转移性乳腺癌治疗进展ppt课件.ppt

2012年转移性乳腺癌治疗进展 1 2012转移性乳腺癌治疗改进方案 目标 疗效更显著毒副作用更小靶向性更强新的靶向分类为辅助治疗药物使用奠定基础 圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日 2 2012 改进方案 经FDA批准 依维莫司帕妥珠单抗 T DM1 可能于2013年初上市 NCCN列出的可选方案 依维莫司帕妥珠单抗 圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日 3 体内 体外研究均显示通过依维莫司抑制mTOR酶可降低细胞增生 血管生成和葡萄糖摄取 营养通路 生长和繁殖 血管新生 生长因子通路依维莫司 细胞代谢5 通过依维莫司阻断mTOR有多种疗效 圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日 4 依维莫司 FDA已批准用于治疗转移性乳腺癌 2012年8月29日 美国药品说明书 依维莫司联合依西美坦治疗绝经后激素受体阳性和HER2阴性晚期乳腺癌 晚期HR 乳腺癌 女性患者 该联合治疗方案用于既往来曲唑或阿那曲唑治疗失败的患者 2012年NCCN指南新增对转移性乳腺癌的推荐治疗方案 考虑对符合口服依维莫司治疗乳腺癌试验 2 Bolero 2 的女性采用依西美坦 依维莫司的联合治疗方案 圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日 5 依西美坦单药组依西美坦 依维莫司组 N 7242 1随机分组雌激素受体 ER 和 或孕激素受体 PgR 阳性Her2无扩增转移性乳腺癌患者 0 1个既往化疗用药非类固醇类芳香化酶抑制剂 AI 用药后疾病复发或出现进展 依西美坦 25mg 口服1次 日 依维莫司 10mg 口服1次 日 期试验评估是否采用口服依维莫司 依西美坦 Bolero 2 联合治疗方案 圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日 Baselga etal NEnglJMed2012 366 520 9 6 发生概率 HR 0 38 95 CI 0 31 0 48 Log rankP值 0001Kaplan Meier法中位值EVE10mg EXE 11 01个月PBO EXE 4 14个月 0 6 EVE10mg EXE n N 188 485 PBO EXE n N 132 239 0 10080604020 121824303642485460667278849096102108生存期 周 2012年SABCS上报告的Bolero研究中位PFS为18个月 圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日 7 副反应口腔炎腹泻恶心疲劳感染高血糖咳嗽呼吸困难鼻出血肺炎 依西美坦 依维莫司8 2 20 44 45 5 40 64 203 0 依西美坦0 80 81120 401 200 药品说明书特别警告存在上述副反应 依维莫司 Bolero 2研究中的副反应 3 4级 圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日 8 依维莫司 评价 正面因素 PFS提高了6个月 是用药前的两倍多 依维莫司 依西美坦均是口服药物毒副作用中等 负面 警示因素 依维莫司增加了毒副作用是否对照组太弱 正在等待总生存期 OS 的结果 尚无联合依维莫司用药的预测性试验 依维莫司费用非常高 圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日 9 他莫昔芬单药组他莫昔芬 依维莫司组 N 1111 1随机分组ER和 或PgR阳性Her2无扩增转移性乳腺癌疾病进展既往用过芳香化酶抑制剂 AI 允许既往使用他莫昔芬 他莫昔芬 20mg口服1次 日 依维莫司 10mg口服1次 日 TAMRAD 期随机试验 比较依维莫司 他莫昔芬与他莫昔芬单药治疗 圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日 Bachelotetal JCOAugust1 2012vol 30no 222718 2724 10 总生存期 HR 0 54 CI0 36 0 81 p 0 02 32个月以上 32个月 Bachelotetal JCOAugust1 2012vol 30no 222718 2724 圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日 TAMRAD 期随机试验 比较依维莫司 他莫昔芬与他莫昔芬单药治疗 11 安慰剂计划的他莫昔芬激素治疗 依维莫司 EBC ER Her2 完成化疗但必须计划接受2 5年的标准激素辅助治疗开始时间 2012年9月目标n 3500 依维莫司10mg 口服1次 日 治疗持续一年 辅助治疗途径 北美医学中心 计划的他莫昔芬激素治疗 圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日 JCOAugust1 2012vol 30no 222718 2724 NCT01674140 12 帕妥珠单抗阻断Her受体二聚体形成帕妥珠单抗HER2HER1 3 4曲妥珠单抗二聚化结构域 子域IV曲妥珠单抗 非配体依赖性抑制HER2信号传导 激活ADCC途径 阻止HER2ECD水平下滑ADCC 抗体依赖的细胞介导和细胞毒反应 ECD 细胞外域 帕妥珠单抗 配体依赖性抑制HER2的二聚作用和信号传导 激活ADCC途径 圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日 13 帕妥珠单抗 Perjeta FDA已批准用于治疗转移性乳腺癌 2012年6月8日 美国药品说明书 PERJETA是一种HER2 neu受体拮抗剂 与曲妥珠单抗和多西他赛联合使用 用于治疗既往未接受过任何抗HER2治疗和化疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者 2012年NCCN指南新增对转移性乳腺癌的推荐治疗方案 帕妥珠单抗 曲妥珠单抗 多西他赛 1类 是治疗Her2阳性乳腺癌的首选一线治疗方案之一 圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日 14 帕妥珠单抗 曲妥珠单抗 多西他赛安慰剂 曲妥珠单抗 多西他赛 N 8081 1随机分组Her2 转移性乳腺癌未接受过化疗或生物治疗的转移性乳腺癌患者 曲妥珠单抗 起始剂量8mg kg 而后6mg kg 每3周一次 多西他赛 75mg m2 每3周一次 帕妥珠单抗 起始剂量840mg 而后420mg 每3周一次 Cleopatra 帕妥珠单抗与曲妥珠单抗 多西他赛联合治疗的 期临床试验 圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日 Baselga NEnglJMed2012 366 109 119 15 SABCS2012P5 18 26 NEnglJMed2012 366 109 119 帕妥珠单抗与曲妥珠单抗 多西他赛联合治疗 期临床试验的总生存期 OS 中位随访期30个月 圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日 16 毒副作用嗜中性粒细胞减少发热性中性粒细胞减少白细胞减少腹泻末梢神经炎贫血衰弱疲劳绝对中性粒细胞计数低左心室射血分数 LVEF 呼吸困难 安慰剂45 87 614 651 83 51 53 32 32 82 帕妥珠单抗48 913 812 37 92 72 52 52 21 51 21 Cleopatra 3 4级 圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日 NEnglJMed2012 366 109 119 17 PFS HR 0 62 CI0 51 0 75 客观缓解率 ORR CR PR 帕妥珠单抗80 2 CR 5 5 74 6 安慰剂 69 4 CR 4 2 65 2 中位总生存期 OS 尚无数据可供评估 OS HR 0 64 CI0 47 0 88 Cleopatra 帕妥珠单抗或安慰剂帕妥珠单抗增强了疗效 几乎未增加毒副作用中位无进展生存期 PFS 帕妥珠单抗 18 5个月 安慰剂 12 4个月 圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日 JCOAugust1 2012vol 30no 222718 2724 18 曲妥珠单抗 环磷酰胺安慰剂 1年 曲妥珠单抗 环磷酰胺 计划N 3806现正招募受试者 1 1随机分组EBC Her2 LVEF水平正常 曲妥珠单抗 起始剂量8mg kg 而后6mg kg 每3周一次 以及6 8个化疗周期 帕妥珠单抗 起始剂量840mg 而后420mg 辅助疗法途径 国际多中心试验 圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日 NEnglJMed2012 366 109 119 帕妥珠单抗 1年 19 抑制 微管聚集 29 摘自LoRussoPM等所著文章 临床癌症研究 杂志 2011 溶酶体 内化细胞核 P P P HER2T DM1共轭EmtansineEmtansine释放 T DM1作用机制 Emtansine与靶向抗体结合 20 曲妥珠单抗emtansine T DM1 FDA将对用于治疗转移性乳腺癌的该药作出审查决定 2013年2月26日 审查预期将包含Emilia临床试验 主要审查内容是EMILIA试验 该试验的目的是比较卡培他滨 拉帕替尼 FDA之前已审查并批准的药物 与T DM1等单剂治疗的疗效 2012年NCCN添加了相关内容 目前尚无评论 圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日 TrastuzumabEmtansineforHER2 PositiveAdvancedBreastCancer VermaetalNEnglJMed2012 367 1783 1791November8 2012DOI 10 1056 NEJMoa1209124 21 T DM1 3 6mg kgD1 每3周一次 N 9911 1随机分组转移性或局部晚期乳腺癌Her2 先用曲妥珠单抗和紫杉醇LEVF 50 EMILIA临床实验 评估T DM1 圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日 卡培他滨 拉帕替尼 在第1 14天 1000mg m2 每3周一次 1250mg 每日一次 TrastuzumabEmtansineforHER2 PositiveAdvancedBreastCancer VermaetalNEnglJMed2012 367 1783 1791November8 2012DOI 10 1056 NEJMoa1209124 22 曲妥珠单抗emtansine T DM1 FDA对转移性乳腺癌的批准决议 2013年2月26日 审批范围预计包括Emilia试验 符合条件的患者为不可手术切除的 局部晚期或HER2阳性转移性乳腺癌 且接受紫杉和曲妥珠单抗治疗后出现疾病进展的患者 纳入标准为正在进行局部晚期或转移性疾病治疗或治疗后 或早期疾病治疗之后的6个月内 用于转移性疾病的二线单药 圣安东尼奥乳腺癌会议 德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日 TrastuzumabEmtansineforHER2 PositiveAdvancedBreastCancer VermaetalNEnglJMed2012 367 1783 1791November8 2012DOI 10 1056 NEJMoa1209124 23 HR 0 65 p 0 001 EMILIA试验 无进展生存期 客观缓解率 Cape Lap 31 T DM144 p 0 001 圣安东尼奥乳腺癌会议 德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日 TrastuzumabEmtansineforHER2 PositiveAdvancedBreastCancer VermaetalNEnglJMed2012 367 1783 1791November8 2012DOI 10 1056 NEJMoa1209124 24 HR 0 68 p 0 001 EMILIA试验 总生存期 圣安东尼奥乳腺癌会议 德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日 TrastuzumabEmtansineforHER2 PositiveAdvancedBreastCancer VermaetalNEnglJMed2012 367 1783 1791November8 2012DOI 10 1056 NEJMoa1209124 25 EMILIA试验 3 4级毒性反应 在两个治疗组中 2 的患者的左心室射血分数 LVEF 以基线为标准的降度 15 26 基于蒽环类药物的辅助化疗计划 计划N 153招募完成 EBC Her2 左心室射血分数正常 T DM1 3 6mg IV每3周一次 T DM1每3周一次持续一年 通向辅助治疗的大门 多中心国际单组 期试验 目标 安全性和可行性 圣安东尼奥乳腺癌会议 德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日 ClinicalTrials govNCT01196052 27 四种针对Her2的药物 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 TDM1和拉帕替尼 针对Her2 侵袭性转移性乳腺癌 1线 帕妥珠单抗 多西他赛 曲妥珠单抗2线 T DM1 仍待解决的问题 1 如何最好地将它们联用或贯序使用 或与其他药物联用或序贯使用 圣安东尼奥乳腺癌会议 德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日 28 转移性乳腺癌的激素治疗 2012年是取得阶段性进展的一年氟维司群 500mg 剂量 CONFIRM试验 优于芳香化酶抑制剂 AI FIRST试验 与芳香化酶抑制剂联合使用 S0229 SoFEA FACT试验 芳香化酶抑制剂与其他药物结合 贝伐珠单抗 PD991 依维莫司 圣安东尼奥乳腺癌会议 德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日 29 氟维司群 法洛德 FAD批准用于转移性乳腺癌的药物 2010年9月13日 美国药品说明书 法洛德是一种雌激素受体拮抗剂 用于治疗在接受激素治疗后疾病出现进展的绝经后转移性乳腺癌患者 应当使用500mg法洛德 美国NCCN2012年转移性乳腺癌推荐新增内容 对患有绝经后ER阳性乳腺癌且在一年内未接受内分泌治疗的患者之前的推荐用药是芳香化酶抑制剂或氟维司群 新增的内容承认了目前存在的争议 即氟维司群与阿那曲唑联合使用的疗效是否会优于阿那曲唑 圣安东尼奥乳腺癌会议 德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日 30 500mgD1 D15和D29 然后Q28D 氟维司群 250mgD1 D15和D29 然后Q28D N 7361 1随机分组ER阳性转移性乳腺癌或局部晚期乳腺癌内分泌治疗后复发或内分泌辅助治疗后一年内复发 Deleoetal S1 4 SABCS2012andJClinOncol 2010Oct20 28 30 4594 600 期CONFIRM试验 氟维司群500mgvs250mg氟维司群 圣安东尼奥乳腺癌会议 德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日 31 存活患者比例 0 1 0 70 60 50 40 30 2 1 00 90 8 氟维司群500mg氟维司群250mg 0048121620242832364044485256606468727680时间 月 0 81 0 69 0 96 0 016 HR 95 CI p值中位死亡时间 月 氟维司群500mg26 4 氟维司群250mg 22 3 次要终点 总生存期 75 成熟度时的最后分析 全分析组 圣安东尼奥乳腺癌会议 德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日 32 500mgD1 15 29然后Q28D 阿那曲唑1mgQD N 2051 1随机分组ER阳性转移性乳腺癌或局部晚期乳腺癌未接受转移性乳腺癌激素治疗 期FIRST试验 氟维司群500mgvs阿那曲唑1mg氟维司群 BreastCancerResTreat 2012 136 503 511 圣安东尼奥乳腺癌会议 德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日 33 未收集患者生存数据 HR 95 CI p值 0 66 0 47 0 92 0 01 期FIRST试验 氟维司群500mgvs阿那曲唑1mg氟维司群500mg阿那曲唑1mg BreastCancerResTreat 2012 136 503 511 圣安东尼奥乳腺癌会议 德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日 34 计划N 450绝经后ER和 或PgR一线内分泌化疗 安慰剂氟维司群安慰剂氟维司群500mgIM FALCON 正在进行的MBC 期研究氟维司群 500mg vs阿那曲唑 1mg 始于2012年7月阿那曲唑 www clinicaltrials govNCT016023802012 35 转移性乳腺癌激素类药物 NCCN推荐 绝经前 OAS 内分泌治疗 绝经后 芳香化酶抑制剂 或SERM 或SERD 氟维司群 ESMO推荐 绝经前 他莫昔芬或OAS 他莫昔芬 绝经后 非类固醇芳香化酶抑制剂 然后是芳香化酶抑制剂SERM或SERD 36 转移性乳腺癌激素类药物 不久的将来 绝经前 OAS 内分泌治疗 绝经后 非类固醇芳香化酶抑制剂 类固醇芳香化酶抑制剂 依维莫司 然后用他莫昔芬或氟维司群 37 贝伐珠单抗 安维汀 FDA对转移性乳腺癌 MBC 的否决 2011年11月15日 引发新一轮关于相关终点的争论 NCCN的描述 转移性乳腺癌随机临床试验证实在一线和二线药物加入贝伐珠单抗小幅度延迟了病情恶化 但总体生存期并无改善 贝伐珠单抗对病情恶化时间的延迟效果源于每周与紫杉醇联合使用 预测性试验是否能拯救该药物 血管内皮生长因子A VEGF A 或 圣安东尼奥乳腺癌会议 德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日 38 N 3801 1随机分组转移性乳腺癌或者局部晚期乳腺癌HR Her2阴性尽管使用nsAI 疾病仍复发或出现进展 LEA试验 贝伐珠单抗 激素治疗 来曲唑或者氟维司群 激素治疗 来曲唑或者氟维司群 贝伐珠单抗 SABCSMigueletal Presentation1 7 2012 圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗和研究中心 2012年12月4日到8日 39 LEA试验 PFSHR 0 86 P 0 14 内分泌治疗 贝伐珠单抗 内分泌治疗 对照 安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗和研究中心 2012年12月4日到8日 40 WeinbergRA再次印刷 TheBiologyofCancer 癌症生物学 纽约 NY GarlandScience出版社 2006 2006GarlandScience出版社 64 pRb磷酸化作用的范围 B CDC2脱磷酸作用 D CDK4 6 G1 R点 MG2低磷酸化 PD0332991的目标 Sp16INK4a 过磷酸化 使Rb失性 疾病出现进展 CDK2 E CDK2 CDC2 A A 新型靶向剂的范例目标A细胞周期依赖性蛋白激酶PD0332991 安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗和研究中心 2012年12月4日到8日 41 来曲唑 125 2 5mgP0QD 来曲唑 N 1651 1随机分组ER Her2 MBC或者LABC一线治疗 2 5mgP0QD 所有患者均表现为ER Her2 然而在研究的 期 n 99 附加限制是患者必须是CCND1amp过表达和 或p16基因缺失 来曲唑 PD0332991 期随机试验PD0332991 圣安东尼奥乳腺癌研讨会 UT健康科学中心的癌症治疗和研究中心 2012年12月4 8日 SABCS摘要S1 6 2012 42 无进展存活率 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 时间 月 1 00 90 80 70 60 50 40 30 20 10 HR 0 37 CI0 21 0 63 p 0 001PD LET 26 1月 LET 7 5月 PD0332991 来曲唑无进展生存期 安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗和研究中心 2012年12月4日到8日 43 PD0332991 来曲唑 3 4级毒性 安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗和研究中心 2012年12月4日到8日 44 用于MBC的肿瘤化疗药物 NCCN所列单药蒽环类药阿霉素表阿霉素 Peg 阿霉素脂紫杉类紫杉醇多烯紫杉醇nab紫杉醇微管类药艾日布林伊沙匹隆诺维本抗代谢类药卡培他滨吉西他滨 2012年新药物不多缺乏靶向生物标志物 仅可能实现些许进展 45 蛋白结合型紫杉醇150mg kgQW 3of4W MBC未进行全身化疗 CALGB40502 NCCTGN063H3种微管类药用于一线治疗的评估紫杉醇90mg kgQW 3of4WN 7991 1 1随机分组 过去12个月中未