷类：碘苷（嘧啶类）、阿糖腺苷（嘌呤类） 糖基修饰的核苷类（即开环核苷类）：阿昔洛韦、更昔洛韦、法昔洛韦 非核苷类：利巴韦林（3）影响核糖体翻译的药物美替沙腙 2、核苷类抗病毒药物是如何设计出来的？试举出一例药物说明。 3、试说明药名中含有“-mivir”、“-ciclovir”、“-vudine”、“-navir”词尾的药物的作用靶点及主要临床用途。 答：英文汉语作用靶点临床用途-mivir米韦神经氨酸酶（NA）抑制剂流感病毒引起的流行性感冒-ciclovir昔洛韦抑制DNA合成病毒引起的炎症-vudine夫定引起DNA断裂艾滋病及重症艾滋病相关的综合征-navir那韦HIV-I蛋白酶抑制剂治疗晚期HIV感染 4、简述抗艾滋病药物的发展，有哪些代表性药物？ 答：艾滋病（AIDS）是由人免疫缺陷病毒I型（HIV-I）感染引起的严重疾病。尽管人们在艾滋病药物的研究上花费了大量人力，财力，但对此病目前仍无治愈的可能。 代表药物：（1）逆转录酶抑制剂核苷类：齐多夫定，拉米夫定 非核苷类：奈韦拉平 （2）HIV蛋白酶抑制剂沙喹那韦 第十九章 抗生素1、抗生素按化学结构可分为哪几大类？各举一例药物。 答：（1）-内酰胺类青霉素（2）四环素类四环素、盐酸多西环素（3）氨基糖甙类链霉素（4）大环内酯类红霉素（5）其它类氯霉素2、简述青霉素对酸、碱、酶的不稳定性，试以反应式表示。 答：反应式表示见白仁仁资料第十章抗生素第3题。（1）对酸不稳定:强酸：在强酸条件下或氯化高汞的作用下，-内酰胺环发生裂解，生成青霉酸，青霉酸与水生成青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，释放出二氧化碳，生成青霉醛。另一途径为青霉酸脱二氧化碳生成青霉噻唑酸，再分解为D-青霉胺和青霉醛。弱酸：在弱酸(pH=4)的室温条件下，侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻-内酰胺环，再经重排生成青霉二酸，青霉二酸可进一步分解生成青霉胺和青霉醛。（2）对碱不稳定在碱性条件下，碱性基团向-内酰胺环进攻，生成青霉酸，青霉酸加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇氯化高汞青霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺和青霉醛。（3）对酶不稳定在-内酰胺酶的作用下，酶中亲核性基团向-内酰胺环进攻，生成青霉酸。3、简述寻找耐酸、耐酶、广谱青霉素的研究方法。 答：耐酸在6位酰胺基的位引入O、N、X等电负性原子。天然青霉素V。 耐酶通过改变6位侧链，引入立体障碍大的基团，可以阻止青霉素和-内酰胺酶的活性中心作用，同时可以限制侧链和酰胺C=O之间的单键旋转，迫使青霉素分子变成一种与酶活性中心不易适应的构型，降低了青霉素与酶活性中心作用的适应性，从而保护了分子中的-内酰胺环。苯唑西林。 广谱合成一系列含有NH2，COOH，SO3H的侧链的半合成青霉素。阿莫西林。4、为什么青霉素G不能口服？而青霉素V却可以口服？ 为什么青霉素G的钠盐或钾盐必须做成粉针剂型？ 答：青霉素G胃酸的酸性很强，可导致侧链酰胺键的水解和-内酰胺环开环，而使青霉素失活。青霉素G的钠盐或钾盐水溶液显碱性，而青霉素G在碱性条件下不稳定，易失活，所以必须做成粉针剂型青霉素V原因是其6位酰胺侧链上连有吸电子基，可阻碍电子转移，避免分子内重排，增加了对酸的稳定性 。5、奥格门汀是由哪两种药物组成？说明两者合用起增效作用的原理。 答：奥格门汀将克拉维酸和阿莫西林组成复方制剂。 增效作用原理有阿莫西林和克拉维酸组成。阿莫西林为广谱-内酰胺类抗生素，对多种细菌感染有效，但有些细菌能产生一种叫-内酰胺酶的物质，使得阿莫西林的结构被破坏导致失效，而克拉维酸正好可抑制此酶的产生，使得阿莫西林不受此酶的影响而发挥更好的作用。6试比较头孢菌素与青霉素的结构特点和作用特点。 答：（1）头孢菌素的母核是由-内酰胺环与氢化噻嗪环拼合而成，与青霉素的四元并五元环稠和系统相比，其-内酰胺环分子内张力较小，因此比青霉素稳定。（2）头孢菌素的-内酰胺环上的孤对电子与氢化噻嗪环中的双键形成共轭，-内酰胺环趋于稳定，因此多数头孢菌素类抗生素具有耐酸的性质。（3）头孢菌素的过敏反应发生率较低，且彼此不引起交叉过敏反应。7、简述天然四环素类抗生素的不稳定性，并说明四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离子的食物一起使用的原因。 答：（1）四环素在干燥条件下比较稳定，但在碱性及酸性条件下易水解。 （2）四环素含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，在近中性条件下能与Ca+等多种金属离子形成不溶性螯合物。沉积在骨骼和牙齿上，可能发生牙齿变色、骨骼生长抑制。8、氨基糖苷类抗生素有哪些共性？为什么氨基糖甙类抗生素易产生耐药性？ 答：共性都呈碱性，多为极性化合物，很稳定，毒性大，抗菌谱广，抗菌机制为抑制细菌蛋白质的生物合成而呈现杀菌作用。 耐药机制通过产生灭活酶改变氨基糖苷类结构，使其失去抗菌活性，或通过改变细菌膜通透性而发生非特异性耐药。9、为什么红霉素口服后生物利用度极低？ 答：红霉素水溶性小，只能口服，但在胃酸中不稳定，易分解迅速失去活性。 见白仁仁资料第十七章抗生素第9题。10、试从红霉素的不稳定性说明半合成红霉素药物的设计原理，并举出两例药物。 答：见白仁仁资料第十七章抗生素第10题。第二十章 抗肿瘤药物 1、试述抗肿瘤药物的主要类别，每类举出两个常用药物。 答：（1）直接作用于DNA的药物环磷酰胺，卡莫司汀，顺铂类 （2）干扰DNA合成的药物氟尿嘧啶，硫嘌呤，甲氨蝶呤， （3）抗有丝分裂的药物长春碱，长春新碱（4）基于肿瘤生物学机制的药物吉非替尼 2、什么是烷化剂？写出其主要结构类型，各举一例药物。 答：烷化剂在体内能转化为缺电子的活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子中含有丰富电子的基团（发生共价结合，使DNA等丧失活性或使DNA分子发生断裂。 分类氮芥类：盐酸氮芥，美法仑，氮甲，环磷酰胺乙撑亚胺类：替哌，塞替哌 磺酸酯类：白消安亚硝基脲类：卡莫司汀，洛莫司汀3、试从氮芥类药物的结构和作用机制解释为什么芳香氮芥比脂肪氮芥的抗肿瘤活性弱而毒性较低。答：见白仁仁资料第十八章抗肿瘤第3题。4、为什么环磷酰胺比其它氮芥类药物的毒性小？ 答：见白仁仁资料第十八章抗肿瘤第4题。5、抗代谢抗肿瘤药物的设计原理是什么？试举一例药物说明。 答：见白仁仁资料第十八章抗肿瘤第6题。6、抗肿瘤抗代谢物有哪些种类？各举一例药物。 答：见白仁仁资料第十八章抗肿瘤第5题。第二十二章 非甾体抗炎药1、解热镇痛药和非甾体抗炎药各有哪些结构类型？举例说明。 答：解热镇痛药水杨酸类：阿司匹林苯胺类：对乙酰氨基酚吡唑酮类：安乃近 非甾体抗炎药3, 5-吡唑烷二酮类：保泰松邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸芳基烷酸类：双氯芬酸钠、布洛芬1, 2-苯并噻嗪类：