肠癌讲稿ppt课件.ppt

主要内容 概述 西医治疗进展 中医治疗现状 1 2 3 概述 结直肠癌的流行病学 全球 发病率在全身肿瘤中位列第三 死亡率在全身肿瘤中位列第四 全球每年约1 000 000新发病例 529 000死亡病例 结直肠癌的流行病学 中国 在我国 结直肠癌发病率和死亡率在全身肿瘤中位列第五 2015年中国肿瘤登记年报 全国恶性肿瘤发病率前五位 肺癌 胃癌 肝癌 结直肠癌 食管癌 TNM分期与Dukes分期对应关系 TNM分期与大肠癌存活率的关系 VanCutsemE etal AnnalsofOncology 2008 19 suppl2 ii29 30 西医治疗 结直肠癌治疗向规范化多学科综合治疗方向发展 手术治疗 外科手术治疗仍是结直肠癌的中心和重点 近些年 在外科领域也不断出现一些新概念 直肠癌全系膜切除术TME 全结肠系膜切除术CME 新技术 超声刀 吻合器等 新方法 腹腔镜手术 内镜切除 新认识 肝 肺转移切除的再认识 增加了手术的安全性 改善了患者的生活质量 但是仅凭外科治疗很难进一步改善患者的生存 生存率的改善有赖于新辅助 辅助治疗的综合治疗 手术治疗 结直肠癌肝转移概述 50 的CRC患者可在病程中发生同时或异时性肝转移死亡的CRC肝转移患者中 2 3与肝转移相关 ChotiMA SitzmannJV TiburiMF etal AnnSurg2002 235 6 759 766 防治CRC肝转移成为改善CRC患者预后的关键 结直肠癌肝转移的治疗进展 结直肠癌肝转移的治疗进展 CRC肝转移患者 平均自然存活时间 6 12月单纯化疗 12 24月R0切除 5年存活率35 58 10年存活率22 23 R1切除 5年存活率仍有20 根治性手术切除肝内转移灶是目前CRC患者获得长期存活甚至治愈的最佳方法 新辅助治疗 不推荐结肠癌患者术前行新辅助治疗 直肠癌新辅助治疗 除T1 2N0M0患者和不适宜手术患者 均推荐进行术前同步放化疗 2015年荷兰 Meta分析 只有上段直肠癌能从辅助化疗中获益 中下段直肠癌新辅助放化疗术后均不能从辅助化疗中获益 NCCN指南对 期直肠癌均推荐进行术前5 FU为基础的新辅助放化疗后再手术 并推荐术后进行辅助化疗 围手术期共6个月的化疗 未做新辅助治疗 期以上 推荐术后 三明治式 的辅助放化疗 a期可考虑单纯辅助化疗 直肠癌新辅助治疗原则 T3和 或N 的可切除直肠癌患者 推荐术前新辅助化放疗 T4或局部晚期不可切除的直肠癌患者必须行新辅助放化疗 治疗后必须重新评价 并考虑是否可行手术 同步放化疗具有协同作用 放疗可以增强肿瘤组织中TP酶的表达 而TP酶与氟尿嘧啶类化疗药物的敏感性呈正相关 辅助化疗 结直肠癌辅助化疗的发展 辅助化疗减低复发风险可转化为生存获益 Sargent etal JClinOncol 2009 27 6 872 7 辅助治疗可以使结直肠癌患者获益 降低复发风险 延长无病生存期和总生存期 期 单纯手术的5年生存率达93 2 不推荐辅助化疗 期 辅助化疗的标准适应症 期 整体获益3 6 3 5 仅对高危 期考虑进行辅助化疗 高危 期患者5年生存率甚至低于 a期患者 方案 FOLFOX XELOX FLOX 不能使用奥沙利铂的可选用卡培他滨或5FU LV老年患者 5FU LV辅助化疗带来了生存获益 未能从奥沙利铂的辅助化疗中获益 期结肠癌 推荐检测MMR状态及MSI 期结肠癌患者中 MMR蛋白表达缺失或MSI H是预后良好的标志 不会从5 Fu辅助治疗中获益 期不明显 期更差 DNA错配修复 MMR 基因突变可修饰会导致MMR蛋白缺失和微卫星不稳定性MSI MSI是MMR缺失的结果 具有MMR缺失 dMMR 的患者 生物学上与MSI H 微卫星高度不稳定 属于同一类群体 期结肠癌 从预后的角度出发 要考虑MMR和临床高危因素 从疗效预测角度出发 则只有MMR可提供参考 鉴于此 对dMMR者 一般不主张行辅助化疗 dMMR且伴临床高危因素 以T4b为主要参考依据 推荐化疗 除此之外的临床高危因素 在治疗决策时要让位于dMMR dMMR对5 FU耐药 分期 临床病理高危因素和MMR是决策时需要考虑的最重要因素 不适合应用于结直肠癌术后辅助治疗的方案 12 20 2019 伊立替康分子靶向药物无论是西妥昔单抗 贝伐单抗 1单药方案JCOG0910研究 不能证明 1 卡培他滨FLOX 不推荐中国患者辅助化疗采用FLOX 不主张推注5FU 结肠癌辅助化疗时机的选择 研究结果表明 辅助化疗每延迟4周 总生存降低14 提示一旦患者身体状态评分能够耐受化疗 术后辅助化疗应该尽早开始目前推荐的辅助化疗标准疗程为6个月 结肠癌辅助化疗进一步探索 12 20 2019 SCOT 缩短疗程的辅助化疗 比如3个月 观察3年DFSOPTICAL FOLFOX或XELOX方案围手术期化疗对比术后辅助化疗能否改善患者的DFS 晚期 转移性结直肠癌治疗 化疗 靶向 免疫 维持 mCRC患者总体生存率不断提高 转移性结直肠癌一线治疗 期临床试验 总体生存率 晚期结直肠癌治疗药物选择的问题 化疗共识 12 20 2019 奥沙利铂 伊立替康及5FU类细胞毒药物仍然是晚期结直肠癌化疗的基础一线化疗 xelox folfox folfiri方案均为等效中位生存期20个月 EGFR单克隆抗体 CRYSTAL研究 OPUS研究 约60 的结直肠癌患者为KRAS野生型只有 ras野生型患者才能从西妥昔单抗联合治疗中获益全RAS基因检测对于结直肠癌治疗EGFR单克隆抗体的选择至关重要 抗血管生成 12 20 2019 以VEGF为靶点的单克隆抗体 贝伐珠单抗 VEGFR融合蛋白阿柏西普 flibercep 多靶点酪氨酸激酶抑制剂瑞戈菲尼 egorafenib AVF2107研究和TML研究 化疗 贝伐珠单抗均获益 一线 二线 VELOUR研究 FOLFIRI 阿柏西普二线治疗mCRC OS PFS获益CONCUR研究 亚洲 25家 204例 二线治疗后进展 随机双盲安慰剂对照 最佳支持治疗 瑞戈菲尼 OS延长2 5个月 HR 0 55 P 0 0002 抗EGFR与抗VEGF的选择 12 20 2019 FIRE 3研究 首项头对头比较 西妥昔单抗或贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案 一线治疗KRAS基因野生型mCRC 随机对照III期临床研究 592例 ORR没有达到统计学差异 而在RAS野生型患者中 西妥昔单抗比贝伐珠单抗组的中位OS显著延长7 5个月CALGB SWOG80405研究 化疗 西妥昔单抗VS化疗 贝伐珠单抗 一线 KRAS基因野生型mCRC III期临床研究 1137例 贝伐珠单抗和西妥昔单抗疗效相同 分别为29 0和29 9个月 HR 0 925 P 0 34 原发肿瘤部位与靶向通路的选择 12 20 2019 FIRE 3研究亚组分析 CALGB80405研究的回顾性研究 RAS野生型左 右半结肠癌患者选择贝伐珠单抗或西妥昔单抗治疗存在预后差异FIRE 3 PFS和OS 西妥昔单抗左半结肠明显延长 OS延长10 7个月 贝伐珠单抗右半结肠明显延长 OS 22 7VS16 1个月CALGB80405 生存获益 KRAS野生型 左半结肠癌患者 西妥昔单抗优于贝伐珠单抗 36个月与31 4个月 右半结肠癌患者 贝伐珠单抗优于西妥昔单抗 24 2与16 7个月 免疫治疗的选择 12 20 2019 免疫治疗被认为是21世纪极有可能攻克肿瘤的重要治疗手段之一LBA100研究 MMR 错配修复 基因状态指导下的抗PD 1免疫治疗在癌症中的价值 结果表明 MMR状态是抗PD 1治疗较好的疗效预测指标 为结直肠癌的精准治疗提供了新的靶点 是晚期结直肠癌治疗的又一大进步 结直肠癌免疫分期 TNM分期似乎并不是一个理想的治疗评估及预后判断指标 近年来肿瘤免疫分期以机体免疫应答反应为依据来判断肿瘤演变趋势 成为研究的热点 免疫分期对预测结直肠癌患者的生存具有明显的优势 Galon等将不同肿瘤组织区域的CD3 CD8阳性细胞密度作为评分依据 分成5个分期 0 4分 其中0分患者在CT IM区域中CD3 CD8细胞均为低密度 4分患者在CT IM区域中CD3 CD8细胞均为高密度 Galon等证实结直肠癌患者生存预后与CT IM内的CD3 CD8细胞的密度呈正相关 低免疫评分的病人可能从辅助治疗中获益 结合两个分期系统筛选相应的人群进行更加合理的个体化治疗具有潜在的应用前景 免疫治疗疗效评估标准irRC 细胞毒药物疗效评价标准 RECIST WHO 2013年专家在RECIST1 1标准的基础上提出irRC标准用于肿瘤免疫治疗的反应评估 irRC标准 将新发病灶计入总肿瘤负荷 再对比每次总肿瘤负荷进行疗效评估临床医生需要结合患者是否在治疗期间出现症状改善 体力状态改善等征象综合分析来判断免疫治疗是否患者获益其他量化指标 如检测CT上肿瘤密度减低程度分子影像技术 检测肿瘤浸润淋巴细胞 全面的 无创的免疫反应评估 如探针 预测免疫检查点阻滞疗效的标志物 肿瘤微环境内淋巴浸润微卫星不稳定MSI MSI H患者接受抗PD 1治疗基因突变的总负荷 有更高突变负荷的肿瘤对抗PD 1可能更敏感 肿瘤微环境内PD L1表达水平 PD 1似乎没有更好的预测价值 mCRC免疫治疗进展 主动免疫治疗 非特异性 特异性被动免疫治疗 过继细胞免疫疗法ACT ACT疗法尚未能证明在结直肠癌患者治疗上安全性和有效性 TIL CTL TCR T CAR T LAK CIK DC CIK等 曹雪涛教授 DC CIK联合化疗 IIb III期全国多中心临床研究正在进行 缓解率45 07 单纯化疗组25 35 免疫检查点阻滞剂CPI T细胞表面抑制T细胞活化的受体 如CTLA 4 PD 1等 称为免疫检查点近年来 抗免疫检查点受体如细胞毒性T淋巴细胞抗原 4 CTLA 4 和程序性细胞死亡 PD 1 的治疗展示非常显著的临床治疗效果 免疫检查点阻滞CPI 抗PD 1 Nivolumab Pembrolizumab抗PD L1 Atezolizumab抗MEK cobimetinib抗CTLA 4 Ipilimumab TremelimumabNivolumab 1个CRC达到CR 并3年无复发 患者MSI HPembrolizumab II期临床 dMMR ORR40 疾病缓解率78 pMMR ORR0 疾病缓解率11 表明 dMMR的CRC对抗PD 1和抗PD L1治疗有独特的治疗反应 PD L1治疗在MMR缺陷的结直肠癌得到良好的疗效同时 考虑到MMR缺陷在II III期结直肠癌的发生率为10 15 IV期少于5 抗PD 1药物单独使用与结直肠癌的临床价值略显不足MSI亚群结直肠癌患者可能是免疫检查点抑制剂治疗的合适候选人群PD L1的表达和dMMR肿瘤是目前预测免疫检查点抑制剂有效与否的非常有前景的标志物 转移性结直肠癌维持治疗 12 20 2019 mCRC治疗模式 持续治疗 维持治疗 间歇治疗与持续治疗相比 疗效相当 但不良反应减少OPTIMOX 1研究 mFOLFOX7化疗后5 FU LV维持治疗VSFOLFOX4持续化疗 结果疗效一致 维持治疗组3级以上神经毒性明显减轻与间歇治疗相比 维持治疗优于间歇治疗CAIRO3研究 CAPOX联合贝伐单抗6周期后SD以上 维持治疗 卡培他滨联合贝伐单抗 较间歇治疗组显著延长PFS2 11 7月与8 5月 维持治疗的方案选择 12 20 2019 标准化疗联合靶向治疗 维持治疗多推荐低毒性的化疗联合靶向药物 其中贝伐单抗联合卡培他滨证据最为明确STOP GO研究 BEV XELOX持续治疗至疾病进展VSBEV XELOX治疗6周期后 BEV 卡培他滨维持治疗至疾病进展 结果mPFS分别为8 3月和11 0月一线仅用化疗而未联合靶向治疗者 可单用化疗药物的维持治疗 5 FU LV 卡培他滨如患者不能耐受化疗毒性 也可单用靶向药物维持治疗 贝伐单抗 西妥昔单抗 少 维持治疗存在的问题 维持治疗能延长mCRC的TFS或PFS 但对OS的作用仍不明确并非所有mCRC患者都需要维持治疗 不同维持治疗策略的获益人群并不一致 如基线血小板升高患者可能更需要维持治疗 RAS RAF突变患者可能需要更积极的联合方案维持治疗联合或更换新药的维持策略有可能进一步提高疗效 中医治疗 中医药治疗可贯穿结直肠癌的整个病程 中医汤剂 脾虚血亏 瘀毒内结证 治法 健脾养血 化瘀解毒方选 四君子汤加减药物 党参15g 白术10g 茯苓15g 黄芪20g 法夏9g 灵芝10g 薏苡仁30g 鸡血藤20g 莪术10g 甘草6g 半枝莲30g 菝葜30g 白花蛇舌草30g 辨证论治 湿热内蕴 瘀毒内结证 治法 清热祛湿 化瘀解毒方选 白头翁汤加减药物 白头翁15g 黄柏10g 黄连5g 秦皮15g 广木香10g 厚朴10g 苍术10g 赤芍12g 槐花10g 甘草5g 败酱草30g 生薏苡仁30g 白花蛇舌草30g 辨证论治 中医汤剂 脾胃虚寒 瘀毒内结证 治法 温阳健脾 化瘀解毒方选 黄土汤加减药物 伏龙肝 先煎取汁 30g 熟地10g 白术10g 制附片10g 黄芩10g 阿胶 烊化 12g 陈皮10g 甘草5g 蚤休20g 蛇舌草30g 夏枯草15g 辨证论治 中医汤剂 脾虚下陷 瘀毒内结证 治法 益气健脾 化瘀解毒方选 补中益气汤加减药物 炙黄芪30g 党参15g 白术12g 陈皮10g 炙升麻10g 炙柴胡10g 当归10g 炙甘草5g 淮山药20g 枳壳10g 葛根30g 蚤休20g 白花蛇舌草20g 辨证论治 中医汤剂 手术后治疗 1个月 治法 健脾和胃 补益气血方选 八珍汤加减药物 白参 蒸兑 10g 黄芪20g 白术10g 茯苓15g 枳壳10g 厚朴10g 广木香10g 砂仁6g 炒山楂10g 当归10g 鸡血藤20g 枸杞10g 石见穿20g 甘草5g 中医汤剂 化疗期间治疗 治法 健脾益肾方选 脾肾方加减药物 黄芪20g 党参20g 白术15g 茯苓15g 砂仁10g 陈皮12g 法夏9g 淮山药20g 炒麦芽15g 炒谷芽15g 女贞子12g 旱莲草12g 菟丝子10g 枸杞10g 鸡血藤20g 白花蛇舌草20g 甘草5g 中医汤剂 放疗期间治疗 治法 益气养阴方选 四君子汤合