遗传咨询与产前诊断.ppt

第六章遗传咨询与产前诊断 第一节遗传咨询简介第二节遗传咨询的内容第三节产前诊断 第一节遗传咨询简介 遗传咨询的发展历史遗传咨询的定义遗传咨询的对象及问题遗传咨询的类型遗传咨询的程序 遗传咨询的发展历史 1910年 美国纽约的查尔斯 达文波特开始有关遗传病的咨询工作 1940年 美国密执安州和明尼苏达州分别建立了第一批咨询诊所 1946年 伦敦GreatOrmond街儿童诊所建立咨询诊室 1955年 SheldonReed出版了 医学遗传学咨询 首次提出了 遗传咨询 这一术语 1962年 我国的吴旻 北京 开始遗传咨询 1963年 哈尔滨医科大学 上海等开始 1974年 哈尔滨医科大学恢复遗传咨询 1978年以后 各地遗传咨询工作开展 遗传咨询的发展历史 Back 遗传咨询的定义 由咨询医师和咨询者 患者本人或其家属 就某种遗传病在一个家庭中的发生 再发风险和防治上所面临的问题进行一系列的交谈和讨论 使患者及其家属对这种遗传病有全面概要的了解 选择最恰当的对策 并在遗传医师的帮助下付诸实施 以获得最佳防治效果的过程 Back 遗传咨询的对象 已确诊为遗传病的患者及其家属 连续发生原因不明疾病的家庭 先天性畸形 原发性智力低下 疑与遗传有关者 易位染色体或致病基因的携带者 原因不明反复流产与不育夫妇 性发育异常者 具有遗传性疾病家族史拟结婚与生育者 Back 遗传咨询的问题 夫妇之一有遗传病或夫妇正常却生了一个遗传病患儿 如再生育 会不会再生这种遗传病患儿 原因不明的疑难杂症 明确其是否为遗传病 遗传方式如何 能否医治 预后怎样 同胞中再发风险如何 有遗传病者可否结婚 其生育的子女是否一定有病 遗传咨询的问题 结婚多年不育或妻子有不明原因的习惯性流产 希望能得到生育指导 夫妇双方的亲属中有遗传病病人 问有遗传病儿出生的风险有多大 Back 遗传咨询的类型 1前瞻性遗传咨询2回顾性遗传咨询3强制性优生措施4教育性遗传咨询 Back 1前瞻性遗传咨询 婚前咨询 一旦认识到自己可能面临某种遗传病的风险 应立即进行咨询 对预防遗传病的发生最有效 出生前咨询 由于某种原因而担心有患遗传病或畸形的风险而进行遗传咨询 2回顾性遗传咨询 对已出生有遗传病患儿的夫妇的遗传咨询 应对患儿及其家庭进行回顾性调查 然后采取必要的措施防止再出生此类患儿 3强制性优生措施 对有严重遗传病患者应禁止结婚或婚后绝育 医学上认为不应当结婚的疾病 包括严重遗传性疾病 指定传染病及有关精神病 传染病是指艾滋病 淋病 梅毒 麻风病等医学上认为影响结婚和生育的其他传染病 凡患有传染病而仍处于规定隔离期内的病人或正处于活动期的慢性病病人 如肺结核人 严重心脏病等应暂缓结婚 梅毒 淋病等性病和麻风病等患者应彻底治愈后才能结婚 严重遗传性疾病 是指由于遗传原因 患者全部或部分丧失自主生活能力 后代再发风险高 医学上认为不宜生育的遗传性疾病 如先天性痴呆 进行性肌营养不良 肌强直等病精神病 是指精神分裂症 躁狂抑郁型精神病以及其他重型精神病 4教育性遗传咨询 对再发风险高的遗传病患者或家属 要劝其绝育或必须做产前诊断 对再发风险低的遗传病患者或家属 要给予婚姻 生育 产前诊断等指导 以利于咨询者作出正确抉择 遗传咨询的程序 明确诊断 确定是否为遗传病 家系分析 确定遗传方式 估算出发病风险 提出对策和方法 如绝育 终止妊娠 或经产前诊断后进行选择性终止妊娠或进行治疗等 第二节遗传咨询的内容 一染色体病的遗传咨询二单基因病的遗传咨询三多基因病的遗传咨询 一染色体病的遗传咨询 1人群中染色体异常的频率2再发风险与高危妊娠3母亲年龄与染色体病发病率的关系4携带者 1人群中染色体异常的频率 人群中染色体异常的频率 0 56 孕早期自然流产和死产 50 孕12周以后自然流产者 60 孕12 20周自然流产者 20 死产5 遗传咨询的对象家庭中有一个染色体异常的患儿 有反复流产或死产史的夫妇 双亲之一有染色体病 母亲高龄 或存在引起胎儿异常的其它因素 Back 2再发风险与高危妊娠 染色体异常的再发风险一般不超过1 但夫妇之一有染色体异常 如易位携带者 或家族中有染色体异常倾向时 再发风险要高的多 双亲之一为21三体时 子女再发风险很高 母亲为21三体 子女患该病的风险为50 其他常染色体三体常不能存活 高龄孕妇 家族性染色体易位及有家族性染色体不分离倾向者的妊娠 一般再发风险较高 在5 以上 应产前诊断 Back 3母亲年龄与染色体病发病率的关系 随母亲年龄的增长 出生先天愚型的风险增高 羊水细胞检查胎儿细胞 Back 4携带者 指带有染色体结构异常但表型正常的个体 结果 流产死产新生儿死亡生育畸形 携带者的遗传咨询 同源罗伯逊易位携带者的妊娠结局一般是流产 只能形成n 1 n 1配子 非同源罗伯逊易位携带者在减数分裂中 形成6种不同的配子 只有一种可育 应进行产前诊断 避免患儿出生 罗伯逊易位 14q21q 杂合体减数分裂时染色体的联会 A 分离 B 正常配子受精结果 C 及某些具有代表性的核型 D 母亲是平衡易位携带者 其子代风险要高于父亲是平衡易位携带者 原因可能在于母亲每月只排出1个卵细胞 不象精子存在机遇 大多数三体综合征的发生与母亲年龄呈正相关 据推测可能是由于35岁以上妇女的卵巢开始退化 从而导致卵细胞形成过程中高发染色体不分离 单向平衡易位染色体携带者和非同源染色体相互易位携带者 只有一种配子正常 一般劝其绝育 必要时做产前诊断 倒位携带者的妊娠结局多为反复流产 臂内倒位 臂间倒位的染色体在减数分裂时形成倒位环 二单基因病的遗传咨询 1对基因型已知者 可按遗传规律推导 2对基因型未知者的发病风险估计 Bayes定律 Bayes于1963年提出一种确认两种相互排斥事件的相对概率理论 20世纪80年代以后 普遍应用于遗传咨询中 显性纯合子一般死亡较早 未及生育 能结婚并生儿育女的主要为杂合子患者 因此 夫妇一方患病 子代再发风险率为1 2 夫妇双方患病 子代再发风险率为3 4 常染色体显性遗传病 常染色体隐性遗传病 丈夫妻子儿子女儿患者正常正常患者正常患者1 2患者1 2患者患者患者1 2患者患者 X连锁显性遗传病 X连锁隐性遗传病 Bayes定律 是概率论的基本定律之一 按照Bayes定律 遗传咨询中再发风险的计算包括以下几个层次 Bayes定律在AD遗传病中的应用 在AD遗传病中 不完全外显 延迟显性普遍存在 在某种程度上影响患者亲属的发病风险 例 某AD遗传病外显率为60 某女性的母亲为该病患者 她本人未患病 她与一正常男子婚后所生子女中 患该病的风险如何 前概率 按遗传规律推算 1未受累 她是Aa或aa的概率为前概率 条件概率 在外显率为p时 1是Aa而未受累和是aa而未受累的概率分别为1 p和1 联合概率 上述两项同时发生的概率是它们的乘积 即联合概率 后概率 1是Aa或aa为后概率 1 p 2 1 2 将p 60 带入 得出 1是Aa的概率为0 285 是aa的概率是0 715 1的发病风险 0 285 1 2 60 8 6 Bayes定律在AR遗传病中的应用 例 一个先天聋哑患者 1 与他的姨表妹婚后生有一女 1 并不聋哑 如果再生孩子 患先天聋哑的风险如何 1为携带者 2为携带者的概率为1 2 先求 2为携带者的概率 因此 2发病风险为 1 7 1 2 1 14 Bayes定律在XR遗传病中的应用 例 如图所示 3的两个哥哥均患DMD 3婚后已生3个正常儿子及一个正常女儿 问这个女儿婚后所生儿子患病风险如何 提示 先计算 3是携带者的概率 3是携带者的概率 4是携带者的概率 1 9 1 2 1 18 1患病风险 1 36 一对青年夫妇孕后有两次自发流产史 并生过一个多发畸形儿前来咨询 如夫妇之一为染色体平衡易位携带者 请问生育正常小孩的几率如何 相互易位 1 6正常 1 6平衡易位 4 6畸形或流产 罗伯逊易位 1 6正常 1 6平衡易位 4 6畸形或流产 小练习 本系谱中II 1为苯丙酮尿症患者 群体发病率为1 16500 求III 1为患者的几率 遗传平衡理论 基因平衡 A p a q 1基因型平衡 AA p2 2Aa 2pq q2 1在AR遗传病中 群体发病率即为q2 II 3为携带者的概率为 2 16500 1 2 1 65II 2为携带者的概率为2 3III 1为患者的概率为 2 3 1 65 1 4 1 390 一个20岁的青年 祖母患亨丁顿舞蹈症 叔父36岁也患病 父亲50岁并无此病 问该青年及其子女的患病情况 小练习 本病为AD遗传病 中年以前杂合体很少发病 随年龄增长 杂合体发病几率增大20岁时 10 Aa发病 50岁时 90 Aa发病 II 2是杂合体的概率 III 1是杂合体的概率 III 1子女的发病风险 9 219 1 2 9 438 2 三多基因病的遗传咨询 见多基因病发病风险估计 发病风险高于10 为高风险 4 6 为中度风险 可根据遗传病的病损严重程度给予适当指导 中国遗传咨询网 首页科普知识专家库问题咨询家系图绘制 第三节产前诊断 一产前诊断的定义及适用症二产前诊断的常用方法 一产前诊断的定义 又称宫内诊断或出生前诊断 是在胎儿出生前 诊断胎儿在子宫内生长发育情况的一种方法 如发现有遗传缺陷或先天畸形 应及时采取措施 如选择性人工流产 以防止遗传病患儿或先天畸形儿的出生 产前诊断的适用症 曾出生过染色体异常的患儿 夫妇之一为平衡易位携带者 脆性X综合征家系的孕妇 35岁以上高龄孕妇 有原因不明的自发流产史 畸胎史 死产或新生儿死亡的夫妇 生育过先天代谢病或分子病患儿的夫妇 夫妇一方有神经管畸形或神经管缺陷的孕妇 妊娠前3个月有风疹病毒感染史的孕妇 夫妇一方有明显致畸因素接触史 可能诱发胎儿染色体畸变 基因突变或各种畸形者 二产前诊断的常用方法 1羊膜穿刺法2绒毛取样法3B型超声扫描4X线检查5胎儿镜检查6孕妇血 尿检查 1羊膜穿刺法 一般在妊娠16 21周进行 最好在B超扫描监视下进行 如确证为患儿后应于24周前终止妊娠 适用于诊断 羊水细胞培养进行核型分析 染色体病预测胎儿性别 防止X连锁患儿出生 检测羊水中各种酶的活性 遗传性代谢病测定母体血清中甲胎蛋白AFP 神经管畸形遗传病的DNA检测 羊水 悬浮的脱落细胞 染色体分析 酶活性检测 DNA分析 AFP检测 如检测结果说明AFP浓度超过正常值的3个SD 表明胎儿可能有神经管畸形 2绒毛取样法 绒毛膜是胎儿的附属物 其细胞的染色体 性染色质和各种酶均与胎儿一致 一般在7 9周进行 从吸取的绒毛中选择增殖出芽的绒毛 经短期温育后 进行染色体分析 酶学检测或DNA分析 可预测胎儿性别 若绒毛取样中发现有染色体嵌合体 则应进行羊膜穿刺予以确认 因为孕早期绒毛细胞中染色体欠稳定 容易出现假阳性结果 3B型超声扫描 简便有效 损伤小 图象清晰 分辨力强 一般认为超声强度在20mw cm2以下 持续时间在30分钟以内对3个月以内的胎儿是安全的 应用 羊膜穿刺或绒毛膜取样中的胎盘定位 脑积水 肾脏畸形 畸胎瘤 四肢异常 软骨发育不全 致死性侏儒等 检测神经管畸形 在14 24周进行 妊娠18周以后 可进行性别鉴定 4X线检查 24周后为孕妇做腹部X线检查对诊断胎儿骨骼畸形和认识胎儿的姿势和位置最为恰当 主要检查先天畸形 可诊断无脑儿 脑积水 脊柱裂 软骨发育不全 小头畸形等骨骼畸形 妊娠3个月以内禁做下腹部X线照射 5胎儿镜检查 又名羊膜腔镜或宫腔镜 一般在15 21周进行 取胎儿血样进行胎血分析 可检查各种类型的地中海贫血 进行性肌营养不良等 经腹部皮肤将光导纤维内窥镜刺入羊膜腔 可直接观察胎儿性别和体表畸形 如唇裂 腭裂 多肢体畸形等 胎儿镜操作过程可能引起羊水感染 脐带创伤 胎盘早期剥离 流产等并发症 因此并未普遍推广 6孕妇血 尿检查 正常妊娠时有少量胎儿血细胞 代谢产物及蛋白质可通过胎盘进入母体的血液循环 因此通过检测母体血尿可诊断胎儿的某些遗传病 如母体血清中AFP含量升高可诊断为神经管畸形 母尿中雌三醇含量增加 可诊断为胎儿肾上腺皮质增生症 植入前诊断 植入前诊断是利用微操作技术和DNA扩增技术对胚泡植入前进行检测 目前 这一方法的成功先例仅有数个 操作难度大 但前景诱人 胎儿性别的产前诊断 1B超技术2Southern杂交基因组DNA 胎儿绒毛 羊水细胞或胎儿外周血 与探针pY3 4 Y染色体上有5000拷贝 3点杂交 将两张膜分别与Y特异探针 pY3 4 和男女共有的Alu序列探针杂交 如果两者都有杂交信号 则为男性 只与后者杂交为女性 4原位杂交 Y特异DNA探针与间期的细胞核 苯丙酮尿症的产前诊断 由于肝细胞中PHA缺乏导致苯丙氨酸代谢紊乱 未经治疗的PKU患儿96 有严重智力障碍 PKU患儿即使采用正规的低苯丙氨酸饮食治疗 效果并不尽如人意 PHA活性在绒毛或羊水细胞中不表达 一般取9 12周的绒毛或4个月以后的羊水细胞进行基因诊断 一般P