血液及造血ppt课件.ppt

血液及造血系统药理 1 第一节抗贫血药 贫血指外周血单位体积血液中的RBC或Hb及Hct长期低于正常值的病理现象 标准成年男性血红蛋白 120g L 红细胞 4 5x1012 L血细胞比容 0 42成年女性血红蛋白 110g L 红细胞 4 0 x1012 L血细胞比容 0 37 2 贫血分类 1 缺铁性贫血血液损失过多 铁盐吸收不足红细胞呈小细胞低血色素性2 巨幼红细胞性贫血叶酸或维生素B12缺乏红细胞呈大细胞 高血色素性白细胞及血小板也有减少及形态异常 再生障碍性贫血因感染 药物 放疗等多种因素引起导致红细胞 粒细胞及血小板减少 3 贫血的治疗 主要应用抗贫血药进行贫血的补充治疗 并根据贫血的类型选择不同药物 一 铁制剂二 叶酸三 维生素B12 4 药动学 吸收 Fe2 小肠上段 被动转运 少部分以主动转运吸收 影响因素肠粘膜 Fe2 Fe3 去铁蛋白铁蛋白储存血液 入血Fe3 转铁蛋白造血组织 铁剂 促进维生素C 胃酸 果糖 半胱氨酸等妨碍鞣酸 磷酸盐 抗酸药等可使铁盐沉淀四环素 铁 转铁蛋白 造血 5 排泄肠粘膜细胞脱落 胆汁 尿液 汗液 转铁蛋白饱和后 吸收停止 未吸收的铁随大便排出 贮存铁蛋白和含铁血红素两种形式 6 作用用途 Fe3 与转铁蛋白结合复合物 再与胞浆膜上受体结合 通过受体介导的胞饮作用输送至造血组织 酸性环境下释出铁供造血或储存 而释放出的转铁蛋白恢复其转铁功能 原卟啉 Fe3 血红素 珠蛋白 血红蛋白 线粒体 铁还是构成肌红蛋白 血红素酶 金属黄素蛋白酶 过氧化氢酶 7 用途 1 慢性失血性贫血月经过多 消化道溃疡 痔疮等2 缺铁性贫血营养不良 妊娠 儿童生长期等 8 不良反应 胃肠道刺激饭后服用可减少刺激性便秘因铁和H2S生成硫化铁 减少了H2S对肠壁的刺激作用 注射给药可有局部刺激症状 9 急性中毒与解毒 小儿误服1g以上铁剂可引起急性中毒 恶心呕吐 休克 腹泻 惊厥或死亡 解毒方法用磷酸盐或碳酸盐洗胃 胃内给予去铁胺 10 常用制剂硫酸亚铁 ferroussulfate 枸橼酸酸铁铵右旋糖酐铁 11 叶酸folicacid 构成蝶啶核 PABA 谷氨酸分布动植物性食物 其中以酵母 肝 绿叶蔬菜中含量最多 特点不耐热 12 药理作用 甲基供体 传递一碳单位还原成N5 甲酰四氢叶酸 作为甲基供体 使维生素B12转变成甲基B12 而自身转变为四氢叶酸 FH4 FH4作为一碳单位 CH3 CHO CH2 转移酶的辅酶 传递一碳单位 形成嘌呤和嘧啶而合成核苷酸 包括胸腺嘧啶核苷酸的合成及某些氨基酸的互变 13 14 巨幼红细胞性贫血因胸腺嘧啶核苷酸合成受阻 DNA合成障碍 细胞有丝分裂发生障碍 影响血细胞发育 胃炎和舌炎因生长迅速的胃肠粘膜 上皮细胞受损 叶酸缺乏时 15 临床应用 1 巨幼红细胞性贫血补充疗法 与VB12合用效果更好但甲氨蝶呤 乙胺嘧啶 甲氧苄啶等所致的需用亚叶酸钙治疗 因FH2还原酶被抑制 应用叶酸无效 2 VB12缺乏所致的恶性贫血大剂量叶酸可纠正血象 但不能改善神经症状 16 维生素B12 vitaminB12 含钴复合物 广泛存在于动物内脏 牛奶 蛋黄中 药用的有氰钴胺 羟钴胺 硝钴胺 17 吸收先与胃壁细胞分泌的内因子结合 再与微绒毛膜上的特殊受体结合进入细胞后释出内因子和B12 B12即进入血中 与转钴胺素 结合转移到各组织细胞中 当胃粘膜萎缩而致 内因子 减少时 B12吸收减少引起恶性贫血 储存大部分储存于肝内 超过储存能力 则由胆汁排出 排泄尿 体内过程 18 药理作用 1 参与核酸和蛋白质的合成B12是dUMP甲基化生成dTMP过程中辅酶 dTMP参与DNA的合成 2 促进THFA的循环利用细胞内储存的N5 甲基四氢叶酸 在B12的参与下生成甲基B12和THFA 同时B12的甲基转给同型半胱氨酸生成蛋氨酸 甲硫氨酸 THFA在丝氨酸转羟甲基酶的作用下 Ser转变为Gly 同时THFA转变为N5 10 甲基四氢叶酸 N5 10 甲基四氢叶酸将次甲基转移给dUMP 使生成dTMP 同时自身转变为DHFA 在还原酶的作用下 重新生成THFA 19 20 药理作用 3 促进脂肪代谢B12能是甲基丙二酰辅酶A变位酶的辅酶 促进脂肪代谢的中间产物甲基丙二酸转变为琥珀酰辅酶A参与三羧酸循环 保持有鞘神经纤维功能的完整性 21 临床应用 1 恶性贫血2 巨幼红细胞性贫血 3 神经炎 神经萎缩 神经痛等 4 辅助治疗白细胞减少症 再障 小儿生长发育不良 牛皮癣 日光性皮炎 22 红细胞生成素 erythropoietin EPO 是由肾皮质近曲小管管周细胞分泌 运送至骨髓发挥作用 与红系干细胞膜高亲和力受体结合 促进分化 与低亲和力受体结合 促进增殖 抑制凋亡 促进骨髓刺激因子增加 提高抗氧化能力 用于各种原因所致的EPO缺乏性贫血 慢性肾病 腹膜透析 化疗 风湿性关节炎 艾滋病 寄生虫病等 注意补铁 重组人红细胞生成素 recombinanthumanerythropoietin 23 第二节升高白细胞药物 白细胞减少症疾病 药物 特别是肿瘤病人的放疗 化疗均可引起患者白细胞及其分数下降 代表药物维生素B4 肌苷 地菲林葡萄糖苷等 24 维生素B4 磷酸腺嘌呤 是核酸和某些辅酶的成分 参与体内RNA DNA的合成 促进白细胞生成 用于放疗化疗及药物所致的白细胞减少症 肌苷 次黄嘌呤核苷 转变为肌苷酸及磷酸腺苷 参与蛋白质合成 促进细胞能量代谢 提高辅酶A活性 用于白细胞减少症及血小板减少症 地菲林葡萄糖苷 促进骨髓细胞增生 升高外周白细胞 25 造血细胞生长因子 由骨髓细胞或外周细胞产生 具有调控造血功能的细胞因子 是小分子糖蛋白 极低浓度就产生极强的生物活性 且又具多能性 可作用于多个细胞系的多种靶细胞的膜受体 通过信号的逐级放大与传递 促进造血细胞的增殖 分化 成熟 提高成熟细胞的功能 26 G CSF是血管内皮细胞 单核细胞和成纤维细胞合成的糖蛋白 与相应细胞表面膜受体结合 促进造血干细胞进入细胞增殖周期 对中性粒细胞的作用尤为明显 使其增生 分化 成熟 释放 使外周血象的中性粒细胞明显增加 还具有增加中性粒细胞的趋化及吞噬功能 刺激单核细胞和巨噬细胞生成 与其他骨髓细胞因子合用可产生协同作用 rhG CSF 非格司亭 filgrastim 结构与人G CSF略有不同 但其生物活性相似 临床主要用于血液系统多种疾病的中性粒细胞减少症 如肿瘤的化疗 放疗 骨髓移植 再障 艾滋病 骨髓肿瘤浸润等病人的中性粒细胞减少症 重组人粒细胞集落刺激因子rhG CSF 27 GM CSF在T 淋巴细胞 单核细胞 成纤维细胞 血管内皮细胞均有合成 可与白细胞介素3 interleukin3 共同作用于多向干细胞和多向祖细胞等细胞分化较原始部位 刺激骨髓细胞的分化 增殖 成熟 使粒细胞 单核细胞 巨嗜细胞增加 并使之活化 提高粒细胞的吞噬及免疫活性 rhGM CSF 沙格司亭 sargramostin 是用基因重组技术合成含127个氨基酸残基的糖蛋白 除27位的氨基酸不同外 其余与GM CSF基本一致 主要用于骨髓移植 化疗 再障 艾滋病患者中性粒细胞减少症的辅助治疗 粒细胞 巨噬细胞集落刺激因子rhGM CSF 28 第三节止血药和抗血栓药 凝血和抗凝血纤溶和抗纤溶保持动态平衡 共同维持血液的流动性 凝血亢进 血管内凝血 血栓栓塞性疾病抗凝亢进 出血性疾病 29 血液凝固过程 内源性途径参与凝血过程的全部物质都存在于血液中 不需要其他组织的物质参加 或血液在体外接触异物表面而触发的凝血过程 外源性途径在凝血过程中有其他组织的物质 如损伤组织释放的组织凝血致活酶 参加而引起的凝血过程 30 31 一 止血药 促凝血药抗纤溶药凝血因子制剂作用于血管的止血药增加血小板的药物 32 维生素K vitamineK 甲萘醌类脂溶性的K1 K2K1由植物合成 K2由肠道细菌产生水溶性的K3 K4人工合成 促凝血药 33 药动学 吸收K1 K2需胆汁助溶 K3 K4肠道吸收 肌注时均很快被吸收 分布先集中于肝并迅速降低 少量贮存于组织排泄大部分以原形经胆汁或尿排出 34 药理作用 参与凝血因子的形成 X在羧化酶作用下形成9 12个 羟基谷氨酸才能与Ca2 结合 进而与血小板膜磷脂结合促进血凝 35 36 临床应用 1 维生素K缺乏症主要用于VK缺乏引起的出血性疾病 阻塞性黄疽或胆瘘患者 因胆汁分泌不足导致VK吸收障碍 早产儿及新生儿肝VK合成不足 广谱抗生素 可抑制肠道细菌合成VK 肝疾病引起凝血酶原和其他凝血因子的合成减少 37 2 抗凝药过量的解毒治疗双香豆素或水杨酸过量引起的出血 因VK与这些药物结构相似 可竞争性拮抗其抗凝作用 38 不良反应 静注过快出现面部潮红 出汗 胸闷 血压急降胃肠道反应口服K3 K4时溶血性贫血对红细胞缺乏G 6 PD的特异质病人高胆红素血症 黄疽 溶血性贫血新生儿 39 抗纤维蛋白溶解药 能与纤溶酶中的赖氨酸结合部位结合 阻断纤溶酶的作用 影响了纤维蛋白降解而止血 用于纤溶亢进引起的出血如子宫 甲状腺 肝 脾等术后异常出血及鼻 口腔局部止血 氨甲苯酸 氨甲环酸 40 作用于血管的止血药 卡络抑钠 安络血 能降低毛细血管通透性 促进断端回缩 用于毛细血管性出血 如过敏性紫癜 视网膜出血及鼻出血等 酚磺乙胺 止血敏 增强毛细血管抵抗力 降低通透性 促进血小板生成 增强血小板功能 用于手术出血 内脏出血 血小板减少性紫癜 41 二 抗血栓药 抗凝血药纤维蛋白溶解药抗血小板药 42 肝素 heparin 是1916年首先从肝内发现而定名 现主要从牛肺或猪小肠粘膜内提取 是一种粘多糖硫酸酯 分子量范围5000 30000 其中硫酸基占40 抗凝血药 43 药动学 吸收口服无效 常静脉给药 分布为带阴电荷的大分子物质 不易过生物膜 肠道破坏失活 贮存部分被内皮摄取 贮存代谢肝素酶排泄多以代谢物形式排出 44 药理作用 一 抗凝作用体内 外均有效 强大 1 激活抗凝血酶 AT 使AT 和凝血因子 a a a a a生成无活性的复合物产生抗凝作用 肝素含有大量的负电荷 与AT 赖氨酸结合并使其分子变构 易与凝血因子结合 2 激活肝素辅助因子 HC 3 促进纤溶系统激活 促进血管内皮细胞释放tPA和内源性组织因子通路抑制物 TFPI 二 抗血小板聚集三 其它降血脂 使脂蛋白酯酶释放入血 降低血粘度及抗炎等作用 45 临床应用 1 血栓栓塞性疾病用于心肌梗死 肺栓塞 脑血管栓塞 外周静脉血栓和心血管手术时栓塞等 2 弥散性血管内凝血症 DIC 的高凝期可防止纤维蛋白原和凝血因子耗竭而发生的继发性出血 但DIC的低凝期禁用 避免加重出血 3 其他体内外抗凝 用于输血 体外循环和血液透析等的抗凝 46 不良反应 毒性较低自发性出血用量过大时 如皮肤粘膜出血 伤口出血等 可用硫酸鱼精蛋白对抗 血小板减少症 5 6 过敏反应如发热 荨麻疹 鼻炎等 应严格控制剂量 47 低分子量肝素 LMWH 抗凝作用弱 抗栓作用较强 对 a抑制作用强 对 a的抑制作用弱 对血小板功能影响小t1 2较长 F较高 剂量可固定 可Sc 用于深部静脉血栓或手术后血栓形成 常用药物替地肝素 依诺肝素 弗希肝素等 48 香豆素类 dicoumarol 双香豆素 dicoumarol 醋硝香豆素 新抗凝 华法林 warfarin 49 药动学 吸收口服吸收慢 不规则分布与血浆蛋白结合率高 约100 主要积聚在肺 肝 脾和肾中 代谢肝微粒体酶排泄尿 50 药理作用 仅体内有效抑制VK环氧化物还原酶 妨碍VK的循环再利用而产生抗凝作用结构与VK相似 可竞争性抑制该酶 阻止VK由氧化型还原成氢醌型起效慢 作用较持久对已活化的凝血因子无影响 且停药后各凝血因子的形成尚需一定时间 51 52 临床应用 防治血栓栓塞性疾病剂量不易控制 常采用先用肝素 再用香豆素类维持的序贯疗法 53 不良反应 出血表现为牙龈出血 血尿 皮肤粘膜瘀斑及其他脏器的出血 可用VK治疗 皮肤和软组织坏死机制不清其他胃肠道反应 粒细胞增多等 54 药物相互作用 1 肝药酶诱导剂如苯妥英钠可加速其代谢 使疗效降低 2 肝药酶抑制剂如氯霉素可使其作用增强 3 保泰松 甲磺丁脲能与之竞争血浆蛋白 使游离型增加而增强疗效 4 广谱抗生素 药物抑制剂如甲硝唑 西米替丁等抑制肠道菌群使维生素K合成减少也使其疗效增强 55 枸橼酸钠 sodiumcitrate 降低Ca2 浓度 妨碍Ca2 的促凝作用而抗凝能与Ca2 形成一种可溶性难解离的络合物枸橼酸钠钙主要用于体外抗凝 56 纤维蛋白溶解药 溶栓药能激活纤溶酶 促进纤溶 对已形成的血栓有溶解作用 57 58 链激酶 streptokinase 作用与用途 溶血性链球菌产生 溶栓作用机制 与血浆纤溶酶原结合为复合物 发生构象改变 暴露纤溶酶原的活性部位 进一步催化纤溶酶原转换为纤溶酶 对机化的血栓无效 59 应用 急性肺动脉栓塞和深部静脉血栓形成 急性心肌梗死静点或冠状动脉内注射在血管再通后再持续滴注1小时 停用链激酶后再用抗凝治疗或抗血小板药物 如阿司匹林 治疗 首次剂量要大应用链激酶治疗数日后 其抗链激酶滴度可迅速比给药前增高50 100倍 并持续4 6个月 该期限内不能再度应用链激酶作为溶栓剂 60 不良反应 出血注射部位出现血肿 最近应用过抗凝药物的患者禁用 外科手术患者三日内不能用本品 过敏反应发热 寒战 头痛等 61 尿激酶 urokinase 由肾制造 从尿中提取的活性蛋白酶直接激活纤溶酶原使之转变为纤溶酶而起到溶栓作用 主要用于血栓栓塞性疾病常见不良反应出血 62 组织纤维蛋白溶酶原激活剂 t PA 天然存在于各组织的一种酶与血栓纤维蛋白 纤溶酶原结合 使纤溶酶原转变成纤溶酶 促使纤维蛋白血块溶解 用于心肌梗死 肺血栓 脑卒中等 63 水蛭素 特异的强凝血酶抑制剂能以非共价键结合方式与体内游离的凝血酶或结合型的凝血酶结合 形成复合物 抑制凝血酶活性 抑制纤维蛋白的形成 阻止凝血酶所诱导的血栓形成 抑制 的活化及 介导的血小板活化 加强纤溶酶原激活剂的溶栓作用 64 特点比肝素强3 5倍 且不要求辅因子存在 因此能用于AT 缺乏者的抗凝治疗 生物利用度高用途 防止外科手术后的血栓形成 血管形成术后的血管再狭窄 弥漫性血管内凝血的急性期 不稳定型心绞痛 急性心梗对肝素不能耐受的人 65 抗血小板药物 血小板是从骨髓中成熟的巨核细胞胞浆裂解脱落下来的具有生物活性的小块胞质 功能粘附 聚集 释放和分泌颗粒内容物 如ADP 5 HT等 影响血小板代谢酶的药物 ASP 利多格雷 前列腺素 双嘧达莫ADP拮抗剂 噻氯匹定血小板GP b a受体阻断剂阿昔单抗 药物分类 66 利多格雷 TXA2合成酶抑制剂 减少TXA2的生成 提高PGI2水平 抗血小板集聚 用于心梗 心绞痛 缺血性脑卒中 依前列醇 前列环素 PGI2 活化AC 增加cAMP含量 降低细胞内钙 抑制血小板聚集和分泌 扩张血管 用于急性心梗 双嘧达莫dipyridamoie 潘生丁 persantin 激活腺苷酸环化酶 抑制磷酸二酯酶 使cAMP生成增加 分解减少 刺激PGI2生成 减少腺苷再摄取 扩张冠脉 用于防治血栓形成 人工瓣膜置换术 67 噻氯匹定ticlopidine ADP拮抗剂 抑制AD