药理学课件 -- 胆碱受体原.ppt

2019 12 20 1 同学们好 2019 12 20 2 第六章胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药 2019 12 20 3 第一节胆碱受体激动药 cholinoceptoragonists M胆碱受体激动药 临床药物较多 具有较好的临床实用价值 胆碱受体激动药N胆碱受体激动药 主要有尼古丁 对N1 N2受体均有激动作用 无实用价值 仅具有毒理学上的意义 2019 12 20 4 一 M N胆碱受体激动药 一 胆碱酯类 M N受体激动药 乙酰胆碱 acetylcholine Ach 1 内源性 Ach为胆碱能神经递质 2 人工合成 药用的Ach为人工合成品 Ach脂溶性差 口服不吸收 也难通过血脑屏障 进入胃肠道的Ach易在AchE的作用下迅速水解失效 只有当大剂量静脉注射时才能出现药理作用 来源 2019 12 20 5 由于Ach在体内作用广泛 选择性差 无临床实用价值 Ach主要作为药理学研究的工具药 1 心血管作用 1 血管舒张 静脉注射小剂量本药可使全身血管舒张而造成血压短暂下降 并伴有反射性心率加快 其舒血管作用主要机制是由于激动血管内皮细胞M3亚型 导致内皮依赖性舒张因子 EDRF 即一氧化氮 NO 释放 从而引起邻近平滑肌细胞松弛 2 减慢心率 亦称负性频率作用 ACh能使窦房结舒张期自动除极延缓 复极化电流增加 从而延长动作电位达阈值的时间 导致心率减慢 药理作用 2019 12 20 6 3 减慢房室结和浦肯野纤维传导 即为负性传导作用 ACh可延长房室结和浦肯野纤维的不应期 使其传导减慢 4 减弱心肌收缩力 即为负性肌力作用 心室的胆碱能神经支配较少 因此 尽管ACh对心室肌有一定抑制作用 但它对心房收缩的抑制作用大于心室 ACh除了对心室肌的直接抑制作用以外 还能间接通过减弱支配心室的交感神经活动 抑制心室收缩力 这是由于迷走神经末梢与交感神经末梢紧密相邻 迷走神经末梢所释放的ACh可激动交感神经末梢突触前膜M胆碱受体 抑制交感神经末梢NA释放 从而使心室收缩力减弱 5 缩短心房不应期 ACh不影响心房肌的传导速度 但可使心房不应期及动作电位时程缩短 即为迷走神经作用 2019 12 20 7 2 胃肠道ACh可明显兴奋胃肠道 增加其收缩幅度和张力 也可增加胃肠平滑肌蠕动 并可促进胃肠分泌 产生恶心 暧气 呕吐 腹痛及排便等症状 3 泌尿道ACh可增强泌尿道平滑肌的蠕动和膀胱逼尿肌的收缩 使膀胱最大自主排空压力增加 降低膀胱容积 同时舒张膀胱三角区和外括约肌 导致膀胱排空 4 其他ACh可增加多种腺体的分泌 收缩支气管 兴奋颈动脉窦和主动脉弓的化学感受器 当ACh局部滴眼时 可致瞳孔收缩 调节于近视 此外 ACh尚可作用于自主神经节和骨骼肌的神经肌肉接头的胆碱受体 使交感 副交感神经节兴奋 肌肉收缩 由于ACh不易进人中枢 故尽管中枢神经系统有胆碱受体存在 外周给药很少产生中枢作用 2019 12 20 8 卡巴胆碱 carbachol 卡巴胆碱药理作用与Ach相似 但不易被AchE水解 故作用时间较长 由于体内作用广泛 选择性较差 副作用较多 很少全身给药 目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼 醋甲胆碱 methacholine 药理作用与Ach相似 可被AchE水解 但水解较慢 故作用较长 对心血管系统作用明显 副作用多 临床主要用于口腔粘膜干燥 2019 12 20 9 贝胆碱 bethanechol 氯贝胆碱 药理作用与Ach相似 不易被AchE水解 本品对胃肠平滑肌及膀胱逼尿肌的作用强 对心血管作用弱 临床用于术后腹胀气 尿潴留 胃张力减退症等 2019 12 20 10 胆碱脂类药物药理特性比较药物对AchE阿托品M样作用N样作用敏感性拮抗作用心血管胃肠道膀胱眼Ach 卡巴胆碱 醋甲胆碱 贝胆碱 2019 12 20 11 二 M受体激动药毛果芸香碱 pilocarpine 匹鲁卡品 作用机制 选择性 直接 激动M受体 产生M样作用 对眼睛和腺体的作用明显 对心血管的影响小 药理作用 2019 12 20 12 1 对眼睛的作用 1 缩瞳兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体 使虹膜括约肌收缩 瞳孔缩小 2019 12 20 13 2 降低眼内压房水产生及回流 2019 12 20 14 2019 12 20 15 3 调节痉挛睫状肌M受体兴奋 睫状肌收缩 睫状肌向眼中心部方向拉紧 悬韧带松弛 晶状体变凸 屈光度增大 近物清楚 远物模糊称调节痉挛 睫状肌悬韧带 晶状体 2019 12 20 16 2019 12 20 17 2 对腺体作用皮下注射10 15mg毛果芸香碱 可明显增加汗腺 唾液腺的分泌 1 青光眼毛果芸香碱是青光眼首选药物 特点 作用快 温和 短暂 刺激性小 渗透性好 药理作用 2019 12 20 18 闭角型 angle closureglauconma充血性青光眼 前房角间隙狭窄 青光眼开角型 open closureglauconma单纯性青光眼 巩膜静脉窦血管硬化 2019 12 20 19 同学们好 2019 12 20 20 2 虹膜炎与扩瞳药交替使用 防止虹膜与晶状体粘连 3 口腔干燥口服增加唾液腺的分泌 可治疗颈部放疗后的口腔干燥 2019 12 20 21 眼科局部用药无明显不良反应 剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状 可用阿托品对抗 注意 滴眼时应压迫眼内眦 防止药液吸收产生副作用 不良反应 2019 12 20 22 三 N胆碱受体激动药 烟碱 Nicotine 尼古丁 烟碱是烟叶 tobacco 中的主要成分 国产晒烟中含烟碱3 8 经加工制成烤烟后含烟碱1 2 2019 12 20 23 毒性作用 烟碱在临床上无实用价值 但在毒理上有很大的意义 烟碱剧毒 急性中毒死亡快 与氰化物相似 成人致死量约为50mg 一支烟卷约含半个致死量的烟碱 20 30mg 一支雪茄烟含烟碱量100 150mg 烟碱在粘膜极易吸收 吸收后80 90 在体内破坏 少部分以原形从肾排出 2019 12 20 24 小剂量兴奋 大剂量抑制 1 对N1受体兴奋2 对N2受体兴奋3 长期吸烟与许多疾病有关 肿瘤 高血压 冠心病 溃疡病 呼吸系统疾病等 药理作用 2019 12 20 25 第二节抗胆碱酯酶药 胆碱酯酶 cholinesterase ChE 乙酰胆碱酯酶 真性胆碱酯酶 acetylcholinesterase AChE ChE假性胆碱酯酶 pseudocholinesterase 2019 12 20 26 Glu 谷氨酸Ser 丝氨酸His 组氨酸 2019 12 20 27 抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药 新斯的明等抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类药 2019 12 20 28 2019 12 20 29 一 易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明 neostigmine 为人工合成品 体内过程 1 本品具有季胺基团 不通过血脑屏障 无中枢作用 不透过角膜 对眼睛无明显作用 2 口服吸收差 口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上 临床可采用皮下或肌肉注射 静脉注射有一定危险性 注射后5 10min起作用 维持2 4h 2019 12 20 30 3 新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解 部分以原形肾排 1 抑制AchE 使Ach增加 产生M和N样作用 2 直接激动N2受体 3 促进运动神经末梢释放Ach 药理作用及作用机制 2019 12 20 31 新斯的明对骨骼肌的兴奋作用最强 对胃肠平滑肌及膀胱平滑肌的兴奋作用较强 对心血管 腺体 眼睛及支气管平滑肌的作用较弱 1 重症肌无力2 术后腹胀气和尿潴留 临床应用 2019 12 20 32 3 阵发性室上性心动过速4 非除极化肌松药过量中毒的解救胆碱能危象 cholinergiccrisis 重症肌无力的病人 短时间内反复给药 造成剂量过大所致 表现为恶心 呕吐 腹痛 心动过缓 肌震颤和无力 本品禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人 不良反应 2019 12 20 33 吡斯的明 pyridostigmine 主要用于重症肌无力 也用于术后腹胀和尿潴留 特点 1 作用弱 起效慢 维持久 6 8h 2 不良反应少 安全范围大 很少引起胆碱能危象 2019 12 20 34 毒扁豆碱 physostigmine 依色林 eserine 本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱 现已人工合成 本品水溶液不稳定 药液为棕色 易氧化成红色后 使疗效减弱 而且刺激性大 抑制AchE 使Ach增加 通过Ach兴奋虹膜括约肌上的M受体 使瞳孔缩小 前房角间隙变宽 房水易于回流而降低眼内压 作用机制 2019 12 20 35 特点 1 主要用于治疗青光眼 但不作首选药 2 作用快 强 持久 可维持1 2天 3 局部刺激性大 滴眼后可引起明显的睫状肌收缩 引起头痛 长期用药 病人不易耐受 2019 12 20 36 4 本品为叔胺类化合物 无季胺结构 易通过血脑屏障 产生中枢作用 小剂量兴奋 大剂量抑制 5 本品对M N受体兴奋作用选择性差 副作用大 全身毒性反应严重 大剂量中毒时可引起呼吸麻痹 2019 12 20 37 依酚氯胺 edrophoniumchoride 特点 1 抗AchE作用较弱 但对骨骼肌的兴奋作用快 强 短 5 15min后作用消失 故不作为治疗用药 2 主要用于诊断重症肌无力 2019 12 20 38 方法 快速静脉注射依酚氯胺2mg 30 45秒后未见药效再静脉注射8mg出现短暂肌肉收缩而未见舌肌纤维收缩 提示为诊断阳性 重症肌无力 而出现舌肌纤维收缩者为非重症肌无力 准备阿托品以防毒性反应 2019 12 20 39 安贝氯铵 ambenoniumchloride 酶抑宁 特点 抗AchE作用持久 主要用于重症肌无力的治疗 特别是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者 2019 12 20 40 加兰他敏 galanthamine 特点 抗AchE作用只有毒扁豆碱的1 10 对重症肌无力疗效较差 主要用于脊髓灰质炎 小儿麻痹症 后遗症的治疗 以改改善肌无力症状 也用于非去极化肌松药中毒的解救 2019 12 20 41 地美溴铵 demecariumbromide 特点 抗AchE作用快 持久 滴眼后15 60Min使瞳孔缩小 24h眼内压降低达高峰 可持续1周或9天以上 主要用于青光眼治疗 特别适应于开角型青光眼及其它药治疗无效者 2019 12 20 42 他克林 tacrine 特点 1 口服胃肠道易吸收 但首关消除明显 生物利用度及个体差异均较大 2 本品为中枢AchE抑制药 中枢滞留时间较长 主要用于治疗阿尔茨海默病 Alzheimer sdisease 早老痴呆病 使患者认识能力 定向能力改善 以改善认识能力明显 对轻中度患者较好 2019 12 20 43 3 本品最常见和最严重的毒性为肝毒性 使ALT高 如出现黄疸时 应立即停药 二 难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类 一 中毒机制有机磷酸酯类作用机制为 可与AChE牢固结合 形成难以水解的磷酰化AchE 使AChE失去水解ACh的能力 造成体内ACh大量积聚而引起一系列中毒症状 若不及时抢救 AChE可在几分钟或几小时内就 老化 此时即使用AChE复活药 也难以恢复酶的活性 必须等待新生的AChE出现 才可水解Ach 此过程可能需要几周时间 二 中毒表现1 急性中毒2 慢性中毒 2019 12 20 44 三 中毒防治1 预防2 急性中毒的治疗 1 消除毒物 发现中毒时 应立即把患者移出现场 对由皮肤吸收者 应用温水和肥皂清洗皮肤 经口中毒者 应首先抽出胃液和毒物 并用微温的2 碳酸氢钠溶液或1 盐水反复洗胃 直至洗出液中无农药味 然后给予硫酸镁导泻 敌百虫口服中毒时不用碱性溶液洗胃 因其在碱性溶液中可转化为毒性更强的敌敌畏 眼部染毒 可用2 碳酸氢钠溶液或0 9 盐水冲洗数分钟 2019 12 20 45 2 解毒药物 阿托品 为治疗急性有机磷酸酯类中毒的特异性 高效能解毒药物 能迅速对抗体内ACh的毒蕈碱样作用 由于阿托品对中枢的烟碱受体无明显作用 故对有机磷酸酯类中毒引起的中枢症状 如惊厥 燥动不安等对抗作用较差 应尽量早期给药 并根据中毒情况采用较大剂量 直至M胆碱受体兴奋症状消失或出现阿托品轻度中毒症状 阿托品化 对中度或重度中毒病人 必须采用阿托品与AChE复活药合并应用的治疗措施 2019 12 20 46 第三节胆碱酯酶复活剂 机制是一类能使被有机磷酸酯类抑制的AChE恢复活性的药物 常用药物有1 碘解磷定2 氯解磷定3 双复磷 2019 12 20 47 1 碘解磷定 派姆 PAM 进人体内后 与AChE生成磷酸化AChE和解磷定的复合物 后者进一步裂解为磷酰化解磷定 同时AChE游离出来 恢复其水解ACh的活性 此外 碘解磷定也能与体内游离有机磷酸酯类直接结合 成为无毒的磷酰化碘解磷定 由尿排出 从而阻止游离的毒物继续抑制AChE活性 特点 本药对不同有机磷酸酯类中毒疗效存在差异 如对内吸磷 马拉硫磷和对硫磷中毒疗较好 对敌百虫 敌敌畏中毒疗效稍差 而对乐果中毒则无效 碘解磷定对骨骼肌的作用最为明显 能迅速控制肌束颤动 对植物神经系统功能的恢较差 对中枢神经系统的中毒症状也