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药物不良反应 1 Contents 药物不良反应的基本概念 药物不良反应的类型及原因 药物不良反应的识别与监测 药物不良反应的防治原则 2 第一节基本概念 药物不良反应 adversedrugreaction ADR 合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应 ADR 质量事故 ADR 医疗事故 ADR 医疗责任 3 第一节基本概念 ADR应注意与以下情况相区别 药物滥用 吸毒 超量误用伪劣药品差错 事故 未按规定方法用药 4 第一节基本概念 药源性疾病 druginduceddiseases 药物引起的少数较严重且较难回复的不良反应 药物不良事件 adversedrugevent ADE 药物治疗期间所发生的任何不利的医疗事件 该事件并非一定与该药有因果关系 5 不良事件 药物不良事件与药品不良反应之间的关系 误用 差错等 药品不良反应 质量问题 不良事件 药物不良事件 6 第一节基本概念 严重不良反应 事件 seriousadverseevent SAE 凡在药物治疗期间出现下列情形之一的称为SAE 引起死亡 立即威胁生命 导致持续的 明显的残疾或机能不全 致先天异常或分娩缺陷 引起机体损害而导致住院或延长住院时间 严重不良事件发生后24h内向有关部门报告 7 第一节基本概念 新的药品不良反应 药品说明书中未载明的不良反应 药品不良反应监测 对上市药品不良反应的发现 报告 评价和控制的过程 8 第二节药物不良反应事件 1 海豹肢畸形 沙利度胺该药在17个国家共引起海豹肢畸形儿一万多人 2 含汞药物与肢端疼痛病 1939 1948年仅英国死于含汞药物中毒的儿童585人 3 三苯乙醇与白内障 几十万服药人中发生白内障的约有1000多人 9 海豹样畸形 10 11 第二节药物不良反应事件 4 氨基比林与白细胞减少症 1931 1934年仅美国死于氨基比林引起白细胞减少症的就有1981人 欧洲死亡200余人 5 孕激素与女婴外生殖器男性化 1939 1950在美国发现这样的病人达600多人 6 己烯雌酚与少女阴道癌 1971 1972年 仅2年美国收集8 25岁的阴道癌患者91名 其中49名患者的母亲在孕期肯定服用过己烯雌酚 12 7 替马沙星事件 截至1992年6月 FDA收到318例不良反应病例 包括溶血性贫血 弥漫性血管内凝血 急性肾衰 肝损伤 低血糖等 8 拜斯亭事件 1997年上市 1999年进入中国 2001年8月从全球市场撤出 全球共收到52例拜斯亭产生横纹肌溶解致死的报告 第二节药物不良反应事件 13 9 四咪唑致迟发性脑病 引起脑炎2万多例 1986年 10 1990年我国有致聋儿童180余万人 其中药物所致耳聋占60 约100万人 并以每年2 4万人的速度递增 11 龙胆泻肝丸导致肾损害12 欣弗事件 克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液 13 齐二药事件 第二节药物不良反应事件 14 蝮蛇抗栓酶致出血 15 环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜 16 历史事件的启示 1 提高临床前研究水平 完善相关资料2 加强药品上市前的严格审查3 加强药品上市后的再评价 17 第三节药物不良反应的类型与原因 18 一 药物不良反应的类型 根据药物不良反应的发生特点 通常将其分为A型药物不良反应和B型药物不良反应两大类 A型药物不良反应 量变型异常 药理作用过强所致 与剂量有关 可预测 发生率高 死亡率低 副反应 毒性反应 继发反应 后遗效应 不耐受性 首剂效应 和撤药反应等B型药物不良反应 质变型异常 与正常药理作用及剂量无关 常规的毒理学筛选难以发现 很难预测 发生率低 死亡率高 变态反应 特异质反应 致癌 致畸 致突变等 19 二 药物不良反应产生的原因 一 A型药物不良反应产生的原因1 药动学改变药物吸收 药物及制剂 胃肠道功能 首关消除 药 药或药 食相互作用药物分布 血流量 药物脂溶性 与血浆蛋白结合药物代谢 代谢酶基因差异 酶诱导或酶抑制作用药物排泄 肾小球滤过 竞争性肾小管分泌2 药效学改变靶器官敏感性 普萘洛尔 诺乙雄龙 20 二 B型药物不良反应产生的原因 1 药物异常性 药物有效成分分解 添加剂 增溶剂 稳定剂 着色剂等赋形剂 以及化学合成中的杂质 不当的给药途径如鱼腥草素钠2 病人异常性特异质反应 葡萄糖 6 磷酸脱氢酶缺乏症变态反应 过敏体质 21 第四节药物不良反应的识别与监测 22 一 药物不良反应的识别 药物与不良反应的因果关系识别要点 评估原则 药物治疗与不良反应的出现在时间上应有合理的先后关系 时序性 符合药物的药理作用特征 并可排除药物以外因素造成的可能性3 有相关文献报道 23 ADR识别要点 4 去激发 dechallenge 反应撤药的过程即为去激发 减量则可看作是一种部分去激发 去激发后反应强度减轻 有利于因果关系的判断 5 再激发 rechallenge 反应再次给患者用药 以观察可疑的ADR是否再现 从而验证药物与不良反应间是否存在因果关系 伦理 安全 24 ADR识别要点 6 病人用药史病人在以前是否在用同一药物或相似药物之后有相同的反应7 应用安慰剂在应用安慰剂后 反应是否仍然发生 25 二 药物与不良反应间的相关性 我国 药品不良反应监测管理办法 将药物与药物不良反应间的相关性分为5个等级 肯定definite很可能probable可能possible可疑doutful不可能impossible 26 表6 1药物不良反应因果关系判断标准 27 第四节药物不良反应监测 Monitoring 28 一 药品不良反应监测的意义 1 防止严重药害事件的发生 蔓延和重演 2 弥补药品上市前研究的不足 为上市后再评价提供服务 3 促进临床合理用药 4 为遴选 整顿和淘汰药品提供依据 5 促进新药的研制开发 29 新药 上市五年以内的药品 包括进口不足五年的药品 老药 即五年以上的药品 报告新的 严重的 罕见的不良反应 二 ADR的报告范围 30 三 ADR的报告时限 一般药品不良反应病例 逐级 定期报告 应在发现之日起3个月内完成上报工作 新的或严重的药品不良反应病例 应于发现之日起15日内报告 死亡病例立即报告 药品不良反应 事件报告表 31 四 药品不良反应监测报告管理的程序 本院范围内发生的ADR逐级 定期报告 医护人员相互配合对患者用药情况进行监测 有原始记录 32 第五节药物不良反应的防治原则 preventionandcure 33 一 ADR的预防原则 增强患者对ADR和药源性疾病的防范意识 提高用药的依从性 详细了解患者病史 药敏史和用药史 对某药有过敏史的患者应终生禁用 严格掌握药物的用法用量 适应症和禁忌症 并实施个体化给药 注意药物相互作用 可用可不用的药物尽量不用 必须联用时 要兼顾 疗效与 ADR的需求 用药过程中要观察患者的反应 必要时进行TDM 杜绝人为的失误 差错发生 34 有些ADR是很难避免的 有些是可以避免的 用药时注意以下几点可预防或减少ADR 预防措施 了解患者的过敏史或药物不良反应史这对有过敏倾向和特异质的患者十分重要 老年人多病 肝肾功能减退 用药品种也较多 应提醒患者可能出现的不良反应 35 小儿 尤其新生儿 对药物的反应不同于成人其剂量应按体重或体表面积计算 用药期间应加强观察 孕妇用药应特别慎重 尤其是妊娠头三个月应尽力避免用任何药物 若用药不当有可能致畸 由于一些药物可经乳汁进入婴儿体内而引起不良反应 故对哺乳妇女用药应慎重选择 肝病和肾病患者 除选用对肝肾功能无不良影响的药物外 还应适当减少剂量 36 用药品种应合理 应避免不必要的联合用药 还应了解患者自用药品的情况 以免发生药物不良相互作用 应用新药时 必须掌握有关资料 慎重用药 严密观察 用药过程中 应注意发现ADR的早期症状 以便及时停药和处理 防止进一步发展 37 应用对器官功能有损害的药物时 须按规定检查器官功能 如应用利福平 异烟肼时检查肝功能 应用氨基糖苷类抗生素时检查听力 肾功能 应用氯霉素时检查血象 38 二 ADR的治疗原则 1 停药 停用可疑药物甚至全部药物 A型 停药或减量 B型 停药或换药2 对较严重的ADR和药源性疾病应进一步治疗 1 减少药物吸收 皮下或皮内注射 使用止血带 口服 洗胃 导泻 吸附剂 2 加速药物排泄 利尿 改变尿液pH 透析 3 使用特异性解毒药