贝伐珠单抗在NSCLC脑转移患者中的应用ppt课件.ppt

贝伐珠单抗在NSCLC脑转移患者中的应用 杜楠解放军总医院第一附属医院 肺癌是脑转移最常见的原因 约占脑转移瘤的30 60 首诊的NSCLC患者中约10 伴有脑转移 1 在治疗过程中约40 55 的患者会出现脑转移 2 3 脑转移患者普遍预后较差 中位生存期3 6个月 1 SorensenJB etal JClinOncol 1988 6 1474 1480 2 ChenAM etal Cancer 2007 109 1668 1675 3 CeresoliGL etal Cancer 2002 95 605 612 NSCLC患者脑转移发生率 NSCLC脑转移的治疗选择 WeissmanDE JClinOncol 1988 6 543 51BorgeltB etal IntJRadiatOncolBiolPhys 1980 6 1 9 PatchellRA etal NEnglJMed1990 322 494 500 AlexanderE3rd etal JNatlCancerInst1995 87 34 40 FranciosiV etal Cancer1999 85 1599 605 BernardoG etal CancerInvest2002 20 293 302 CortesJ etal Oncology2003 64 28 35 采用颈动脉注射乳腺癌细胞系 构建裸鼠乳腺癌脑转移瘤模型 通过免疫组化和ELISA技术 检测脑转移瘤及正常脑组织的MVD VEGF表达情况 1 Clinical ExperimentalMetastasis21 107 118 2004 与正常脑组织相比 脑转移瘤组织的MVD及VEGF表达明显增加 临床前证据 VEGF表达促进乳腺癌脑转移瘤的生长1 贝伐珠单抗一线治疗晚期NSCLC临床获益显著 VEGF与其受体相互作用是血管生成的关键调节因素 贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF 抑制血管生成 持续控制肿瘤 在晚期NSCLC中 关键临床研如ECOG4599 AVAIL SAIL BEYOND等证实 贝伐珠单抗一线联合化疗可显著改善ORR PFS及OS 针对NSCLC脑转移 贝伐珠单抗是否同样能带来临床获益 贝伐珠单抗应用NSCLC脑转移的安全性 PASSPORT研究 主要终点指标 一线或二线病人中有症状的2级以上脑出血发生率次要终点指标 所有病人中AE发生率 一线治疗的OS SrivastavaG etal JTO 2009 4 3 333 Socinskietal JCO2009 27 5255 5261 PASSPORT 患者基线状态 78 3 患者为多发性脑转移灶 76例患者接受了一线治疗 66例接受了卡铂为基础的化疗 39例患着接受了二线治疗 22例接受了培美曲塞治疗 9例接受了厄洛替尼治疗 总生存6 3月 平均使用贝伐珠单抗5个周期无 2级脑出血发生贝伐相关的不良事件中 2例出现5度AE事件 肺出血 26例患者因副反应中止治疗 24 5 37例患者因PD中止治疗 34 9 PASSPORT研究结论 结论 化疗或者厄洛替尼的基础上添加贝伐珠单抗用于治疗NSCLC脑转移患者安全 脑出血发生率低 Socinskietal JCO2009 27 5255 5261 贝伐珠单抗治疗并未增加脑转移患者2级以上脑出血发生率 回顾性Meta分析 BesseB etal ClinCancerRes 2010 16 1 269 78 脑转移患者接受贝伐治疗后脑出血非常罕见 基于在多种肿瘤中超过13000名患者应用下的数据 多种肿瘤中超过13000患者 543名患者有脑转移 543名患者中只有7人发生脑出血 1 3 BesseB etal ClinCancerRes 2010 16 1 269 78 贝伐珠单抗治疗脑转移的疗效观察 贝伐珠单抗联合一线化疗或二线厄洛替尼治疗无症状初治脑转移的非鳞癌NSCLC的II期研究BRAIN ML21823 BesseB etal 2012ESMOAbstract1299P BesseB etal 2013ASCOAbstract8059 BRAIN 研究设计 晚期癌症患者最多56 出现脑转移 基于安全性数据 脑转移不再是贝伐珠单抗的禁忌症主要终点 6个月PFS次要终点 RR OS 安全性 如BCP组出现 3例脑出血或BE组出现 2例脑出血时研究即中止 BesseB etal 2012ESMOAbstract1299P IV期非鳞癌NSCLCPS0 1既往未接受任何治疗无症状的脑转移不适合手术 放疗手术无咯血史未经过抗凝治疗病理无鳞状细胞成分混杂 BRAIN 研究结果 BesseB etal 2013ASCOAbstract8059 贝伐珠单抗联合一线化疗或联合二线厄洛替尼治疗未经治疗的无症状脑转移非鳞NSCLC患者疗效良好 安全性可接受 BRAIN 不良事件 BesseB etal 2012ESMOAbstract1299P 贝伐珠单抗联合化疗与单纯化疗相比对晚期NSCLC脑转移发生率的影响 研究设计 2009 1 2010 12就诊的初治或复发NSCLC B 期非鳞癌病理或细胞学确诊PS评分0 2无脑转移N 159 吉西他滨 1000mg m2 卡铂 AUC5 7 贝伐珠单抗15mg kgd1 q3wx6cycle 2 吉西他滨 1000mg m2 卡铂 AUC5 7 d1 q3wx6cycle R 主要终点 脑转移累积发生率次要终点 总生存 OS 安全性 VEGF和CA9表达 贝伐珠单抗维持 吉西他滨维持 N 110 N 49 基线特征 研究结果 脑转移累积发生率 中位随访20 7个月 18 5 22 9 截止至2012 12 31日BEV CT组与单纯CT组均有15例发生脑转移 14 vs 31 研究结果 脑转移累积发生率 BEV CT组脑转移累积发生率为14 CT组脑转移累积发生率为31 P 0 01 研究结果 OS BEV CT组中位OS19 9个月 CT组中位OS15 7个月 P 0 001 两组患者OS比较 研究结果 VEGF与疗效相关性 VEGF阳性表达的患者中 BEV CT组与CT组相比 降低脑转移发生风险 P 0 003 延长OS P 0 007 VEGF阴性表达的患者中 BEV CT组与CT组的脑转移累积发生率 P 0 669 和OS无明显差异 P 0 057 VEGF表达阳性患者中 两组脑转移累计发生率 VEGF表达阳性患者中 两组OS比较 研究结果 CA9浓度变化 ELISA方法检测患者基线及6个周期后血清CA9浓度 治疗前血清CA9 100pg ml为高表达 100pg ml为低表达 BEV CT组高表达患者 治疗前后血清CA9平均浓度下降明显 P 0 021 研究结果 CA9与疗效 CA9高表达患者中 BEV CT组与CT组相比 脑转移发生风险明显减低 P 0 021 CA9低表达患者中 BEV CT组与CT组相比 脑转移发生风险无明显差异 P 0 108 CA高表达组 两组脑转移累计发生率 CA低表达组 两组脑转移累计发生率 研究结果 脑转移发生风险的相关因素分析 COX回归模型对影响脑转移发生风险的相关因素进行分析 单因素分析显示 选择贝伐珠单抗方案和既往曾接受治疗可降低脑转移发生风险 多因素分析显示 贝伐珠单抗联合化疗方案可显著降低脑转移发生风险 研究结论 贝伐珠单抗联合化疗可降低晚期NSCLC患者脑转移的发生率 14 vs 31 P 0 05 改善患者的总生存 19 9个月vs 15 7个月 P 0 001 亚组分析显示 VEGF阳性患者中贝伐珠单抗联合化疗可降低脑转移发生率 延长总生存 而VEGF阴性患者中未观察到显著差异 提示VEGF表达阳性或可预测贝伐珠单抗的疗效获益 亚组分析显示 基线CA9高表达患者BEV CT组脑转