副癌综合征ppt课件.ppt

脑转移瘤是最常见的成人颅内肿瘤美国每年大约有170 000脑转移瘤病例20 40 的成人癌症患者可发生脑转移 并以肺癌 乳腺癌 黑色素瘤等实体瘤最为多见死亡率1 3 1 2的癌症患者直接死于脑转移发病率呈上升趋势系统治疗改善了癌症患者的生存期MRI可早期检测出较小的脑转移灶 脑转移瘤流行病学概述 随着脑转移癌认识的提高 医师逐渐意识到对此类患者常规行中枢神经系统病变筛查可发现无症状的早期病变 影像诊断技术及设备的不断发展 更易发现脑部较小病变或脑膜病变 随着医疗整体水平的提高 患者的生存期延长 脑转移的发生率也逐渐增加 不同肿瘤所致脑转移的患者比例 肿瘤原发性灶 肺 乳腺 恶黑 其他不明原发灶 肾 肠 小细胞肺癌 非小细胞肺癌 50 多发性 33 20 10 5 5 15 多发性 多发性 混合性 单发性 单发性 Leietal 1999 WenKhoslaetal 2004 发病机制 脑转移的一般发生机制 基础研究表明 全身的肿瘤细胞通常经动脉循环而血行转移至脑 偶尔也会经Batson静脉丛或邻近组织直接扩散转移至脑肿瘤细胞首先位于灰白质交界处的小血管内 然后散播至脑实质进行增殖 并诱导产生新生血管完善自身的血液供给脑转移的扩散可破坏相邻神经组织的功能 罗荣城 等 肿瘤综合诊疗新进展 第3版 2008 颅内高压 头痛 恶心 呕吐 62 7 感觉障碍 麻木 14 9 运动障碍 包括肌力降低 11 9 意识障碍7 5 共济失调4 4 注意力下降1 4 还有运动性失语 惊厥 面瘫 视力改变等无症状4 5 何静 冯奉仪等 乳腺癌脑转移67例临床分析 癌症 2005 24 1527 临床表现 分布位置 病灶多位于灰质和白质交界处大脑半球80 小脑15 脑干5 数目70 患者的脑转移灶呈多发性 黑色素瘤 肺癌 乳腺癌 30 患者的脑转移灶呈单发性 结直肠癌 肾细胞癌 脑转移灶的数目和分布位置 DeVitaVT etal principles PracticeofOncology 6thEdition 2001 诊断 诊断 病史和查体影像学检查增强MRI扫描增强CT扫描其他 MRA MRS MRV PET和SPECT等如原发病灶未知 则选用下列方法以明确活检胸片CT胸部 腹部 盆腔MMG 预后 年龄体力状况 KPS评分 原发肿瘤类型脑转移病灶数全身肿瘤状况颅外转移原发肿瘤确诊至出现脑转移的时间其中 KPS评分可能是最重要的预测因素 脑转移瘤的主要预后因素 LagerwarrdFJetal IJROBP1999 表3腦轉移瘤患者RPA分類的中位生存期 治疗 手术治疗全脑放疗 WBRT 立体定向放疗 SRS 化疗分子靶向治疗原发肿瘤的治疗肾上腺皮质激素支持治疗 当前的主要治疗方法 治疗方法 强烈推荐在以下情况应用手术治疗 单发或多发脑转移病灶 局部占位效应明显 可能产生脑疝者 单个脑转移瘤 位于手术可及部位 患者一般情况良好 颅外肿瘤稳定 对于颅内病灶怀疑为转移瘤 颅外无法获得病理诊断者 可行立体定向活检手术或开放活检手术 治疗方法 放疗与单纯全脑放疗 WBRT 相比 WBRT联合立体定向放射外科手术 SRS 可改善卡氏评分 70分 有1 3个脑转移病灶患者的局部控制 类证据 在不增加并发症基础上 联合治疗可改善卡氏评分 对于单发脑转移灶 联合治疗有生存益处 类 但其对于脑转移灶 2个者是否有生存优势 尚有争论 WBRT SRS联合治疗可改善多发脑转移瘤患者 类 与卡氏评分 70分者 类 的生存 该治疗与手术 WBRT治疗的生存益处无差异 类 治疗方法 化疗近年研究发现 脑转移患者的血脑屏障至少部分已被破坏 故除传统亚硝基脲类药物外 铂类及其衍生物 鬼臼类 吉西他滨 依立替康 托泊替康 替莫唑胺等越来越多的化疗药物被应用于脑转移瘤治疗 肺癌脑转移概述 肺癌脑转移的发生率约为25 4 65 0 占脑转移的40 60 肺癌脑转移的可能机制 肺组织血供和淋巴非常丰富 易形成脉管癌栓 是转移的基础 腺癌和SCLC最为常见脑的供血量约占全部血循环的1 6 1 4 脑部发生癌栓的机会较多肺癌中存在较多的由转移性糖蛋白组成的旁分泌因子 可致转移癌细胞生长 脱落后随血循环达脑部 ZabelA etal LungCancer 2004 45Suppl2 S247 52 刘信基 等 临床神经外科杂志 2006 2 94 96 肺癌脑转移概述 肺癌脑转移的临床表现 诊断和治疗临床主要表现为颅内高压及局部症状在原发癌基础上 头颅CT或MRI检查可助诊断综合治疗 以放疗为主 并结合化疗和分子靶向治疗等方法肺癌脑转移的预后自然病程 中位生存期仅1个月 综合治疗后中位生存期 6 10个月利于生存率的因素 KPS 70 无或已经控制的原发灶 年龄 60岁 仅限于脑转移 ZabelA etal LungCancer 2004 45Suppl2 S247 52 刘信基 等 临床神经外科杂志 2006 2 94 96 TMZ是一种新型咪唑四嗪类口服制剂 属于烷化剂毒性反应低具有良好的中枢神经系统 脑脊液 CSF 渗透性TMZ在肺癌 黑色素瘤和乳腺癌等实体瘤的脑转移治疗中均显示出疗效 替莫唑胺 TMZ 替莫唑胺用于曾经治疗过的NSCLC脑转移 一项II期临床研究 GiorgioCG etal LungCancer 2005 50 247 254 研究设计 病理证实的NSCLC脑转移 且既往有WBRT和至少一线化疗史 n 30 TMZ150mg m2 dd1 5 Q28d 主要研究终点 ORR次要研究终点 安全性 TTP OS 患者基线特征 研究结果 ORR TTP和OS 研究结论 TMZ对既往有WBRT和至少一线化疗史的NSCLC脑转移患者表现出良好疗效不良事件多为轻中度 且可预测和易于处理 安全性好该研究结果支持此类患者接受TMZ作为二线治疗 替莫唑胺与放疗联合治疗NSCLC脑转移 替莫唑胺联合放疗治疗肺癌脑转移 替莫唑胺联合同步放疗 辅助化疗对48例既往未治疗脑转移瘤患者的作用 Antonadou等进行的试验治疗开始时 两治疗组的所有患者均应用激素治疗 入组合格性评估要求治疗开始1周前 患者的激素应用必须稳定 治疗2个月后 替莫唑胺联合同步放疗组患者仅有67 需要激素治疗 而单纯放疗组为91 45例可评估患者中 添加替莫唑胺可显着改善放疗的缓解率 替莫唑胺联合同步放疗组有96 患者获得完全缓解或部分缓解 相比而言 单纯放疗组仅为66 P 0 017 与单纯放疗组相比 替莫唑胺联合同步放疗组有更多患者的神经功能改善 治疗开始时 联合治疗组和单纯放疗组分别有24 和26 的患者为完全功能 1级 治疗后 联合放疗组和单纯放疗组完全功能的患者分别增加到46 和38 与单纯放疗组相比 替莫唑胺联合同步放疗组患者的总生存期轻微改善 8 6vs7 0个月 P 0 447 托泊替康 和美新 具备良好的中枢神经系统 CNS 穿透性 平均脑脊液 CSF 穿透率 30 血清蛋白结合率 20 给药30分钟后在CSF中达到峰浓度 因此认为托泊替康可自由通过血脑屏障 BBB 此外 在CSF中可检测到较高水平的托泊替康及其代谢物 已有多项小规模研究评估了托泊替康治疗脑转移的效果 结果显示 托泊替康对新发脑转移 特别是铂类敏感的小细胞肺癌 SCLC 有明确疗效 肺癌脑转移托泊替康治疗的总缓解率为33 33 57 期临床研究已显示出托泊替康对乳腺癌脑转移的疗效 靶向治疗有望成为脑转移瘤治疗的新策略之一治疗的靶点包括EGFR及其酪氨酸激酶 内源性信号传导通路 基质金属蛋白酶 细胞周期通路和细胞凋亡途径等目前已进入脑转移瘤临床研究领域的靶向治疗药物主要为EGFR TKI 如吉非替尼 拉帕替尼等近年的研究证实 吉非替尼 拉帕替尼等分子靶向药物对脑转移瘤表现出疗效 1 ChiuCH etal LungCancer 20052 LinNU etal ClinCancerRes 2009 靶向治疗 EGFR 表皮生长因子受体TKI 酪氨酸激酶抑制剂 靶向治疗 日本一项回顾性研究显示 在采用吉非替尼治疗的14例颅内和颅外转移的NSCLC患者中 6例获得颅内病灶缓解 在一项前瞻性 期研究中 吉非替尼治疗41例NSCLC脑转移患者的ORR为10 PFS和OS分别为3个月和5个月 其中腺癌患者的生存期相对较长 P 0 04 一项中国的前瞻性研究纳入经筛选的40例肺腺癌脑转移患者 吉非替尼治疗的有效率为38 DCR为92 症状改善或消失者达48 中位PFS为9个月 中位OS为15个月 皮疹发生率100 但多为1 2级 该研究表明吉非替尼治疗经筛选的脑转移患者的疗效优于未筛选者 靶向治疗 厄洛替尼联合放疗治疗肺癌脑转移的临床及基 中华全科医学 2011年06期非小细胞肺癌脑转移36例临床分析 肿瘤基础与临床 2011年01期厄洛替尼联合全脑放疗治疗非小细胞肺癌脑转 临床和实验医学杂志 2010年06期非小细胞肺癌中Tiam1的表达及与其脑转 河北医药 2010年21期吉非替尼治疗50例非小细胞肺癌脑转移的临 中国癌症杂志 2010年02期吉非替尼与培美曲塞治疗NSCLC脑转移的 中国现代医药杂志 2010年06期 多项回顾性分析亦显示 皮疹和EGFR突变患者吉非替尼治疗的疗效更好 因此 EGFR突变或具有特定临床特征的脑转移患者接受TKI治疗的临床获益可能更明显 总结 化疗可成为肺癌脑转移综合治疗方法的重要组成部分以替莫唑胺为代表的新型化疗药物表现出良好的疗效和安全性 但仍需在III期试验中得到进一步验证近年来涌现的分子靶向治疗在肺癌脑转移中起着积极的作用 具有良好的前景 乳腺癌脑转移化疗进展 乳腺癌脑转移概述 脑转移的发生率约为10 20 尸检发生率高达30 随患者生存期延长和影像学技术的发展 乳腺癌的发病率呈上升趋势转移部位一般幕上多于幕下 以额叶 顶叶居多在发现脑转移时 多数患者已经出现了淋巴结 肺 肝 骨等脏器的转移 自然生存期很短 50 70 的患者在半年内死亡乳腺癌发生脑转移的中位时间为56 5 0 204 个月 年轻患者及雌激素受体阴性者易发生脑转移 Mahmond AhmedAS etal IntJRadiatOncolBiolPhys 2002 54 810 817 ThamYL etal Cancer 2006 107 696 704 李冰 等 国际肿瘤学杂志 2007 4 270 272 国际乳腺癌研究组 IBCSG 研究显示 HER2阳性乳腺癌患者以脑转移为进展事件的发生率显著高于HER2阴性患者 10年发生率为6 8 对3 5 HER2阳性复发转移乳腺癌患者的脑转移发生率低者为25 高者可达50 Yardley等报告的HER2阳性乳腺癌患者发生脑转移的中位时间为12 1个月 另有研究提示 脑转移更容易在绝经前 年龄 50岁 雌激素受体阴性及有内脏转移的患者中发生 而这些因素本身亦是晚期患者的不良预后因素 因此 对于高风险 复发转移及长期治疗的患者须密切注意脑转移的发生 乳腺癌脑转移的诊断和治疗在诊断上 主要需行头颅CT或MRI检查综合治疗 包括手术 放疗 化疗和分子靶向治疗等方法 并根据患者的个体情况制定治疗方案乳腺癌脑转移的治疗的主要目的是最大限度保持患者的神经功能 提高患者的生活质量 Mahmond AhmedAS etal IntJRadiatOncolBiolPhys 2002 54 810 817 ThamYL etal Cancer 2006 107 696 704 李冰 等 国际肿瘤学杂志 2007 4 270 272 乳腺癌脑转移概述 EdgardoRivera etal CANCERSeptember15 2006 Volume107 Number6 替莫唑胺联合卡培他滨治疗乳腺癌脑转移的I期临床研究 治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性 乳腺癌脑转移患者N 24 TMZ75 100mg m2 d1 5 8 12 卡培他滨1800 2000mg m2 d1 5 8 12 Q21d 研究设计 剂量递增方案 表1 I期研究所制定的剂量增加方案 患者基线特征 研究终点 主要终点 最大耐受剂量 MTD 次要终点 缓解率 RR 疗效持续时间神经功能 研究结果 疗效 研究结果 安全性 表3 各剂量组患者在整个治疗过程中出现的不同级别的最常见的不良事件 研究结论 替莫唑胺联合卡培他滨治疗乳腺癌脑转移有效且耐受性良好最常见的不良反应是乏力血液学不良反应多为血小板减少和中性粒细胞减少 易于处理 3 4度者少见 替莫唑胺联合同步WBRT治疗脑转移瘤 一项单组II期临床研究 RaffaeleAddeoetal BMCCancer 2007 7 18 研究设计 WBRT 30Gy 3Gy 5d w 2weeks ConcomitantTMZ75mg m2 d 14d PatientswithmeasurableBrainMetastasesn 59 PrimaryEndpoint ResponseandfeasibilitySecondaryEndpoint TTP OS mTTR MaintainTMZ150mg m2 d d1 5 Q28d 6Cycle 研究结果 中位生存期 MST 13 00Mo 中位生存期 13 00个月 总体生存比例 月 TMZ联合WBRT显著提高患者QoL FACT G 评分 月 研究结论 WBRT联合替莫唑胺治疗实体瘤脑转移有效WBRT联合替莫唑胺治疗脑转移能显著提高生活质量 P 0 0001 WBRT联合替莫唑胺在极大多数患者中具有很好的安全性 HER2阳性乳腺癌脑转移患者的治疗 积极利用更好的检查措施 提高无症状脑转移瘤的检出率 给予HER2靶向治疗药物 细胞毒性药物 新的放疗增敏剂以及应用新技术 探讨脑转移的预防性治疗等