（应用化学专业论文）D呋喃阿洛糖衍生物的合成.pdf

摘要 本文以旷d 一葡萄糖( 1 ) 为原料，合成了1 0 个d 一呋喃阿洛糖衍生物。重点 对环状碳酸酯和苄基化等保护基的合成以及选择性除去1 ，2 一氧一异丙叉保护基进 行了研究。 通过a d 一葡萄糖( 1 ) 的异丙叉保护反应制备了l ，2 ：5 ，6 一氧一二异丙叉基 一旷d 一呋喃葡萄糖( 2 ) ，收率5 0 ；以p d c ( 重铬酸吡啶盐) 氧化一硼氢化钠还 原反应得到l ，2 ：5 ，6 一氧一二异丙叉基一旷d 一呋喃阿洛糖( 3 ) ，两步收率为5 8 0 ： 研究了以稀硫酸( 0 5 ) 做催化剂，选择性水解制备了1 ，2 一氧一异丙叉基一a d 一 呋喃阿洛糖( 4 ) ，收率9 4 0 。 研究了化合物4 和碳酸二乙酯在n a h c 0 3 作用下的酯交换反应，合成了 1 ，2 一氧一异丙叉基一a d 一呋喃阿洛糖一5 ，6 碳酸酯( 5 ) ，收率4 8 9 ；研究了化合 物3 的乙酰化、选择性水解( 2 步收率8 6 3 ) 得到了3 一氧一乙酰基一1 ，2 一氧一异 丙叉基一a d 一呋喃阿洛糖化合物( 8 ) ，化合物8 和固体光气反应合成了3 一氧一 乙酰基一l ，2 一氧一异丙叉基一旷d 卜呋喃阿洛糖一5 ，6 碳酸酯( 9 ) ，收率9 3 2 ；用 2 ，3 一二氯一5 ，6 - - - 氰基一1 ，4 一苯醌( d d q ) 做催化剂，在乙腈的水溶液中化合物8 和9 在不同反应条件下合成了d 一呋喃阿洛糖一5 ，6 碳酸酯( 6 ) 和3 一乙酰基- d - 呋喃阿洛糖一5 ，6 一碳酸酯( 1 0 ) ，收率分别为6 7 2 和6 7 8 。 研究了化合物4 的苄基化、氯乙酰化和乙酰化等保护反应，分别合成了 3 ，5 ，6 一氧一三苄基一l ，2 一氧一异丙叉基一旷d 一呋喃阿洛糖( 1 1 ) 、3 ，5 ，6 一氧一三氯乙 酰基一1 ，2 一氧一异丙叉基一旷d 一呋喃阿洛糖( 13 ) 和3 ，5 ，6 一氧一三乙酰基一1 ，2 一氧一 异丙叉基一旷d 一呋喃阿洛糖( 1 5 ) ，收率分别是7 1 6 、9 4 7 和9 2 3 ；用d d q 做催化剂，用乙腈的水溶液做溶剂，在不同的反应条件下合成了除去了异丙叉保 护基的化合物3 ，5 ，6 一氧一三苄基一d 一呋喃阿洛糖( 12 ) 、3 ，5 ，6 一氧一三氯乙酰基- d - 呋喃阿洛糖( 1 5 ) 和3 ，5 ，6 一氧一三乙酰基一d 一呋喃阿洛糖( 1 6 ) ，收率分别是8 2 7 、6 7 6 和6 5 7 ；用1 0 h 2 s 0 4 做催化剂，由化合物1 2 也可以合成化合物 1 1 ，收率是8 7 4 。 本论文中的d 一呋喃阿洛糖衍生物5 、6 和9 1 6 均经1 h - n m r 鉴定。其中化 合物5 、6 、9 、1 0 、1 3 、1 4 和1 6 未见文献报道。 关键词：d 一呋喃阿洛糖衍生物；环状碳酸酯；苄基化；氯乙酰化；乙酰化； 2 ，3 一二氯一5 ，6 一二氰基一1 ，4 一苯醌( d d q ) ；l ，2 一氧一异丙叉基选择性水解 a bs t r a c t w i t ha - d - g l u c o s e ( 1 ) a ss t a r t i n gm a t e r i a l ，t e nd a l l o f u r a n o s ed e r i v a t i v e sw g r e p r e p a r e d p a r t i c u l a r l y ，s y n t h e t i cm e t h o d so fc y c l i cc a r b o n a t e ，b e n z y l a t i o na n d 1 ，2 一o - i s o p r o p y l i d e n eg r o u ps e l e c t i v eh y d r o l y s i sw e r es t u d i e di n t e n s i v e l y 1 , 2 ：5 ，6 - o d i i s o p r o p y l i d e n e - a d - g l u o f u r a n o s e ( 2 ) w a s s y n t h e s i z e db y i s o p r o p y l i d e n a t i o n r e a c t i o nf r o m a d g t u o f u r a n o s e t h ey i e l d w a s5 0 1 1 , 2 ：5 ，6 一o - d i i s o p r o p y l i d e n e a - d - a l l o f u r a n o s e ( 3 ) w a ss y n t h e s i z e db yp d c a c 2 0 o x i d a t i o na n dn a b i - hr e d u c t i o n a b o v et w os t e p so v e r a l ly i e l dw a s5 8 o 。s e l e c t i v e h y d r o l y s i sr e a c t i o nw a ss t u d i e dt os y n t h e s i z e1 , 2 - o - i s o p r o p y l i d e n e - a - d - a l l o f u r a n o s e ( 4 ) w i t hd i l u t es o l u t i o no fh 2 s 0 4 ( 0 5 ) t h ey i e l dw a s9 4 o i nt h ep r e s e n c eo fac a t a l y t i ca m o u n to fs o d i u md i c a r b o n a t e ，e s t e re x c h a n g e r e a c t i o nw a ss t u d i e db e t w e e n c o m p o u n d 4a n d d i e t h y l c a r b o n a t e t h u s 1 , 2 - o i s o p r o p y l i d e n e - a - d a l l o f u r a n o s e5 , 6 - c a r b o n a t e ( 5 ) w a ss y n t h e s i z e d w i t h m o d e r a t ey i e l d ( 4 8 9 ) 3 一o - a c e t y l - l ，2 一o i s o p r o p y l i d e n e - a - d - a l l o f u r a n o s e8w a s s y n t h e s i z e df r o m3b ya c e t y l a t i o na n ds e l e c t i v eh y d r o l y s i s t w os t e p so v e r a l ly i e l d w a s8 6 3 b i s ( t r i c h l o r m e t h y l ) c a r b o n a t e ( t r i p h o s g e n e ) w a su s e dt os y n t h e s i z e 3 - o a c e t y l 1 2 - o i s o p r o p y l i d e n e 一伍一d a l l o f u r a n o s e5 , 6 一c a r b o n a t e ( 9 ) f r o mc o m p o u n d 8w i t l l h i g hy i e l d ( 9 3 2 ) i nt h e p r e s e n c e o fac a t a l y t i ca m o u n to f 2 ，3 一d i c h l o r o - 5 ，6 - d i e y n a o - 1 ，4 - b e n z o q u i n o n e ( d d q ) ，d - a l l o f u r a n o s e5 , 6 - c a r b o n a t e ( 6 ) a n d3 - a c e t y l d - a u o f u r a n o s e5 , 6 。c a r b o n a t e ( 1 0 ) w e r es y n t h e s i z e df r o mc o m p o u n d8 a n d9u n d e rd i f f e r e n tc o n d i t i o n si na q u e o u sa c e t o n i t r i l e 3 ，5 ，6 - t r i o - b e n z y l - 1 ，2 一o i s o p r o p y l i d e n e a d a l l o f u r a n o s e ( 1 1 ) ，3 , 5 ，6 - t r i o c h l o r o a c e t y l - l ，2 - 0 一i s o p r o p y l i d e n e - 仅- d - a l l o f u r a n o s e ( 1 a ) a n d3 , 5 ，6 - t r i o a c e t y l l ，2 - o i s o p r o p y l i d e n e a - d a l l o f u r a n o s e ( 1 5 ) w e r es y n t h e s i z e df r o m4b yb e n z y l a t i o n , c h l o r o a c e t y l a t i o na n da c e t y l a t i o n ，r e s p e c t i v e l y t h ey i e l dw a s7 1 6 ，9 4 7 a n d 9 2 3 ，r e s p e c t i v e l y i nt h ep r e s e n c eo fac a t a l y t i ca m o u n to f2 ，3 - d i c h l o r o - 5 ，6 - d i c y n a o - 1 , 4 一b e n z o q u i n o n e ( d d q ) ，3 ，5 ，6 t r iob e n z y l - d - a l l o f u r a n o s e ( 1 2 ) ，3 , 5 ，6 一t r i o - c h l o r o a c e t y l - d - a l l o f u r a n o s e( 1 4 ) a n d 3 , 5 ，6 - t r i o - a c e t y l - d a l l o f u r a n o s e( 1 6 ) w e r e s y n t h e s i z e df r o mc o m p o u n d1 1 ，1 3a n d1 5u n d e rd i f f e r e n tc o n d i t i o n si na q u e o u s a c e t o n i t r i l e t h ey i e l dw a s8 2 7 ，6 7 6 a n d6 5 7 ，r e s p e c t i v e l y a na l t e r n a t i v e r o u t ew a sb y1 0 s u l f u r i ca c i dh y d r o l y s i sf r o mc o m p o u n di it o1 2w i t hh i g ey i e l d 8 7 4 d a l l o f u r a n o s ed e r i v a t i v e s ，5 , 6a n d9 1 6 ，o b t a i n e di n t h i sp a p e rw e r e c h a r a c t e r i z e db y1 h n m rs p e c t r a c o m p o u n d s ，5 ，6 ，9 ，1 0 ，1 3 ，1 4a n d1 6 ，w e r en o t b e e nr e p o r t e dp r e v i o u s l y k e y w o r d s ：d - a l l o f t t r a n o s e d e r i v a t i v e s ， c y c l i c c a r b o n a t e ，b e n z y l a t i o n ， c h l o r o a e e t y l a t i o n ，a c e t y l a t i o n , 2 , 3 一d i c h l o r o - 5 ，6 一d i c y n a o 一1 ，4 - b e n z o q u i n o n e ( d d q ) ， 1 , 2 - - o - i s o p r o p y l i d e n es e l e c t i v eh y d r o l y s i s 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得墨鲞盘茎或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：兰f 专丝 签字日期： 沙寸7 年 莎月 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解墨鲞盘堂有关保留、使用学位论文的规定。 特授权墨鲞盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名：冬f 专乞 签字日期：1 口口7 年 6 月 丫同 导师签名：苏卫红 签字同期：2 ( ，0 7 年占月r _ 日 前言 - 工- 一 刖吾 糖类的研究已有百余年的历史，但是它相对其他生物大分子( 如多肽、蛋白 质和核酸) 的合成研究要缓慢的多。原因是长期以来人们一直认为糖只是一种能 量物质( 如葡萄糖、动物体内的糖原、植物体内的淀粉等) 或结构物质( 如纤维 素、几丁质、果胶等) 。2 0 世纪5 0 年代以后，人们对糖和糖复合物( 如糖脂、 糖蛋白、多糖等) 的分离纯化以及结构鉴定技术的进步，人们才开始认识n - 糖是除核酸和蛋白质之外的另一类重要的生命物质，且结构要比核酸和蛋白质的 结构复杂的多。多糖、寡糖以及它们与蛋白质、酯类等结合形成的糖复合物涉及 到细胞，特别是多细胞的的生命的全部时间和空间瞳1 。因其结构的多样性和复杂 性以及作为重要的生命物质再次引起了人们对它的兴趣。近1 0 年来，对糖的研 究更加活跃跚。 单糖主要为多羟基醛( 醛糖) 或多羟基酮( 酮糖) 及其衍生物，是组成糖类 及其复合物的基本结构单元。迄今已发现的单糖有2 0 0 多种，但常见的只有十余 种。单糖还可以根据自然界中存在的量进行分类。即：国际稀有糖学会将稀有糖 定义为“自然界中仅微量存在的糖 ，也就是自然界中含量稀少的单糖。对稀有 糖来说，用一般的有机化学合成方法的合成反应中大多数其产量很少。因此，目 前多数的稀有糖的性质不得而知( 包括d 一阿洛糖) h 1 。阿洛糖衍生物引起特殊的 结构特点和手性环境( 与d 一核糖类比) ，在生物活性物质的合成中应用广泛，但 其性质知道的较少，未能深入的研究和应用。因此对阿洛糖衍生物的合成进行研 究，具有重要的理论价值和应用价值，有关反应对其它糖类化合物的合成也具有 重要的指导意义。本文主要对d 一呋喃阿洛糖衍生物的合成进行了研究，合成了 一系列的d 一呋喃阿洛糖衍生物，并对反应规律和特点进行了初步探讨。 第一章文献综述 1 1 糖类化合物简介 第一章文献综述 糖是指一类多羟基醛或多羟基酮化合物，广泛存在于自然界中，几乎所有动 物、植物及微生物体内均含有糖类物质。糖与蛋白质、酯类共同构成了生命活动 所必需的能源物质，其功能是为动植物储藏养料或支持组织。糖不仅以多糖或寡 糖的游离形式存在于生命体内中，为生命体提供能量，糖链与其它生物活性分子 相联所形成糖缀合物，具有信息传递、能量转移及物质输送的功能阳1 。 1 1 1 糖类化合物的分类 通常可以根据糖类化合物的结构和性质将它们分为三大类：即单糖 ( m o n o s a c c h a r i d e s ) 、寡糖( o l i g o s a c c h r i d e s ) 和多糖( p o l y s a c c h r i d e s ) 。单糖是简单糖， 不能水解成更简单的糖，如葡萄糖、核糖、阿洛糖等。它们是结晶性固体，能溶 于水，大多具有甜味。寡糖是指水解时能够生成2 1 0 个单糖的化合物，它们也 称为低聚糖。如蔗糖水解能生成一分子葡萄糖和一分子果糖。水解时生成1 0 个 以上单糖的化合物称为多糖，淀粉和纤维素都属于多糖，它们没有甜味。 单糖可分为醛糖和酮糖；根据分子中所含碳原子的数目，又可分为四碳糖、 五碳糖和六碳糖等。某些单糖的羟基可被氨基或氢原子取代，他们分别称为氨基 糖和去氧糖，同样是生物体内重要的糖，如2 氨基葡萄糖、2 脱氧核糖。以下列 举了d 型戊醛糖和己醛糖的开链结构式如图1 1 所示。 c h 0 h + o h h + o h h l o h c h 2 0 h d ( - ) - 核糖 c h 2 0 h d ( 卜阿拉伯糖 c h 2 0 h d ( + 来苏糖 d ( 卜阿卓糖d ( + ) - 葡萄糖d ( + 卜甘露糖 d ( + 古洛糖d ( 卜艾杜糖d ( + 卜半乳糖d ( + 卜塔罗糖 图卜ld 一型戊醛糖和己醛糖的开链结构 f i g u r e1 - l t h eo p e nl i n e a rs n c t u r eo f d a l d o p e n t o s e sa n da l d o h e x o s e s 2 o洲h洲斛椭八 洲十干嚣嚣受 土# 邶 h h h 汁 o o h h d 再# # 邺 h 0 o h h h 汁 o h 0 h 0 正i c h c hh h d洲酣h洲删洲十卜斗+甜一 什o 件 罩# 一 h h h h h 汁 。洲h 洲洲舻 洲十工+毗 洲吐肆洲 o h洲洲洲删 洲+士+洲 h h h h 汁 0 0 o o o 正 伽+工+洲 h h h h 第章文献综述 某些单糖的羟基可被氨基或氢原子取代，他们分别称为氨基糖和去氧糖，同 样是生物体内重要的糖，如2 氨基葡萄糖、2 脱氧核糖。 寡糖，其中以双糖形式最为广泛，蔗糖、麦芽糖和乳糖是其中的代表。单糖 和寡糖均能溶于水，多有甜味。一些特殊的复合糖和寡糖在动植物及微生物体内 具有重要的生物功能。多糖是由糖苷键链接起来的醛糖或酮糖组成的天然大分 子，在自然界分布广泛，高等植物、藻类、细菌类以及动物体内均有多糖存在。 到目前为止，从天然提取出来的多糖就有几百种之多，如仙人掌多糖、螺旋藻多 糖、林芝菌多糖、鲨鱼软骨多糖等。多糖同样具有多种生物活性与功能，如增强 免疫功能、抗肿瘤、降血糖、抗病毒和抗细菌等【5 】。 1 1 2 糖类化合物的性质 单糖为多羟基醛或多羟基酮，具有醇羟基及羰基的性质，不仅可以以直链结 构存在，还以环状形式存在。所有糖的物理性质化学性质及生物化学性质都取决 于糖分子的形状。 1 1 2 1 旋光性与变旋 为了能够表示糖类物质的构型，同时又能够准确指出其旋光性而不至于与其 构型表示相混肴。f i s c h e r 提出了放置四面体模型和观察构型的方法，r o s a n o f f 提出了选择d 一甘油醛和l - 甘油醛分别为d 一型糖和l 一型糖的标准物质。当两类 化合物重叠时，若不能重叠而互为镜像，这两类化合物称为一对旋光异构体。这 种有化合物内部结构中的不对称因素引起的性质称为旋光性。 一个糖的结晶具有单一的构象，如果溶于水中，半缩醛的环将打开，形成不 同的环及端基异构体哺1 。这个平衡过程伴随着旋光度的变化，称之为变旋。 以葡萄糖为例，来说明糖的变旋：d 一葡萄糖从5 0 以下的水溶液结晶时得 到熔点为1 4 6 的q 型晶体，但在9 8 以上的水溶液中结晶时得到熔点为1 5 0 的p 型晶体。将0 c 型晶体配成水溶液，最初的比旋光度为+ 1 1 3 。，放置后降至+ 5 2 7 。；p 型晶体配成水溶液，最初的比旋光度为+ 1 8 7 。，置后升至+ 5 2 7 。 这种旋光度改变的现象称为变旋现象( m u t a r o t a t i o n ) 。葡萄糖在变旋中涉及到直 链式的醛，它能够环合分别形成呋喃环、吡喃环以及七元环1 。如图1 - 2 所示。 1 1 2 2 化学性质 单糖中具有醇羟基和羰基，因此既具有醇的性质也有羰基的性质，而它们有 相互影响而产生一些特殊的反应。单糖的主要化学性质有：酸的作用、碱的作用、 第一章文献综述 酯化和酰化反应、氧化和还原反应、异构化反应、显色反应等不同形式的反应。 图卜2 葡萄糖的各种形式的平衡 f i g u r o1 - 2 v a r i o u sf o r m so f g l u c o s ea te q u i l i b r i u m ( 1 )酸的作用1 酸对于单糖的作用，因酸的种类、浓度和温度而不相同。很微弱的酸度能促 进a 和p 一异构体的转变速度。在室温的情况下，受稀酸的作用，单糖的性质还 是稳定的，不发生化学变化，但在较高温度的情况下，则发生复合反应生成低聚 糖，发生分解反应生成非糖物质。单糖不是在中性( p h = 7 。0 ) 最稳定，而是在微 酸性最稳定，例如，葡萄糖在p h = 3 0 - 4 0 最为稳定。 ( 2 ) 碱的作用 。 糖在碱性溶液中的稳定性远较在酸性溶液中低，发生的异构化反应和分解反 应更为复杂。在有机碱和无机碱的作用下，糖发生异构化反应，能用为合成糖的 方法。在很弱碱的作用下，能发生醛醇缩合反应，为合成糖的一种方法，也能促 进t 1 与1 3 异构体间和六元结构与五元结构间的转变。 碱的浓度增高，发生异构化反应，经由1 ，2 烯二醇结构中间体转变成糖醛差 向异构体和相应的酮糖异构体。碱的浓度再增高，异构化反应更复杂，能经由 2 ，3 和3 ，4 烯二醇结构中间体转变成为许多糖异构体，还能引起内部的还原和氧 化反应，这些产物都和原来的糖具有相同的碳原子数目，呈现异构体的关系。 浓碱还能使糖分子分解，产生含有2 、3 、4 、5 个碳原子的化合物，如糖、 酸、醇、醛等，这些分解产物也能发生异构化反应。这些反应并不是单独发生， 常常是不止一种反应发生，情形很复杂，研究这些反应的历程很为困难。 糖在碱性溶液中的稳定性与温度的关系很大，在较低的温度下还是很稳定。 温度增高则很快发生异构化反应、分解等反应。这些反应发生的程度和产物的比 4 4 毪 第一章文献综述 例受许多因素的影响，如糖的种类和结构、碱的种类和浓度、作用温度和时间等。 ( 3 ) 酰化和酯化反应埘 糖分子中羟基的反应活性：半缩醛羟基 c 6 - o h c 2 一o h c a - o h ，在环 状结构中，平伏键上的羟基活性大于直立键上的羟基。 糖的酰化试剂常用乙酸酐和对甲苯磺酰氯，得到相应的酰基化产物。乙酰化 反应在糖的合成、分离和鉴定中应用广泛。同时单糖的乙酰化反应也常用来保护 羟基进行糖苷的反应。糖类的酯化在生物学上的重要意义是形成的磷酸酯和硫酸 酯，生物体内广泛存着己糖磷酸酯和丙糖磷酸酯。如图1 - 3 所示： 已：h 每h 每o n h ：a 0 3 0 磷酸二羟基丙酮d 一葡萄糖一6 一磷酸d 一葡萄糖一1 一磷酸 图1 3 生物体内重要几种磷酸酯 a h 2 d ，果糖一1 ，6 二磷酸 f i g u r e l 一3s e v e r a li m p o r t a n tp h o s p h a t e se s t e ri no r g a m s m ( 4 ) 氧化反应睛8 】 单糖含有游离羰基，因此具有还原能力，能被某些弱的氧化剂( 如f e h l i n g 试剂等) 。单糖中除了羰基外。分子中的羟基也能被氧化。所以因氧化条件不同， 单糖可被氧化成不同的产物。醛糖可以三种不同的方式进行氧化而产生与原来糖 含有的糖原子相同的酸：( i ) 在弱氧化剂( 如溴水) 作用下形成相应的糖酸： ( u ) 在较强的氧化剂( 如硝酸) 作用下，除了醛基被氧化外，伯醇基也被氧化 成羧基，生成糖二酸：( i i i ) 有时只有伯醇基被氧化成羧基，形成糖醛酸。如图 1 4 所示。而酮糖对溴的氧化无影响。同时高碘酸和四乙酸铅能使相邻的两个 羟基所在的碳原子发生断键。生成一些碳链较短的氧化产物。 单糖可以用还原剂还原，在钠汞齐及硼氢化钠等还原剂作用下，醛糖被还原 成糖醇，而酮糖则被还原成两个互为同分异构体的羟基醇。 ( 5 ) 异构化反应口3 用碱的水溶液处理单糖时，能形成某些差肉异构体的平衡体系，典型的一例 是用稀碱处理d 葡萄糖，会有一部分变成d 果糖和d 甘露糖，形成包括其中间 体烯醇式的平衡混合物，这种作用称为糖的差向异构体。如图1 - 5 所示。用稀酸 处理d 葡萄糖和d 甘露糖，也得到上述相同的平衡混合物，在生物体物质代谢 过程中，在异构酶的作用下。常常发生葡萄糖和果糖的相互转变。 ( 6 ) 显色反应 单糖能与浓酸( 如盐酸) 作用，失去三分子水，生成具有糖醛或糖醛衍生物 结构的化合物。在一定的条件下，糖醛及其衍生物能与许多酚类芳胺蒽酮作用， 第一章文献综述 生成各种不同的有色物质，可以用于糖类的定性检验( 例如m o l i s c h 反应) 。我们 在实验中用的就是以钼酸铵和硫酸高铈的硫酸水溶液作为显色剂。各种糖的显色 剂可以参考文献阳1 。 h o h h o h h d 一葡萄糖 硝酸 图1 5d 葡萄糖的异构化 f i g u r e1 - 5t h ei s o m c r a t i o no f d - g l u c o s e 1 1 3 端基异构中心的反应 h o h o h o h h h 端基异构中心是指醛糖的c - 1 或酮糖的c - 2 ，它们是单糖分手中最有活性的 部分。其中包括端基异构中心的反应有多种多样，在这里主要讨论与醇的反应、 分子内的糖苷( 内醚) 、与硫试剂的反应、与氮亲核试剂的反应、与碳亲核试剂 6 一毫一广jjj h o h h 一 一 第一章文献综述 的反应。 1 1 3 1 与醇的反应一糖苷佟川 糖苷是具有环状结构的醛糖或酮糖的半缩醛羟基上的氢被烷基或芳香基所 取代的缩醛衍生物，式有糖基部分和非糖体结合而成。d 葡萄糖在干燥的h c l 条件下与甲醇加热回流，生成d 葡萄糖甲苷。成苷的产物为哥与b 体的混合物， 但以a 体为主，其方程式为： 0 h c h3 a - 体b 体 式1 - 1 糖菅的形成 s c h e m ei - it h ef o r m a t i o no fg l y c o s i d e 在糖苷的形成中涉及到呋喃糖苷( 叭p 型) 和吡喃糖苷( 扒p 型) 以及直 链式半缩醛等多种反应的竞争，不可能用一个简单的机理来描述糖苷化反应，但 是c a p o n 的综述使这个问题更清楚，如图1 - 6 所示。 h 。钕啪 w h uu h 图i - 6 糖苷化的特征 f i g u r e1 - 6t h ec h a r a c t e ro f g l y c o s i d e 1 1 3 2 分子内的糖苷一缩水内醚 在一般的糖苷中，非糖体和羰基部分来自两分子。但是由于糖的多羟基性质， 就有可能是分子内的某个羟基和端基的羟基进行分子内反应，使非糖体和羰基部 分都处于同一个分子中，这就是吡喃糖或呋喃糖的缩水内醚。根据分子内羟基的 位置可以分为1 , 6 、1 , 2 一、1 , 3 及1 , 4 缩水内醚。 1 , 6 缩水内醚是最常见的，与其他内醚相比，有更大的稳定性，且能用多种 方法制备n 训。1 , 6 缩水内醚的性质和糖苷的性质相近，它们在在碱的水溶液中稳 定，但能在酸催化下开环。1 ，2 ，缩水内醚是活性很高的化合物，因为它们的环套 环的结构张力很大，这使的它们的分离及储存很困难。游离的l ，2 缩水内醚糖， 7 第一章文献综述 即1 2 缩水内醚环与游离的羟基共同存在的糖至今也未获得。合成时在c 1 放上 离去基团，c 2 连有羟基，其他位都保护起来，在碱性条件下关环，得到所需的 l ，2 一缩水内醚n 1 j 羽。最近还发展了一种制备1 ，2 一缩水内醚的方法：即把离去基 团放在c - 2 上，而在c 一1 上放个羟基或酯基通过分子内反向关环制备1 ，2 缩水 内醚。这个方法特别适合自卑呋喃糖的1 ，2 缩水内醚n 幻。1 ，2 缩水内醚能作为糖 基供体，用于复杂的糖衍生物或寡糖的合成，能得到2 位游离的羟基，可以进一 步做化学修饰。1 ，3 缩水内醚的制备和l ，2 缩水内醚的制备方法相似，在c 1 放 上离去基团( 如氯原子) ，c 3 连有羟基或潜在的羟基( 如乙酰基) ，在碱性条件 下关环，得到所需的l ，3 缩水内醚n 毛埘。1 , 4 吡哺缩水内醚同时也是l ，5 呋喃缩 水内醚，制备时也用分子内亲核取代关环的方法n6 1 7 1 。各种内醚的代表如图1 - 7 所示。 嚼e n o 剐 呵r l b n 唇o b n l ，4 一缩水内醚1 ，3 一缩水内醚 图1 7 各种内醚糖的代表 f i g u r e1 - 7t h er e p r e s e n t a t i o no fd i f f e r e n ta n h y d r os u g a r s 1 1 3 3 与硫亲核试剂的反应一硫代缩醛和硫代糖苷 在室温甚至更低的温度下糖与烷基硫醇能发生反应，主要的产物是直链的二 烷基二硫缩醛，这个反应和上面提到的糖苷化反应完全不同。通常的反应产物能 反应介质中沉淀出来，因而很容易分离，同时又避免了水解。对反应的的中间产 物和最终进行研究发现：反应过程先生成动力学产物，然后转化未热力学稳定的 产物，如式1 - 2 嘲。二硫代缩醛是制备糖的直链衍生物的重要中间体，然后用汞 盐的水溶液或丁二酰亚胺基溴处理，能够出去二硫代缩醛还原成原来的醛基。1 硫代糖苷可用不同的方法制备，如由吡喃糖苷、吡喃糖酯、吡喃糖卤代物、1 硫代醛糖及能得到硫代呋喃糖苷的二烷基二硫代缩醛制备。它的多数性质和氧的 糖苷类似，但它们表现出一些不同与氧苷的性质，主要是有硫和氧的差别导致的 【6 】 o 1 1 3 4 与氮亲核试剂的反应一糖基胺、肟( 甲氧肟) 、腙、脎 第一章文献综述 糖与胺、一级胺、二级胺缩和，失掉水分子，得到糖基胺，这与糖基化反应 类似，但是该反应不需要酸的催化。当用羟基氨与糖反应是，糖表现出典型的羰 基的活性，但所形成的肟不足以鉴定糖，在水中能呈现变旋，在直链式和环状式 间存在平衡。但是形成的o 甲基肟，虽存在顺( z ) 和反( z ) 形式，能够完全 以直链式存在，形成的亚胺基双键能被臭氧氧化变回原来的醛基n 羽。醛糖或酮糖 与等摩尔比的芳基肼反应，得到芳基腙；当用过量的芳基肼处理糖时，得到了高 度结晶的、不溶于水的芳脎。 1 一日 式1 - 2 二硫代缩醛的生成 s c h e m e1 21 1 1 ef o r m a t i o no fd i t h i o a c e t a l 1 1 3 5 与碳亲核试剂的反应 碳亲核试剂能与糖特别时醛糖反应，得到的产物通常时醇。研究表明，这些 加是通过糖的直链式的羰基进行，因为一般的糖苷与这些试剂不发生加成反应。 糖分子中至少存在一个不对称中心，由于不对称中心的的引入，当亲核试剂进攻 时，必然生成两个立体异构体，且生成的量不同。 g r i g n a r d 试剂r m g x 有高度极化的碳一金属键，含有亲核的碳，能与全保护 的直链式的羰基反应，得到延长碳链的糖衍生物。氰化物的离子是一类很容易得 到的亲核的碳，它们与醛或酮反应，生成的化合物称为氰醇，只是延长醛糖链的 最先使用的方法，用这个方法能由醛糖制备糖酸。在强碱存在下，硝基甲烷失掉 一个质子，得到一个被共振稳定的碳阴离子，它能用于醛糖糖链的延伸n 引。当硝 基可以容易的被还原成胺基，可以合成胺基糖或糖环中氧原子被氮取代的糖衍生 物。醛糖或酮糖的c = o 键可以和w i t t i n g 试剂反应生成含有c = c x 2 键的产物。不 仅直链的羰基可以反应，半缩醛也可以和w i t t i n g 试剂反应。在这些反应中可以通 过选择叶立德、溶剂及叶立德离子对来控制产物烯键的顺、反式。 1 1 4 单糖的来源 9 第一章文献综述 一般的单糖可以很容易的由天然的来源得到，但有些糖并不容易。胪葡萄 糖在生物化学中起着核心作用，大量的以双糖和多糖的方式存在，是最容易得到 的单糖。在自然界中生物化学反应可以把葡萄糖方便的转化为d 一甘露糖，d 、 l 阿拉伯糖，d 一木糖，这些糖同样也存在于多糖中。d 一核糖在核苷酸的糖中起 着核心作用。虽然其他的几种糖也起重要的生物化学作用，但它们的量相对较小， 在自然界中不易得到。有些糖要通过合成的方法得到可以应用合成的方法有： ( i ) 用酶转换或用酶进行糖的体外合成；( i i ) 用化学方法转换糖或由非糖体 合成糖。 1 2 阿洛糖及其衍生物的研究进展 1 2 1 阿洛糖的性质 阿洛糖时以d 阿洛糖的形式广泛存在于自然界中，但其含量较小。b d 阿洛 糖的旋光度为9 9 。，熔点1 3 1 。阿洛糖是葡萄糖的3 羟基差向异构体，许多天然 产物的提取物和细菌代谢物中都含有阿洛糖结构 2 0 - 2 3 ，, 它还可以转化为核糖及其 衍生物，在糖类化学中占有十分重要的地位。 阿洛糖为五羟基醛糖，可以以直链和环状两种形式存在。环状形式又分为呋 喃结构和吡喃结构两种形式。阿洛糖分子中既有醛基又有羟基，具有前面提到的 一切性质，能够形成半缩醛，得到相应的异头物。在水溶液中存在直链式和环状式 的动态平衡，因此存在旋光现象。阿洛糖葡萄糖以及核糖的结构如图1 8 所示。 h t o h h 一- - o h h - - - - o h 旷仫稽 d 一阿洛糖 d - 葡萄糖 h 毋。h 嗡 d 吡喃阿洛糖 d - 呋喃阿洛糖 图1 - 8d 核糖、d 卜- 阿洛糖和d 葡萄糖的结构 f i g u r e1 - 8t h es f f u c t u r eo f d - t i b o s e ，d - a l l o s ca n dd - g l u c o s e 1 2 2 阿洛糖及其衍生物的应用 阿洛糖及其衍生物因其结构特点和手性环境，它们在生物活性物质的合成中 应用广泛尤其是1 ，2 ：5 ，6 一氧一二异丙叉基一旷d 一呋喃阿洛糖衍生物和1 ，2 一氧一异 1 0 第一章文献综述 丙叉基一a - d - 呋喃阿洛糖衍生物具有十分重要的意义。以他们为基本单元或助剂 可以合成多种具有生物活性的天然产物、糖类衍生物、核苷类似物及非糖类化合 物，应用涉及到核苷类似物抗h i v 病毒及其他病毒的抗病毒制剂，以及抗癌药物、 抗真菌药物等等。 1 2210 - - 阿洛糖和d - 阿洛糖酵的应用 阿洛糖作为一种稀有糖，它本身和一般的糖类有所不同。据报道，日本香川大 学的得田雅明教授用人体癌细胞进行体外试验，发现给癌细胞施以d 一阿洛糖之 后，肝癌细胞增殖速度放缓。同时还证明d 一阿洛糖对卵巢癌具有同样得抑制效果， 对白血病细胞抑制作用更大，能减少白血病细胞。研究人员认为因为d 一阿洛糖得 结构与葡萄糖相似，因此可能是具有抑制癌细胞葡萄糖代谢得作用。何森建等h 1 人的研究表明：阿洛糖能使癌细胞增殖作用敏感性细胞及活性氧产生抑制作用敏 感性细胞改变其功能；同时在身体内不被同化或即使是同化程度也非常小，并且 对身体内脂肪蓄积具有抑制作用。发明者认为阿洛糖可以应用于药品、功能性食 品或化妆品中。阿洛糖醇又称蒜糖醇，也是自然界中存在极少的一类化合物，可以 在制备糖尿病药物中应用。马耀辉等瞳棚人通过动物实验认为：阿洛糖醇不同于一 般的降血糖药物，降糖过程缓慢平稳，即使大量服用也不会发生低血糖危险，服用 安全：对患有糖尿病且长期处于高血糖状态的小鼠生长和生活质量有明显的提高 作用，对糖尿病引起的并发症有明显防止作用。 1 2 2 2 在核苷类似物合成中的应用 核苷类似物合成及在抗病毒药物中的应用研究一直十分活跃嘲。1 ，2 ：5 ，6 一氧一二异丙叉基一a d 一呋喃阿洛糖衍生物和l ，2 一氧一异丙叉基一旷d 一呋喃阿 洛糖衍生物以为原料合成核苷类似物，进行构效关系研究，以筛选出新的高效低 毒的药物是目前抗病毒核苷类似物的研究内容之一。在核苷的研究中，对糖基进 行修饰改造可以大大提高其抗病毒活性，同时降低毒副作用，是研究和筛选核苷 类似物的重要途径。 在由呋喃阿洛糖合成核苷类似物中，5 一位侧链和3 一位支链修饰的核苷类似物 研究较为深入。3 一叠氮一3 一脱氧一胸苷( a z t ) 是最早通过美国f d a 认证的用于临 床治疗艾滋病的双脱氧核苷( d d n s ) 。但是a t z 具有明显的毒性，因此其代替物的 研究相当活跃。j o h a n n 船6 1 等，1 ，2 ：5 ，6 一氧一二异丙叉基一旷d 一呋喃阿洛糖为原料， 合成了多种核苷类抗病毒a t z ( i ) 的侧链类似物。 ， 支链糖是指在糖主链上连有含碳取代基的化合物，也是重要的糖苷部分。3 一 支链一旷d 一呋喃阿洛糖是一种重要的支链糖，本身具有一定活性瞳7 矧，如图1 - 9 a 和 b ：3 一支链- 3 - 脱氧一旷d 一呋喃阿洛糖是一种重要的支链糖，是合成核苷类似物重 第一章文献综述 要的中间体，并广泛用于核苷类似物的合成中。r o s e n n l a l 和n g u y e r 嘲采用w i t t i n g 反应合成了两种支链腺苷i 和i i ，如图1 - 9 。 r 为取代基m e b 图1 - 93 支链和3 支链3 脱氧呋喃阿洛糖衍生物 f i g u r e1 - 93 - b r 姐c h a n d3 - b 砌c h 一3 一d e o x y - a l l o f u r a n o s ed e f i v a t i v e s 1 2 2 j 在碳水化合物模板中的应用 1 ，2 一氧一异丙叉基一a d 一呋喃阿洛糖及二异丙叉基一呋喃阿洛糖衍生物可作 为碳水化合物的模板，用于合成具有光学活性的化合物。 1 ，2 一氧一异丙叉基一a d 一呋喃阿洛糖衍生物应用于1 ，3 一偶极加成反应中，以 碳水化合物作为手性结构单元，控制不同的加成反应以得到不同碳环大小的化合 物，具有极大的潜力。这些碳环化合物中有的可以作为酶抑制剂或抗生素，有的可 合成具有生物活性的核苷。r 旬a n m l 等人以1 ，2 一氧一异丙叉基一呋喃阿洛糖衍生物 的核糖上衍生的硝酮或烯腈氧化物与支链烯烃相互作用，合成了五元、六元和七 元碳环衍生物：t o n y 等也合成了6 ，7 元氧杂碳环化合物：j o s e 3 3 1 等探索出在阿 洛糖模板上扩环合成稠合哌啶的新途径，合成与呋喃糖或吡喃糖稠合的三唑类化 合物，这些化合物是具有良好选择性的糖苷酶抑制剂。 1 2 2 4 在农用抗真菌药多氧菌素中的应用 1 ，2 ：5 ，6 一氧一二异丙叉基一a d 一呋喃阿洛糖衍生物和1 ，2 一氧一异丙叉基一旷d 一 呋喃阿洛糖衍生物可应用于合成多氧菌素。多氧菌素为一类农用抗真菌药物，它 又属于核苷抗生素。由于具有较好的生物活性，多氧菌素及与其结构相似的 n i k k o m y c m 的合成备受关注，多种合成路线已有报道。t h o m a s m l 等对从三氟乙酰 亚胺烯丙酯到三氟乙酰胺的 3 ，3 迁移重排反应进行了研究，并通过对l ，2 ：5 ，6 一 氧一二异丙叉基一扩d 一阿洛糖上衍生的三氟乙酰胺的重排反应，合成t p o l y o x m c 。 盈 o 疑 第一章文献综述 1 2 2 5 在糖肽合成中的应用 糖蛋白一般是指带有共价键相连寡糖的蛋白质，其以各种形式广泛存在于动 植物和某些微生物中，在生物体中起着很关键的作用，诸如细胞信号识别、生长调 控、细胞间的信息传达及免疫调节等多种生理功能。但是糖蛋白的分离纯化很困 难，基因工程技术制备也很受限制，因此必须通过化学合成糖蛋白的部分结构一糖 肽一以作为模型分子，供活性和构效关系研究m 1 。 糖肽位于糖蛋白核心结构区域，由糖基和肽链组成。通常糖肽中蛋白质与糖 基之间只有n 一和o 一两种连接方式，糖肽中的n 一或伊糖苷键，具有缩醛的化学敏 感性。糖基一旷氨基酸和糖苷衍生物则具有抵抗酶分解的特征。b o u i f r a d e n m l 等由 阿洛糖酮合成了糖基- a - 氨基酸和糖苷衍生物，将阿洛糖基和氨基酸通过c - c 键 连接起来以抵抗酶分解。提高其稳定性。 综上所述，在具有生物活性物质的合成中，阿洛糖衍生物因其立体结构方面 的特点，可作为手性原料或手性催化剂，合成具有生物