氨基水杨酸在炎症性肠病中的应用课件.ppt

氨基水杨酸 盐 制剂在炎症性肠病治疗中的应用 UCCD IBD患病率 每10万人口 发病率 每10万人口 北美洲26 0 198 53 1 14 6欧洲8 3 214 00 7 9 8中国大陆11 61 4 UC表现为活动和缓解交替 约50 的患者在缓解后复发 病程超过30年的患者 有30 以上行结肠切除术 CD在诊断的最初10年里 至少有50 的患者需要手术治疗 最后70 需要手术治疗 2004年 英国胃肠病学会 BSG 的 临床服务 ClinicalServices 委员会 根据循证医学证据 为临床医师及相关的炎症性肠病专业保健人员制定了 成人炎症性肠病处理指南 该指南参考文献 152篇 特别强调了溃结的治疗以氨基水杨酸盐 美沙拉秦与5 ASA前药 为一线药物而水杨酸偶氮磺胺吡啶除了对合并反应性关节病患者适用外 对其他则强调了其副作用发生率高的特点 欧美指南与共识 CarterMJ Guidelinesforthemanagementofinflammatoryboweldiseaseinadults J Gut 2004 53 9 V1 16 治疗目标 首要 诱导临床缓解 维持缓解 其次 修复炎症黏膜 保持营养平衡 防治并发症 选择恰当的手术时机病率 最大限度地提高生活质量 1 什么是氨基水杨酸 2 治疗关节炎的药为什么可治疗炎症性肠病 3 怎样提高5 ASA的疗效 4 目前常用的氨基水杨酸制剂有哪些 5 氨基水杨酸治疗炎症性肠病疗效如何 6 什么是氨基水杨酸盐制剂治疗炎症性肠病的可能机制 7 应用氨基水杨酸盐制剂可能有不良反应吗 美沙拉秦 mesalagine 欧洲 美沙拉明 mesalamine USA 单一分子美沙拉秦 5 氨基水杨酸 5 ASA氨基水杨酸盐 氨基水杨酸 另一载体 SASP 奥沙拉嗪 奥柳氮 巴沙拉嗪 巴柳氮 等 1 什么是氨基水杨酸 2 治疗关节炎的药为什么可治疗炎症性肠病 3 怎样提高5 ASA的疗效 4 目前常用的氨基水杨酸制剂有哪些 5 氨基水杨酸治疗炎症性肠病疗效如何 6 什么是氨基水杨酸盐制剂治疗炎症性肠病的可能机制 7 应用氨基水杨酸盐制剂可能有不良反应吗 上世纪40年代NanaSvarts在Karolinska研究所 首次通过偶氮键将一抗生素 磺胺吡啶 与水杨酸 5 氨基水杨酸 5 ASA 结合成水杨酸偶氮磺胺吡啶 SASP 后 成功送达关节周围滑液中治疗类风湿关节炎 发挥抗菌与抗炎作用的同时 结肠炎也得到改善 这是溃疡性结肠炎治疗的重大里程碑 1977年 AzadKhan等在牛津大学进行了开创现代水杨酸疗法的决定性实验 轻中度UC缓解率 60 70 常见少见头痛溶血性贫血上腹部不适胰腺炎皮疹粒细胞缺乏恶心呕吐皮肤坏死皮肤发蓝肺部病变红细胞异常神经中毒症白细胞减少症肝肾损害发热叶酸吸收不良男子可逆性不育症 SASP的不良反应 13 42 1 什么是氨基水杨酸 2 治疗关节炎的药为什么可治疗炎症性肠病 3 怎样提高5 ASA的疗效 4 目前常用的氨基水杨酸制剂有哪些 5 氨基水杨酸治疗炎症性肠病疗效如何 6 什么是氨基水杨酸盐制剂治疗炎症性肠病的可能机制 7 应用氨基水杨酸盐制剂可能有不良反应吗 SASP有结肠内代谢特点 口服后在上消化道内仍保持完整 美沙拉秦 在粘膜内发挥局部作用 其游离分子不在近段胃肠道被吸收 而在远端小肠或结肠内具有活性 PH依赖释放 时间依赖释放 SASP ASA 1 什么是氨基水杨酸 2 治疗关节炎的药为什么可治疗炎症性肠病 3 怎样提高5 ASA的疗效 4 目前常用的氨基水杨酸制剂有哪些 5 氨基水杨酸治疗炎症性肠病疗效如何 6 什么是氨基水杨酸盐制剂治疗炎症性肠病的可能机制 7 应用氨基水杨酸盐制剂可能有不良反应吗 新的氨基水杨酸制剂特点 一 使ASA类药物和载体相结合 ASA和载体结合的目的是确保药物能到达回肠末段和结肠 避免ASA在胃和小肠过早吸收 在末端回肠和结肠处存在大量细菌 通过细菌打断载体和ASA之间的二氮键 使ASA在该部位得以释放 临床上常用的SASP就是ASA与磺胺基 SP 结合的复合物 1 奥沙拉嗪 含2分子偶合的5 ASA 到达末端回肠和结肠时被细菌打断偶联释放出活性药物 2 Colazal Balsalazine 5 ASA与一惰性分子结合药物 受结肠细菌作用释放出ASA活性成分 起到定位释放作用 3 试验阶段的制剂 5 ASA与鹅去氧胆酸 熊去氧胆酸结合后 能在结肠内释放ASA 血小板活化因子 PAF 拮抗剂UD212715通过二氮键与52ASA相连 除了发挥载体稳定作用 还能通过拮抗PAF作用 减少白细胞浸润 髓过氧化物酶活性等 增加药物的抗炎效果 壳聚糖作为载体也能使药物在结肠特异性释放 新的氨基水杨酸制剂特点 二 在ASA药物外包被膜 缓释剂或控释剂1 pH依赖性缓释 树脂包被制剂 如Asacol为丙烯酸树脂包被5 ASA复合物美沙拉嗪的片剂 在药物到达末端回肠和结肠时 pH值呈碱性 被膜溶解 释放出5 ASA 起到定位释放作用 其他如Salofalk Ipocol Mesren同属此类 2 时间依赖性缓释被膜制剂 由于被膜作用 当药物在消化道内前行时 随着时间推移不断释放出活性ASA成分 如Pentasa是由乙基纤维素包裹的5 ASA复合物美沙拉嗪控释微球 在药物前行过程中 美沙拉嗪逐渐在小肠和结肠内不断释放 化学成分 美沙拉秦 5 ASA 在回肠末端和结肠的PH 6条件下崩解 释放有效成分 X光射片显示吞服后不同时间 莎尔福肠溶片在胃肠道释放美沙拉嗪的方式 30min 胃 90min 上腹 140min 右腹 165min 中下腹 225min 右下腹 228min 中下腹 1 什么是氨基水杨酸 2 治疗关节炎的药为什么可治疗炎症性肠病 3 怎样提高5 ASA的疗效 4 目前常用的氨基水杨酸制剂有哪些 5 氨基水杨酸治疗炎症性肠病疗效如何 6 什么是氨基水杨酸盐制剂治疗炎症性肠病的可能机制 7 应用氨基水杨酸盐制剂可能有不良反应吗 IBD的药物治疗 药物氨基水杨酸类糖皮质激素免疫抑制剂 给药方式口服静脉局部 栓剂 灌肠剂 溃疡性结肠炎 UC 一 UC处理的原则意见1 确定UC诊断 强调认真排除其他结肠炎原因 疑诊者可按UC治疗 进一步随访 建议先不用激素 2 掌握好分度 分期 分段治疗原则 二 内科治疗 一 活动期 尽快控制炎症 缓解症状1 轻度 可选用SASP 或相当剂量3 4g d 分次服 5 ASA制剂 远段结肠炎可酌用SASP 5 ASA栓剂 0 5 1g 2次 日 5 ASA 1 2g 或氢考 100 200mg 灌肠剂 每晚1次 有条件 也可布地奈德灌肠剂 2mg 也可中药灌肠 2 中度 上述剂量水杨酸制剂反应不佳者 适当加量或改服激素 常用泼尼松30 40mg d 口服 3 重度 对我国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见 二 缓解期 除初发病例 轻症远段结肠炎症状完全缓解后可停药观察外 所有患者完全缓解后均应继续维持治疗 维持时间尚无定论 诱导缓解后6个月内复发者 应维持治疗 激素无维持治疗效果 症状缓解后应减量 过度至用5 ASA维持治疗 SASP维持治疗剂量一般为控制发作之半 多用2 3g d 合用叶酸 亦可用与诱导缓解相同剂量的5 ASA 6 MP或AZA等可用于上述药物不能维持或对激素依赖者 三 其他治疗 5 ASA与免疫抑制剂均无效者 可考虑新型生物制剂 亦可用益生菌维持治疗 中药汤剂或灌肠剂有一定疗效 但未定论 教育患者提高依从性 第二部分对治疗的建议 中华医学会消化病学分会炎症性肠病协作组 中华消化杂志2007 27 8 545 550 克罗恩病 CD 一 CD处理的原则意见 二 内科治疗 原则与UC相同 但方案不同 剂量要够 5 ASA视病变部位选择 作用差于UC 免疫抑制剂 抗生素与生物制剂使用较普遍 一 活动期 1 回结肠型 轻度 初始治疗 口服足量SASP或5 ASA 用法同UC 有条件可口服布地奈德9mg d 中度 重度 2 结肠型CD 轻 中度可用5 ASA或SASP 亦可开始即用激素 远段病变可辅以局部治疗 药物同UC 重度 药物选择同重度回结肠型CD 3 小肠型CD 轻度 回肠病变用足量控释5 ASA4 其他情况 二 缓解期 强调戒烟 首次药物治疗取得缓解者 可用5 ASA维持缓解 剂量与诱导缓解剂量相同 维持缓解治疗时间与UC相同 一般为3 5年甚至更长 三 其他治疗 三 手术治疗和术后复发的预防1 手术指征 2 术后复发预防 病变肠道切除术后复发率高 术后原则上均应用药预防复发 一般选用5 ASA 硝基咪唑类抗生素有效 但长期使用不良反应多 易于复发的高危患者可考虑AZA或6 MP 预防用药推荐术后2周开始 持续不少于2年 对我国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见中华医学会消化病学分会炎症性肠病协作组 中华消化杂志2007 27 8 545 550 5 ASA 5 氨基水杨酸GCS 糖皮质激素Aza 硫唑嘌呤6 MP 6 巯基嘌呤CsA 环孢素ABud 布地奈德MTX 甲氨蝶呤 UC与CD治疗方案 美沙拉秦有多种剂型 包括肠溶片剂 栓剂 灌肠液 以配合不同的炎症部位 使治疗方案更具个性化和弹性 不同剂型作用于不同的炎症肠段 通过胃肠道时 莎尔福 美沙拉嗪的释放 多种剂型 适应症定位 用法用量 口服常用剂量为1 5g 天 适应症 溃疡性结肠炎 活动期 轻 中度 缓解期维持治疗克罗恩病 活动期 轻 中度 预防术后复发 1 克罗恩病术后预防复发 2 溃结预防结直肠癌肿 开放多中心研究 1987 莎尔福肠溶片 UC急性发作 诱导缓解 莎尔福肠溶片 1 5g dX6周 治疗后病理分级的变化 结论 级或 级患者明显减少 病情缓解迅速 极少数患者出现不良反应 结论 临床完全缓解率达70 82 临床活动指数DAI 4 治疗溃疡性结肠炎急性发作 3个双盲对照试验 莎尔福肠溶片 1 5g 4 0g 天 治疗 n 272 4 8周后的缓解率 溃疡性结肠炎的维持缓解 不同剂量的美沙拉秦预防复发治疗一年后的研究 双盲研究 1986 结果 1 5g 天剂量更能有效预防溃结复发 耐受性更显著 2019 12 20 29 可编辑 治疗克罗恩病的急性发作 开放性研究 莎尔福肠溶片治疗克罗恩病的疗效 1988 应用莎尔福肠溶片治疗12周后CDAI下降数 结论 1 5g 日治疗活动性克罗恩病患者12周 克罗恩病疾病活动指数 CDAI 明显下降 克罗恩病的维持缓解 克罗恩病患者肠切除术后粘膜中美沙拉秦平均浓度 结果 疾病复发患者粘膜活检标本中美沙拉秦平均浓度明显低于未复发患者 因此 疾病复发率和粘膜组织中美沙拉秦浓度关系密切 可见美沙拉秦可以有效预防克罗恩病术后复发 克罗恩病患者术后的维持缓解 适应症 左半结肠炎 远端结肠炎 直肠 直肠乙状结肠 局部治疗为主 联合疗法 口服与局部用药 疗效更好 适用于诱导缓解和维持缓解 药物选择 灌肠剂 直乙结肠 栓剂 直肠 活动性远端结肠炎的局部治疗药物的选择 莎尔福鱼雷形栓 患者操作方便 莎尔福灌肠器特有 风琴样 设计及安全阀保证药物单向流出 患者使用方便 溃疡性结肠炎患者给予99mTc 标记的莎尔福500mg栓剂后 3 5小时后观察放射性分布 结论 通过闪烁扫描发现 栓剂主要在直肠和直肠乙状结肠分布 WILLIAMSetal 1987 莎尔福栓500mg 一项新的活动性指数评估的疗效研究 1987 活动性UC患者经莎尔福栓剂治疗12周后活动性指数 AI 的每项指标的平均改善 结论 与治疗前相比 12周后如大便频率 直肠出血 炎症范围 内镜检查 组织学发现等指标的活动指数均有显著的改善 MAIERetal 1987 莎尔福栓500mg 比较美沙拉秦与柳氮磺胺吡啶用于治疗出血性直肠炎疗效的双盲试验 柳氮磺胺吡啶和美沙拉秦栓剂治疗出血性直肠炎患者症状缓解的持续时间 结论 美沙拉秦组患者 n 44 开始症状缓解明显早于柳氮磺胺吡啶栓剂组的患者 n 55 9vs19天 缓解率方面亦存在有利于美沙拉秦的趋势 55 相比于44 莎尔福栓500mg Patiants 17例活动性溃结急性期处理后得到缓解患者Dose 莎尔福栓750mg 天Duration 平均治疗耐受期为30 2个月 每6个月接受一次内窥镜检查 Results 2年随访 据报告仅有2例患者疾病复发 其他患者在整个最长达46个月治疗期持续缓解 莎尔福栓500mg 溃疡性结肠炎的缓解维持 莎尔福灌肠器特有 风琴样 设计及安全阀保证药物单向流出 患者使用方便 99m Tc标记莎尔福灌肠液4g 60ml灌肠后4小时活性产物在肠道的分布情况 莎尔福灌肠液 4g 60ml 安慰剂对照双盲试验 Patiants 治疗组 UC患者 n 77 安慰剂组 n 76 Duration 持续给药6周 疾病活动性和治疗效果用疾病活动指数 DAI 来评价 包括大便频率 直肠出血 粘液形成及医师评估等指标 Results 莎尔福灌肠液治疗组与安慰剂组相比 6周后平均DAI指数比治疗前有显著改善 莎尔福灌肠液 4g 60ml 难治性降结肠UC的长期治疗 Patiants 90例不能耐受SASP或激素或常规治疗无效的降结肠UC患者 Dose 1天1次 睡前使用 36周 Results 12周后 87 患者主观改善 54 患者症状消失 并显示结肠粘膜无炎症存在 34周后 80 患者内镜检查证实完全缓解 莎尔福灌肠液 4g 60ml 美沙拉嗪肠溶片与美沙拉嗪肠溶片联合灌肠液疗效比较 活动性UC患者 第一组 n 130 口服莎尔福 4g 天 第二组 n 63 口服莎尔福 2g 天 灌肠液初始终点为临床缓解 CAI 4 达到缓解的时间次级终点为所有结肠段的内镜缓解 EAI 4 结果 6周后临床缓解 平均缓解时间 天 内镜缓解率 第一组82 125 258 1第二组87 320 270 7结论 剂量4g 天的口服美沙拉嗪治疗与2g 天口服美沙拉嗪联合直肠治疗相比疗效相似 尽管没有统计学意义上的显著差异 仍然可以看出联合治疗具有更好的疗效 莎尔福灌肠液 4g 60ml 美沙拉秦口服与灌肠联合治疗UC的改善率 法 英 西 德 荷 瑞典 早期诊断 正规服药治疗 避免自行改变服药剂量甚至停药关注肿瘤 报警症状 病史 10年者更要提高警惕重视大肠癌的普查 发病8 10年后 应该进行大肠癌筛查 每1 2年进行1次全结肠镜检查 并在可疑部位取活检做病理检查 未见异型增生者 推荐每2年复查全结肠镜 大肠癌的筛查可降低大肠癌患者的病死率 但在欧美国家 接受此筛查方案者的比例也只有50 左右 IBD患者预防肿瘤发生 IBD患者预防肿瘤发生 UC患者规律服用5 氨基水杨酸 5 ASA 可使癌变危险度下降75 规律服用美沙拉秦 1 2克 天 可是癌变危险度下降81 规律服用水杨酸偶氮磺胺吡啶 癌变危险度下降28 服用叶酸 癌变危险度下降16 5 ASA能高度选择地诱导 增加结直肠癌细胞的凋亡 降低 CA 3微卫星突变 遏制TNFa介导的上皮细胞增值以及丝裂原活化蛋白激酶 MAPK 和核因子 NF kB 的激活 在肿瘤预防中起独到作用 长期服用水杨酸偶氮磺胺吡啶或美沙拉秦 能延缓 阻滞和逆转IBD炎症组织 异型增生 癌变的演变顺序 1 什么是氨基水杨酸 2 治疗关节炎的药为什么可治疗炎症性肠病 3 怎样提高5 ASA的疗效 4 目前常用的氨基水杨酸制剂有哪些 5 氨基水杨酸治疗炎症性肠病疗效如何 6 什么是氨基水杨酸盐制剂治疗炎症性肠病的可能机制 7 应用氨基水杨酸盐制剂可能有不良反应吗 氨基水杨酸治疗炎症性肠病的可能机制 1 什么是氨基水杨酸 2 治疗关节炎的药为什么可治疗炎症性肠病 3 怎样