EB病毒感染相关性疾病ppt课件.ppt

EBV相关疾病 血液病中心杨双 流行病学特点 感染率占世界人口90 以上初次感染多发生于年幼儿 可无任何临床表现 但在少数儿童尤其年长儿和年轻人可发生传染性单核细胞增多症 EBVAHS 重症传单部分携带者于多年后可出现一系列EBV相关疾病 CAEBV EBVAHS 多种恶性肿瘤 生物学特点 线性双链DNA病毒编码约100个基因 其中编码壳抗原 VCA 早期抗原 EA 核抗原 EBNA 的基因尤为重要 感染方式 潜伏感染 裂解复制感染 裂解复制感染 阻断感染细胞正常周期 持续S期状态 病毒大量复制 VCA EA充分表达并抗体产生 EBV特异性杀伤T细胞生成并破坏被感染细胞 致使EBNA1暴露 并于恢复期产生抗体 同时T淋巴细胞活化释放各种炎性因子破坏组织产生各种合并症 潜伏感染 病毒随被感染细胞周期复制 S期仅复制一次 分裂并产生子代个体 表达EBNAs LMPs基因 前者尤其EBNA2与病毒复制及细胞永生有关 后者尤其LMP1是潜在致癌基因 与细胞增殖和生长调控有关 StraathofKC BollardCM RooneyCM etal ImmunotherapyforEBVassociatedcancersinchildren Oncologist 2003 8 1 83 98 EBV感染的检测 特异的血清学实验测定EBV相关抗体EBV相关蛋白质和基因组的检测免疫荧光 组化和Western印迹杂交方法检测LMPs EBER1 2是潜伏感染细胞内表达最丰富的病毒RNA 通过原位杂交方法可用于潜伏感染诊断 实时PCR检测病毒DNA拷贝数 EBV基因组阳性细胞系的建立 急性感染传单 T细胞产生抗EBV感染的B细胞的免疫反应是各种临床症状的基础 本质为自限性的淋巴增殖性疾病 外周血异淋多数是细胞毒T细胞 机体通过各种途径杀伤病毒但不能完全消灭 EBV可在B中长期潜伏 传单 临床表现 潜伏期4 7周发热 89 咽炎 78 颈部淋巴结肿大 94 脾脏肿大 49 肝脏肿大 6 黄疸 4 及皮疹 7 对氨卞青霉素或阿莫西林的高敏状态严重并发症 脾破裂 上气道阻塞 间质性肺炎 脑炎 HLH等 急性感染致死性传单 X连锁淋巴增殖综合征 T细胞介导的免疫调节缺陷导致无法控制的B细胞增殖 造成许多器官中出现坏死 以及化学因子介导的炎性血管损伤 XLP与SH2 区域编码的基因发生突变致EBV感染后出现难以控制的T B细胞多克隆增生 急性感染致死性传单 X连锁淋巴增殖综合征 主要表现为重症传单 肝 脾 肺 脑 血液 心脏VAHS 存活者可患获得性低丙种球蛋白血症IgG减低IgM IgA升高 淋巴瘤 中枢神经系统病变 儿童发病率较高小脑炎 脑膜脑炎 横贯性脊髓炎 颅神经炎等 病理生理机制不清 可能与病毒的直接侵入以及由此引起的免疫反应 炎症反应有关 有报道从EBV脑炎患儿脑脊液中分离出EBV 说明EBV直接侵入可能是EBV脑炎的发病机制之一 中枢神经系统病变 急性出血性脑白质炎 Hurst s病 是一严重中枢神经系统炎性病变 通常产生于普通健康人群非特异性呼吸道感染后 临床以进行性神经系统异常为特点 周围血管出血 血管壁坏死 脑实质广泛坏死区 A T2加权颈髓 脑干 小脑 间脑 中脑 丘脑广泛高信号B D 压水相和T1加权示脑干 小脑异常信号伴弥漫脑实质对比度增强 主要见于软脑膜 E F T2普通片和T1增强后 位于小脑 小脑蚓上表面的软脑膜信号明显增强 脑积水和脑室扩大 血管炎 脉络膜炎 急性感染Gianotti Crosti综合征 原发EBV感染发生于儿童的特征性的湿疹性皮炎面部 臀部 肢体包括手掌和足跟对称分布伴乏力 低热 淋巴结肿大 肝大良性自限性经过肉色 粉红 红色 丘疹 斑疹或丘疱疹 1 10mm不等 有时可发展为瘀斑和紫癜 EBV相关噬血细胞综合征 病理生理 EBV感染所致CD8 T细胞的异常增殖及其激活巨噬细胞 导致炎症性细胞因子大量释放产生高细胞因子血症或称为细胞因子风暴 EBV相关噬血细胞综合征 急性EBV HLH时 由于被EBV感染的B细胞数量较少 有可能延迟了EBV特异性杀伤T细胞的出现及功能成熟 因而被EBV感染的淋巴细胞增殖 活化 释放细胞因子 激活单核巨噬系统吞噬血细胞及浸润组织器官造成免疫损伤 慢性EBV HLH通常感染T NK细胞 EBV HLH造血系统 骨髓中以大颗粒淋巴细胞为特征可见吞噬血细胞现象 早期噬血并不常见 与临床严重程度不相平行 晚期阳性率高 故需多次多部位骨穿 25 患者确诊时可无噬血细胞 EBV HLH肝脏受累 肝功能 可表现为血清转氨酶不同程度增高或胆红素增高 与肝脏受累程度一致 低白蛋白血症 凝血功能紊乱 凝血与抗凝均可异常 EBV HLH中枢异常 MRI具有早期诊断意义 CSF可有蛋白升高 细胞数增加 以淋巴单核为主 Intheendoneurialspace manyMacrophagesarevisible OnemacrophageislabeledbySilvergranules itislocatedinSchwanncellcytoplasm whichislabeledbygoldparticles MSnormalmyelinsheath Severerarefactionofnervefibers AMacrophagehaspenetratedaSchwanncell themyelinsheathsarebeginningtobedestroyed AmacrophagedissociatestheMyelinsheath Schwann cellcytoplasm A 硬膜下渗出 多处坏死 CT B 大片高信号融合区 T2加权 C 对称性小脑白质的坏死 A MRI T2加权白质局部高信号B MRI 1年后同一患者白质和皮质萎缩 MRI 小脑T1加权 小箭头示软脑膜增强 宽箭头血管周围间隙增强 淋巴 细胞及噬血细胞浸润 T2加权MRI 小脑高密度 继发脱髓鞘 CAEBV 过去的研究证实CAEBV患者EBV特异性细胞毒T细胞 CTL 活性缺陷CAEBV患者所表达的LMP1通过白介10对T细胞具有免疫抑制作用 CAEBV患者在调节淋巴细胞激活或增殖方面存在缺陷 导致EBV特异性CD8T细胞数量的减少 CAEBV诊断标准 Straus1988诊断标准 1 以原发EBV感染起病的严重病变持续超过6个月 伴随明显的EBV抗体滴度的升高 VCAIgG 5120 EAIgG 640 或EBNAIgG 2 2 主要器官受累的组织学证据如间质性肺炎 某些骨髓细胞的低增生 葡萄膜炎 淋巴结炎 持续性肝炎或脾大 3 感染组织中EBV数量增加 然而很多病历无法满足上述指标 或滴度不足 或仅有皮疹如虫咬性皮炎或种痘样水疱病而无脏器受累 CAEBV诊断标准 Richarson标准 慢性反复传单症状持续1年以上 EBV抗体EA上升和 或EBNA下降 无原发性免疫缺陷或近期感染可解释的目前状况 为临床方便1993年仓繁隆信简化该标准 超过半年高热 肝脾淋巴结肿大 慢性肝炎 或全血细胞或部分血细胞减少等症状 由EBV所致淋巴增殖综合征即可诊断 CAEBV诊断标准 1999年Kawa提出 慢性或反复发作性传单样综合征持续3个月以上 异常EBV抗体谱 抗EBV VCA抗体和抗EA抗体滴度升高 EBV VCAIgG滴度1 1280或更高 缺乏抗EBNA抗体 或两者均有 无原发性免疫异常的证据 外周血单个核细胞EBV基因组存在 PCR 发热 肝脾大 肝功损害和全血细胞减少提示严重病历 预后不良 CAEBV诊断 高滴度EBV抗体并非总是CAEBV感染诊断的先决条件 通过实时PCR测定单个核细胞中病毒载量对诊断和疗效的监测非常有意义 建议单个核细胞中载量超过102 5拷贝 gDNA用于CAEBV诊断标准 HiroshiKimura YoHoshino etal ClinicalandvirologiccharacteristicsofchronicactiveEpstein Barrvirusinfection Blood 15July2001 98 2 280 286 CAEBV T细胞型 感染的T细胞被激活 释放炎性因子 干扰素 IL 6 TNF 导致严重炎症和发热 并诱导多克隆B细胞 高滴度EBV抗体 高IgG水平 高于NK细胞型 NK细胞型 虫咬性皮炎 高IgE 原因不清 预后较T细胞型好 口咽部EBV感染幼稚B细胞 表达全部潜伏蛋白 潜伏3型 由此使B细胞激活 增殖 并移动至淋巴滤泡形成生发中心 EBNA3和LP被下调 仅EBNA1和LMPs表达 潜伏2型 LMPs表达使B细胞在生发中心的反应中存活下来并成为静止期记忆B细胞 记忆B细胞进入血循环 其它EBV蛋白的下调使EBV在B细胞中持续存在并逃避宿主免疫反应 EBNA1在分裂的B细胞中周期性表达使病毒基因组被分配到每一个子细胞中 潜伏1型 当B细胞再循环至口咽部 成熟B细胞转化为浆细胞可能触发EBV进入裂解期 病毒复制 释放入唾液感染新的宿主或同一宿主中未感染的B细胞 治疗 急性感染 更昔落韦 丙球 激素到目前为止CAEBV的治疗尚未确定 抗病毒和免疫调节如更昔落韦 阿昔 阿糖 干扰素 白介2过继病毒特异细胞毒T淋