高泌乳素血症的诊疗规范

高泌乳素血症诊疗共识 2006年6月首届北京协和垂体瘤论坛 泌乳素的正常生理 一 催乳素 PRL 的分泌和调节由垂体前叶的催乳素细胞合成和分泌其合成与分泌受下丘脑多巴胺的张力性抑制作用催乳素的生理功能PRL是产后乳汁产生和哺乳期所必须的激素 催乳素的正常生理 二 催乳素的生理变化 一 昼夜节律 入睡后渐渐升高 早晨醒来前可达到24小时峰值 醒来后下降 下午2点降至一天中谷值随年龄变化 刚出生的婴儿高 3个月后逐渐下降 到3个月时降至正常水平在青春期轻度上升达成人水平绝经后的第一个18个月内妇女体内的PRL水平逐渐下降50 男性 老年人与年轻人相比平均血清PRL浓度约下降50 月经周期变化部分妇女在月经周期的中期PRL水平高 而在卵泡期水平低妊娠期变化在整个妊娠过程中逐渐上升 到足月时可以上升10倍 超过200ng ml 催乳素的正常生理 三 催乳素的生理变化 二 妊娠期变化在整个妊娠过程中逐渐上升 到足月时可以上升10倍 超过200ng ml产后泌乳过程变化在产后最初的4 6周内 基础PRL水平在授乳的妇女持续升高 每次哺乳动作触发垂体PRL的快速释放在下一个4 12周 基础PRL水平和刺激状态PRL水平均下降 如果坚持严格的授乳 基础PRL水平会持续升高 并有产后闭经应激情况下变化PRL是应激导致的垂体释放激素之一 应激诱导的PRL升高基本上是2 3倍的上升 持续少于1小时其他 刺激乳头 高催乳素血症的定义 高催乳素血症是指各种因素引起外周血清催乳素 Prolactin PRL 水平持续高于正常值的状态在正常育龄妇女通常认为至少须经二次严格按要求进行测定的血清值均大于25ng ml 30ng ml这一定义是依据血清PRL测定值而判断 因此首先需要保证实验室测定技术的准确可靠 具体见附件 血清催乳素水平的测定规范 高催乳素血症的流行病学 未经选择的正常人群中约为0 4 计划生育诊所就诊的人群中发生率为5 单纯闭经的患者中约有15 闭经伴有溢乳的患者中约有70 无排卵患者中占15 无排卵伴有溢乳者中占43 无排卵的多囊卵巢患者中占3 10 女性不孕不育症患者中催乳素增高占19 5 男性不育症患者高催乳素血症的发生率约为5 高催乳素血症是年轻女性最常见的垂体 下丘脑轴内分泌紊乱 检测人群的不同往往造成高催乳素血症的发生率的报告不尽相同 国外文献报道 高催乳素血症的流行病学 二 垂体PRL腺瘤是导致病理性高催乳素血症最常见的原因 其流行病学特点如下 垂体腺瘤是常见的颅内功能性肿瘤 约占所有颅内功能性肿瘤的10 15 催乳素腺瘤是最常见的垂体腺瘤 约占全部垂体腺瘤的45 催乳素腺瘤多为良性肿瘤 依照大小可分为微腺瘤 10mm 和大腺瘤 10mm 催乳素腺瘤的年发病率约为6 10 百万 患病率约为60 100 百万最近的研究表明 催乳素腺瘤总体的患病率可能远不止此而要在此基础上增加3 5倍 高催乳素血症的原因 多巴胺受体拮抗剂 酚噻嗪类 丁酰苯类等神经精神类药物 胃复安多巴胺能和儿茶酚胺耗竭剂 如甲基多巴 利血平多巴胺转化抑制剂 如阿片肽多巴胺吸收阻断剂 二苯氮类衍生物 如丙咪嗪 安定 组胺和组胺受体拮抗剂单胺氧化酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂性激素类药物麻醉药其他 异烟肼 达那唑 促甲状腺激素释放激素 可归纳为生理性 药理性 病理性和特发性四类生理性 前述药理性 任何影响DA代谢的药物等都可能通过拮抗PRL释放抑制因子 PIF 与增强PRL释放因子 PRF 而减弱DA类受体水平的作用 而促进PRL分泌 导致高催乳素血症 但一般都在100ng ml以下 常见包括 高催乳素血症的原因 病理性 常见原因包括 下丘脑PIF不足或下达至垂体受阻 使垂体PRL细胞所受的正常性抑制性调节解除见于下丘脑或垂体柄病变 常伴有全垂体前叶功能减退 或垂体柄由于外伤或手术而受损 如颅底脑膜炎 结核 梅毒 放线菌病 颅咽管瘤 类肉瘤样病 神经胶质细胞瘤 空泡蝶鞍综合症 损伤 手术 精神创伤等原发性和 或继发性甲状腺功能减退见于假性甲状旁腺功能减退 桥本甲状腺炎获得自主性高功能的PRL分泌细胞单克隆株见于垂体PRL瘤 GH腺瘤 ACTH腺瘤等以及癌肿之异源PRL分泌传入神经通过增强的刺激可加强PIF作用见于各类胸壁炎症性疾病 如乳头炎 皲裂 胸壁外伤 带状疱疹 结核 创伤性级肿瘤性疾病等PRL肾脏降解受损见于慢性肾功能衰竭或肝硬化肝性脑病时 假神经递质形成 从而PIF作用减弱 高催乳素血症的原因 特发性 临床上除上述生理性 药物 垂体肿瘤或其他器质性病变所导致的PRL升高 均考虑为特发性高催乳素血症但对部分伴月经紊乱而PRL高于100ng ml者 需警惕潜隐性垂体微腺瘤的可能 这些患者随访可发现PRL渐升高 影像学复查出现阳性变化大多数表现为PRL轻度升高 病程较长 但可恢复正常 诊断 临床上对于存在提示高催乳素血症的临床表现或在检查其他疾病过程中发现血催乳素水平异常的患者均应怀疑高催乳素血症 高催乳素血症的诊断包括两步 首先确定诊断存在高催乳素血症综合分析临床表现和血PRL水平而确诊高催乳素血症需要确定病因通过详细询问病史 相应的实验室检查 影像学检查排除生理性或者药物性因素导致PRL水平升高 寻找病理性因素最常见的病因为垂体腺瘤 临床表现 女性月经量减少 月经稀发 继发或原发性闭经不孕或习惯性流产性欲减退溢乳体重增加进行性的骨痛 骨密度减低 见于长期高PRL 部分可见多毛 脂溢及痤疮 男性性欲减退精子数目减少导致不育女性样乳房发育阳痿骨质疏松垂体前叶腺瘤的压迫症状头痛颅神经病 如视野缺损 垂体功能低下癫痫发作脑脊液漏 血PRL异常升高 由于血PRL水平受许多生理因素和应激的影响 因此确诊高PRL有严格的采血要求安静 休息1小时 上午10 11时采血测定PRL水平升高超过正常轻度升高的患者需两次重复测定确定需注意一些临床表现和血PRL水平不一致的情况PRL水平升高 而没有高PRL血症的临床表现 考虑巨泌乳素血症检查标本在测定前应该经聚乙二醇 PEG 沉淀可鉴别临床高PRL症状明显 而实验室检查测定值却很低或正常 考虑PRL水平太高超过了实验室所能测定的范围需采用倍比稀释的方法重复测定患者的血清PRL水平 病史采集 需要针对性地从高催乳素血症地生理性 病理性和药理性原因 具体见前 这三方面了解病人地有可能相关的病史 包括 月经史 分娩史 手术史和既往病史服用抗精神病药物 镇静药 止吐药 胃动力药吗丁啉 抗高血压药或避孕药史采血时有无应激状态 如运动 性交 精神情绪波动或盆腔检查等 实验室检查 根据病史选择进行如下检查以明确是否存在相关的生理性或病理性原因 妊娠试验甲状腺功能肾功能 影像学检查 可疑高催乳素血症的患者均需进行鞍区影像学检查MRI 首选特点 对软组织分辨率高 可以多方位成像 在垂体微小腺瘤的检出 鞍区病变的定性和定位诊断 治疗随访等各个方面都明显优于CT 并且无放射线损伤 可以多次重复进行增强 动态扫描可提高微腺瘤的检出率CT扫描 无条件行MRI的情况下 考虑使用特点 软组织分辨率方面不及MRI 常不能显示小的病变 如垂体微腺瘤 但是对于较大病变的诊断 CT可以满足临床的需要 并且CT对显示钙化 骨质结构的改变较MRI更敏感 鞍区影像学检查流程 高催乳素患者 MRI平扫 MRI表现正常 可疑征象 异常征象 常规增强 诊断明确 随诊或动态增强检查除外微腺瘤 怀疑微腺瘤做动态增强 诊断明确 了解钙化和骨质情况做鞍区CT 诊断流程 可疑患者 是否确实存在提示高泌乳素血症的临床表现 重新考量临床表现 考虑其他诊断 复查是否确实存在PRL升高 病史是否找到生理性 药理性或病理性因素 其他实验室检查以确定是否存在妊娠 甲减 肾功能低下等原因 MRI CT 特发性高PRL血症 随访观察 随访监控症状 定期复查PRL水平 停药 不可轻易停用神经精神药 48 72小时后PRL 生理因素不存在时PRL 存在明确原因 进行相应处理 PRL腺瘤其他鞍区病变 是 是 否 否或PRL 100ng ml 阴性 不明确 不明确 是 反证确定 是 阳性 治疗 概述 治疗目标 抑制催乳素分泌 减少乳汁分泌 缩小肿瘤 改善压迫症状以及恢复正常月经 排卵和生育能力治疗选择是否需要治疗存在月经紊乱 不育 泌乳 骨质疏松 头痛 视交叉或其他颅神经压迫等表现的患者 不论是否存在垂体腺瘤均需治疗仅有血PRL水平增高而无上述临床表现可以随诊观察治疗方案 根据患者表现和需求 综合应用药物 手术 放疗等多巴胺激动剂是首选的治疗选择对于药物治疗疗效欠佳 不耐受及拒绝服药的患者可选择手术治疗药物和放射治疗均可用于部分患者手术后的继续治疗 药物治疗 多巴胺激动剂药物治疗指征 所有高PRL血症并且存在月经紊乱 不育 泌乳 骨质疏松 头痛 视交叉或其他颅神经压迫等症状的患者 包括垂体PRL腺瘤 常用药物溴隐亭 Bromocriptine 卡麦角林 Cabergoline 喹高利特 Quinagolide 药物治疗 溴隐亭 第一个在临床应用于治疗高催乳素血症的多巴胺激动剂 也是国内应用最广泛的治疗药物用法用量 从小剂量开始渐次增加 即从睡前1 25mg开始 递增到需要的治疗剂量 如果反应不大 可在几天内增加到治疗量 常用剂量为每天2 5mg 15mg 分2 3次服用 大多数病例每天7 5mg已显效 剂量的调整依据是血PRL水平 达到疗效后可分次减量到维持量 通常每天1 25mg 2 5mg 治疗药物 溴隐亭 不良反应和处理常见不良反应 恶心 呕吐 便秘 头晕 头痛 口干多数病例短期内消失由小剂量开始逐渐加量的给药方法可减少副反应 如在增加剂量时出现明显不耐受现象时可减少递增剂量大剂量时可能发生雷诺现象和心律失常少数患者治疗初始可能发生体位性低血压 个别患者甚至导致短暂性意识丧失开始服药时不要做那些可使血压下降的活动 如热水淋浴或泡澡个别病例发现腹膜后纤维化 是否与药物使用相关尚不明确 药物治疗 溴隐亭 临床效果 在70 90 病例效果满意表现为血PRL降至正常 泌乳消失或减少 垂体肿瘤缩小 恢复规则月经和生育 在男性也可恢复性欲和生精 教正男性不育约10 的患者对溴隐亭不敏感 疗效不满意或不能耐受治疗剂量的溴隐亭 可更换其他药物或手术治疗 其中 PRL大腺瘤治疗后血PRL正常而垂体大腺瘤不缩小 应重新审视诊断是否为非PRL腺瘤或混合性垂体腺瘤 考虑手术治疗治疗前有视野缺损的患者 每周查2次视野 如有效治疗2周内可改善 对视野缺损无改善或只有部分改善的应在溴隐亭治疗后1 3周内复查MRI 以决定是否需要手术治疗缓解视交叉压迫 药物治疗 溴隐亭 溴隐亭敏感试验 对使用溴隐亭的疗效有预测价值 可作为是否采用多巴胺激动剂治疗的参考维持和停药 维持 溴隐亭治疗PRL腺瘤的使肿瘤可逆性的萎缩 并不能消除肿瘤细胞 停止治疗后重新出现血PRL水平升高和垂体腺瘤增大 因此需要长期维持治疗停药 小剂量溴隐亭维持治疗PRL水平保持正常 肿瘤基本消失的病例5年后可试行停药 若停药后血PRL水平又升高者 仍需长期用药 药物治疗 其他药物 卡麦角林和喹高利特特点 高度选择性的多巴胺D2受体激动剂 溴隐亭的换代药物 抑制PRL的作用更强大而副作用相对减少 作用时间更长疗效 溴隐亭抵抗 每天15mg溴隐亭效果仍不满意 或不耐受溴隐亭治疗的PRL腺瘤患者改用新型多巴胺激动剂仍有50 以上有效用法用量卡麦角林 常用剂量0 5 2 0mg 每周1 2次患者顺应性较溴隐亭更好喹高利特 75ug 300ug 每天1次目前国内市场上没有供应 药物治疗长期随访 所有经药物治疗达到治疗目的的患者均需要进行长期监测监测项目包括 临床情况 血清PRL水平以及影像学检查临床情况 包括症状变化和药物不良反应出现症状复现 加重或新症状时 复查血清PRL血清催乳素水平监测以寻找控制PRL水平正常的最小有效剂量剂量稳定后每年监测1 2次MRI CT血清催乳素水平维持正常的情况下 没有必要频繁复查大腺瘤患者可酌情复查在适当药物治疗的基础上 仍然出现血PRL水平升高 症状增多 眼科和神经外科的鞍区占位压迫表现时 应及早复查 外科治疗 适应症 药物治疗效果不好 不能耐受药物治疗的患者可考虑外科治疗药物治疗失败的原因与肿瘤囊性变 出血或肿瘤缺乏多巴胺受体有关肿瘤突然出血可能导致急性垂体卒中 为一种少见的神经外科急症 可能需要外科手术治疗一些伴有精神症状的垂体腺瘤患者 若多巴胺激动剂治疗会加重期精神症状时也应该考虑手术 外科治疗后的随访和处理 任何垂体手术后 均需要进行全面的垂体功能评估存在垂体功能低下的患者 需要给予相应的内分泌激素替代治疗手术后存在肿瘤残留的患者 仍需要采用药物或放射治疗 放射治疗 放射治疗的低位与其他类型的垂体腺瘤相比 催乳素腺瘤需要进行普通放射治疗的病例愈来愈少随着立体定向放射外科 刀 刀 质子射线 的发展 文献中对部分选择性的催乳素腺瘤患者采用立体定向放射治疗的报告日渐增多放射治疗主要使用于 大的侵袭性肿瘤 术后残余或复发的肿瘤药物治疗无效或不能耐受药物治疗的副作用的患者有手术禁忌或拒绝手术的患者 以及部分不愿长期服药的患者 放射治疗 放射治疗的方法分次放射治疗 包括普通放疗 适形放疗 调强适形放疗IMRI 因照射野相对较大 易出现迟发性垂体功能低下等并发症 目前仅用于有广泛侵袭的肿瘤术后的治疗立体定向放射外科 适用于边界清晰的中小型肿瘤 肿瘤与视交叉之间的距离最好大于2 3mm 一次性治疗剂量可能需达到18 30Gy注意 多巴胺激动剂可能具有放射保护作用 因此 建议在治疗催乳素腺瘤的同时最好停用多巴胺激动剂治疗 放射治疗 疗效评价肿瘤局部控制率较高 而PRL恢复至正常水平则较为缓慢文献报告 即使采用立体定向放射外科治疗后 2年后也仅有25 29 的患者PRL恢复正常 其余患者可能需要更长时间随风南个或需加用药物治疗并发症垂体功能低下 分次放射治疗后2 10年 约有12 100 的患者出现垂体功能低下视力障碍或放射性颞叶坏死 1 2 的患者垂体功能受损的患者可能影响生育 妊娠相关处理 基本原则 将胎儿对药物的暴露限制在尽可能少的时间内PRL腺瘤患者多巴胺激动剂应采取口服避孕药意外的避孕措施由于溴隐亭的安全性已经确立 而卡麦角林的资料比较少 对于有妊娠要求的女性基本上选用溴隐亭微腺瘤的患者应在明确妊娠后停用溴隐亭 因为肿瘤增大的风险较小停药后应定期测定学PRL水平和视野检查当患者血PRL水平显著超过治疗前的PRL水平时 要密切监测血PRL及增加视野检查密度一旦发现视野缺损或海绵窦综合症 立即加用溴隐亭可望在1周内改善缓解 若不见好转 应考虑手术治疗 妊娠相关处理 大腺瘤妇女需在溴隐亭治疗PRL腺瘤缩小后方可允许怀孕目前没有明确的最好治疗方法 在清楚的讨论了多种治疗方案并记录之后 病人必须做出高度个体化的选择 可选择方案包括 一 在整个孕期应持续给予溴隐亭只用溴隐亭时认识可以导致20 25 的人出现临床上严重的肿瘤增大关于持续用溴隐亭治疗对发育中的胎儿影响的资料还很少 使用这种治疗不可能不加以谨慎服用溴隐亭的妇女发现已经妊娠 并且妊娠已经较长时间 现有的资料可以确定没有理由建议治疗性流产 妊娠相关处理 大腺瘤妇女可选择的治疗方案 二 在妊娠前作经蝶鞍的手术缩小肿瘤的体积该方法能够极大的降低严重肿瘤增大的风险但是存在导致垂体功能低下的风险 手术之后仍有妊娠过程中出现明显肿瘤增大的病例 在手术减小肿瘤体积之后 仍需要溴隐亭恢复正常的PRL水平和排卵妊娠前的放疗 随后用溴隐亭 尽管可将肿瘤增大的危险率降到只有4 5 但放疗很少能够治愈 还可以导致长期的垂体功能低下 所以这种治疗方法的可接受性较小