早产儿视网膜病

早产儿视网膜病 北京协和医院丁国芳Ding gf 早产儿视网膜病 ROP 增值性视网膜病原因 1943年Terry首先报道早产儿晶体后纤维增生 1984年国际眼科学会正式命名早产儿视网膜病 极低出生体重儿存活率增加 ROP数量增加 致盲 斜视 弱视 白内障 青光眼 视网膜变性 视网膜发育不完全 视网膜缺血 新生血管形成 增值性视网膜 ROP的易感性与出生时无血管区的大小呈正相关 ROP的病因 1951年强调随意吸氧是重要原因 应避免预防性吸氧 证实高氧可使新生儿视网膜血管闭塞 控制吸氧 U S ROP发生率50 4 1950 1964 因RDS的死亡率增加 70 80年出现ROP第二次流行 VLBWI存活率提高 提出ROP的预防 ROP的病理生理的过程 主要分为两个阶段血管关闭和消失 血管异常增生 吸入高浓度氧 血氧浓度升高 正常发育的视网膜血管停止 已形成的视网膜血管关闭或消失 停止吸氧 视网膜相对缺氧 视网膜血管增生 新生血管出现形态和功能的异常 ROP的发病机理 ROP确切的发病机理上不清楚WHO2020视觉规划目标 ROP作为一种可避免的疾病 需要早期发现和治疗 减少致盲和个人与社会的负担 预防是避免ROP致盲最有效的策略 ROP的对策 要真正使ROP成为可避免的疾病需要进一步研究 能够解释的ROP的潜在的病因 能够预测ROP的进程 从而制定出新的预防对策 重要的评估 是否遗传因素会影响ROP的结果是否有新的药物治疗 使ROP的治疗成为可能 ROP的发病机理 早产儿视网膜周边有大量的无血管区 氧分压的变化引起终末动脉收缩 周边部视网膜缺血 导致异常血管生长及纤维增殖 ROP的发病机理 血管内皮生长因子 VEGF 在血管生长调控中起重要作用 VEGF是启动新生血管形成所必需的重要物质 局部缺血 缺氧对VEGF的升高起到一定作用 在视网膜无血管区及新生血管脊附近含量最高 也有人认为 视网膜较薄 不会缺氧 ROP的发生可能另有原因 ROP形成的基本因素是早产儿视网膜的未成熟 ROP的发生和发展 ROP发展是在受孕后胎龄的32 34周 有两个不同阶段 第一个阶段 急性期 视网膜血管发生被宫外的高氧环境扰乱 导致视网膜前的某些区域血管闭塞和非血管化作用 低氧导致第二个慢性发展阶段 血管和神经胶质细胞增殖 形成动静脉分流 导致暂时卷曲或永久瘢痕形成 造成视觉损害 ROP分期 1期 境界线34w2期 嵴期35w3期 增值期36w4期 视网膜脱离期5期 全视网膜脱离ROP阈值病变 37wROP发生在I区或在II区累计有8个钟点或有5个连续钟点的3期病变 并有附加病变 ROP阈值病变 37wROP发生在I区或在II区累计有8个钟点或有5个连续钟点的3期病变 并有附加病变 危险因素 视网膜血管的不成熟 易感因素 高氧呼吸和循环的不稳定预防策略 保持生命体征平稳 避免高氧 IntensiveCareMed 1995Mar 21 3 241 6 ROP相关因素 胎龄和出生体重氧饱和度水平遗传因素其他有争议的因素ArchivesofDiseaseinChildhoodFetalandNeonatalEdition2002 87 F78 F82 胎龄和出生体重 胎龄和出生体重是ROP发生的重要因素 ROP BW 1000g81 6 1000 1250g46 9 随胎龄减少 ROP发生率增加ArchivesofDiseaseinChildhoodFetalandNeonatalEdition2002 87 F78 F82 胎龄和出生体重 低胎龄和低出生体重对ROP的影响成熟度差 并发症多 出生后生命体征难以维持平稳 多重因素 血氧水平的影响 吸氧 吸入高浓度氧是主要因素组织相对缺氧是关键因素 缺氧 氧自由基 抗氧化机制缺陷 组织损害 刺激新生血管生成 血氧水平的影响 低氧血症和高氧血症都可以诱发相似的视网膜血管增生性改变 动脉血氧分压波动越大 ROP发生率越高 程度越严重 生后1周 CochraneDatabaseSystRev 2000 2 CD001075动物实验 VEGF是发生视网膜血管异常发展的机制 血氧水平的影响 动物实验 高氧 VEGF CAP 视网膜缺血缺氧 VEGF 血管增生性改变 血管增殖期供氧 血氧与ROP 氧饱和度的大范围的波动是影响ROP的发展和进展的重要因素 Lancet1995 346 1464 5 动物模型证实低氧和血氧浓度的不稳定是缺血性视网膜病的重要原因 PediatrRes1994 36 724 31 ROP的调节因子 VEGF mRNA在胎龄20周以后才能见到 意味着ROP发生在较晚时期 VEGF水平增高与ROP的发生有关 IGF 1的缺乏阻止了正常的视网膜血管化作用 持续低水平IGF是促成ROP发展的重要因子 正常的IGF可以预防ROP InvestOphthalmolVisSci2000 41 1217 28 遗传因素 在很少吸氧或没有吸氧的早产儿也会发生ROP 视网膜剥离 1990提出遗传因素促成ROP的发生 白种人较美国的非洲人易于发生ROP 程度重 ArchOphthalmol 1997 115 604 608阿拉斯加人比非本土人发生ROP早 JpediatrOphthalmolStrabismus1994 31 192 194ROP与家族性渗出性视网膜病 Norrie病有关 其它影响因素 1 多胎 SGA 体外受精 母亲的妊高症 子痫 羊膜炎 宫内或产时的感染 风疹 CMV 弓形体 单纯疱疹 梅毒等 母亲用药 受体阻滞剂 其它影响因素 2 脑瘫 脑缺血缺氧 颅内出血 多巴胺的应用 长期肠外营养 反复输血 用碳酸氢钠纠正酸中毒 长时间机械通气 CLD NEC PDA 感染 呼吸暂停 低氧血症 高碳酸血症 低碳酸血症 其他相关因素 围产期全身合并症 及其各种干预性治疗 常见低血压 低血压与其它症状有关 如 低心输出量 肾血流灌注降低 尿量减少 代谢性酸中毒 扩容无效时 胶体液治疗 如白蛋白 血浆和其他血制品 多巴胺 肾上腺素制剂 某些危险因素是独立的 还是其他危险因素的信号 尚不清楚 Maternalriskfactorsforretinopathyofprematurity apopulation basedstudy 202单胎早产母亲 BW 1500g 307足月母亲 单变量分析没有差别 多因素回归分析 除胎龄和出生体重外 母亲特发性高血压是重要的危险因素 odds ratio8 36 95 confidenceinterval1 62 43 0 ActaObstetGynecolScand 1996Aug 75 7 628 35 PrenatalRiskFactorsforSevereRetinopathyofPrematurityAmongVeryPretermInfantsoftheAustralianandNewZealandNeonatalNetwork 级29家NICUBW 1500g GW 32W 2105例 BW 3th的SGA是BW 25 75th ROP发生多4倍 男性也是明显的高危因素PEDIATRICSVol 115No 4April2005 pp 990 996 Postnatalriskfactorsofretinopathyofprematurity 425例 胎龄 28W BW 1000g ROP20 7 危险因素 胎龄 出生体重 机械通气 48h 呼吸暂停 单用肺表活 频发呼吸暂停增加阈前病变和阈值病变进展 相同胎龄和BW 长时间机械通气 肺表活时独立的危险因素 PaediatrPerinatEpidemiol 2004Mar 18 2 130 4 ROP的危险因素 长时间高浓度氧疗是导致ROP的主要原因 不是所有接受氧疗的早产儿都发生ROP 限定了氧的使用并未完全阻止ROP的发生和进展 即使从未吸氧的早产儿也有发生ROP的可能 提示可能存在比氧疗更重要的影响因素 低氧血症对ROP的影响 直到60年代以后吸氧是形成ROP的主要原因的观点被纠正 组织相对缺氧是形成ROP的关键因素 Gaynon等则提出相反的观点 认为适当给氧可延缓ROP的进展 未发现能阻碍视网膜血管的成熟 JPrenat 1997 17 6 434 缺氧对ROP的影响 ROP也属于神经组织缺氧缺血性疾病光感受器是体内需氧量最高的特殊细胞群 在缺氧缺血性的疾病中视网膜缺血缺氧是非常敏感 由于感光层是一个非常特别的氧气池 由此推定 在缺氧的情况下 光感受器退化 其代谢需求减弱和视网膜血管供氧减少导致视网膜神经的损害 神经和血管并行和协同作用是正常视网膜成熟的特点 Ophthalmol 2009February 118 1 55 61 Oxygensaturationinprematureinfantsatriskforthresholdretinopathyofprematurity 一项回顾性病例对照研究 需要激光治疗组 平均每日SO2的水平较低 在5 20天 占25 SO2明显减低 18 20天 占90 SO2维持 95 不需要激光治疗组 SO2在 95 有2 20天 占10 激光治疗前两天 需要激光治疗SO2 80 者 6 0 3 2 比不需要激光治疗者 3 2 1 2 明显增多 P 0 0002 ThomasWJ etalEurJOphthalmol 2010Jul23 Ahigherincidenceofintermittenthypoxemicepisodesisassociatedwithsevereretinopathyofprematurity 2005 2009年79例 胎龄24至27 6 7周 SO2监测记录持续8周 按照眼底检查的结果分为需要激光治疗组和不需要激光治疗组结果 不需要激光治疗63例 需要激光治疗16例 JPediatr 2010Jul 157 1 69 73 Epub2010Mar20 Ahigherincidenceofintermittenthypoxemicepisodesisassociatedwithsevereretinopathyofprematurity 根据血氧饱和度仪结果 需要激光治疗组间歇低SO2发生的次数明显高于不需要激光治疗组 两组显著差异发生在生后的5 8周 SO2 95 发生的次数 不需要激光治疗组明显高于需要激光治疗组 P 0 005 两组显著差异发生在生后第2周和第4 8周 结论 需要激光治疗组有较高的低SO2的发生率 应优化早产儿的治疗策略 尽量减少低氧饱和度发作的次数 以此可能会减少高危人群中严重ROP的发病率 JPediatr 2010Jul 157 1 69 73 Epub2010Mar20 Highorlowoxygensaturationandsevereretinopathyofprematurity ameta analysis 一项系统评价和荟萃分析报告分析高或低氧饱和度与严重早产儿ROP发生率之间的关联 结果 低SO2 70 96 在出生后的前几周是与降低严重早产儿视网膜病变的风险 RR 0 48 95 CI 0 31 0 75 高氧饱和度 94 99 在胎龄 32周时与降低严重的早产儿视网膜病变进展的风险度 RR 0 54 95 CI 0 35 0 82 有关 ChenML et al2010Jun 125 6 e1483 92 Highorlowoxygensaturationandsevereretinopathyofprematurity ameta analysis 结论 胎龄 32周 早期采用低氧饱和度 后期高氧饱和度与降低严重早产儿视网膜病变的风险降低有关 有必要进行一个大样本的随机临床试验研究以确定氧饱和度与远期预后的关系 ChenML et al2010Jun 125 6 e1483 92 TheSTOP ROPMulticenterStutyGroup Supplementaltherapeuticoxygenforpre thresholdretinopathyofprematurity 前瞻性多中心随机试验649至少1只眼ROP阈值病变前期325例传统治疗组 SO289 94 324例补充氧组 SO296 99 ROP阈值病变前期治疗组48 补氧组41 视网膜脱离或皱褶治疗组4 4 补氧组4 1 黄斑牵拉移位两组3 9 激光或冷冻治疗数没减少 STOPROPMulticenterStudyGroup Supplementaltherapeuticoxygenforprethresholdretinopathyofprematurity STOP2ROP arandomizedcontrolledtrial I primaryoutcomes J Pediatrics 2000 105 2 295 310 Theprogressionofretinopathyofprematurityandfluctuationinbloodgastension N 18 VLBW GW50天 监测TcPO2 PaO2 PaCO2 8W TcPO2 or 100mmHgTcPO2 30mmHg血气动脉氧分压的大范围波动促使ROP发展 GraefesArchClinExpOphthalmol 1993Mar 231 3 151 6 血氧水平的影响 临床上应避免高氧和持续的低氧血症 尚未确定PaO2的上限 持续氧疗的安全时间 美国儿科学会 PaO26 7 10 7kPa SpO295 96 PaO28 10kPa SpO290 91 报警 95 96 SpO2不能代替PaO2 早产儿用氧存在着两个误区 吸入氧浓度不能超过40 超过40 就有形成ROP的危险 只要吸入氧浓度不超过40 就是安全的 结果导致需要供氧者不能得到足够的氧 机体长时间处于低氧状态 而不需要吸氧的早产儿因长期吸入 40 的氧而发生ROP 故降低ROP的发生应加强对氧疗合理性的管理 ROP发生的相关因素 视网膜血液灌注PDA影响 多巴胺的影响 BrJOphthalmol 1999 83 425 428输血成人与新生儿有不同的氧离曲线 成人的血红蛋白供给早产儿视网膜更多氧 需要输血的早产儿全身状况更差 ActaPediatrScand 1981 70 537 539 Dopamineuseisanindicatorforthedevelopmentofthresholdretinopathyofprematurity 41例 BW 1000g 18 41 用多巴胺 12 18 67 ROP阈值病变 39 需要激光治疗 未用多巴胺 3 23 13 ROP阈值病变 4 需要激光治疗 P 0 001 Logistic分析 多巴胺 OR 119 88 p 0 0061胎龄 OR 0 061 p 0 0043BrJOphthalmol1999 83 425 428 Characteristic Dopa NoDopa P Birthweight g Gestationalage w 低血压 868 816 0 03 26 3 26 8 0 14 18 18 11 23 0 001 胶体液治疗 18 18 10 23 0 0004 IVH 9 18 6 23 0 21 Sepsis 1 18 1 23 1 00 PDA 10 18 9 23 0 46 RDS 17 18 13 23 0 02 氧疗时间 34 27 0 02 拔管时间 17 4 9 8 0 02 Apgar1minute 5 8 5 3 0 6 0 94 7 5 7 5 Apgar5minute BPD 14 18 16 23 0 82 Dexamethasonetreatment 13 18 15 23 0 89 IncidenceandriskfactorsofretinopathyofprematurityinatertiarycarenewbornunitinNewDelhi 前瞻性研究 66例早产儿 BW24h 定期眼科检查至15个月 ROP发生率20 VLBWI27 阈值病变7 典型ROP发生时间32 35周 logisticregression输血和感染是独立的危险因素 NatlMedJIndia 1996Sep Oct 9 5 211 4 Associationofcandidemiaandretinopathyofprematurityinverylowbirthweightinfants n 46有真菌菌血症无真菌菌血症ROP43 93 5 39 84 8 阈值病变24 52 5 11 23 9 视网膜脱离10 41 7 2 18 2 机制 1 刺激循环中白细胞产生炎性细胞因子 2 刺激视网膜血管内皮细胞产生血管生成因子 Ophthalmology 2002 109 80 84 Theeffectofanemiaonretinopathyofprematurityinextremelylowbirthweightinfants 800g 记录每周最高和最低的PCV 输血量 分析GW BW race sex 吸O2 BPD 住院时间 感染等与ROP logisticregression GW P 0 007 输血量 P 0 04 结论 贫血不是独立危险因素 输血量影响ROP的严重程度 JPerinatol 2001Jan Feb 21 1 21 6 Bloodtransfusion Ironloadandretinopathyofprematurity N 114 BW520 1500g 6W 监测血清铁 转铁蛋白 铁蛋白 logisticregression 输血量与ROP的发生有显著的相关性 结论 输血的作用作为ROP独立的危险因素 但不是由于增加铁负荷造成的 EurJPediatr 1997Jun 156 6 465 70 TheEffectofBloodTransfusionProtocolonRetinopathyofPrematurity AProspective RandomizedStudy 50例早产 BW 1250g 生后 6w 组1 有症状才输血 组2 PCV 40 组1 ROP发生83 组2 ROP发生73 两组间无显著差异 PEDIATRICSVol 104No 3September1999 pp 514 518 Retinopathyofprematurity incidenceandriskfactors 四年中 100例早产儿 胎龄 34W BW 1500g 生后4 6W ROP46 21 14 8 3 1000g 73 3 1500g 47 3 28 29W83 30 31W60 32 33W50 69 在胎龄37 42周 单因素分析 胎龄 贫血 输血 呼吸暂停 吸氧 贫血和氧疗时间是独立危险因素 ROP发生的不确定因素 碳酸血症的作用无论高碳酸血症或低碳酸血症都与ROP有关 TokaiJExpClinMed 1987 12 39 42BrJOphthalmol 2001 85 1044 1045 Statisticalstudyoffactorsrelatedtooccurrenceandprogressionofretinopathyinextremelyprematureinfants especiallyclinicalchangesinPaCO2andpH BW 1000g 需要手术1组 不需要手术2组 1组PCO2低 pH升高 2组PCO2正常 pH酸中毒 BPD PCO2过低和pH过高加重ROP NipponGankaGakkaiZasshi 1989Dec 93 12 1140 8 ROP发生的不确定因素 类固醇激素地塞米松应用可为独立的危险因素 对ROP发展和严重程度有一定作用 地塞米松应用增加真菌感染的危险 JPerinatol 2001 21 242 247Pediatrics 1995 95 584 590 EarlyPituitary AdrenalResponsesandRetinopathyofPrematurityinVeryLowBirthWeightInfants 前瞻性研究 92例早产 胎龄 30W 生后7 14天 促肾上腺皮质激素释放激素刺激试验ROP的主要相关因素 胎龄 出生体重 Apgar 机械通气 氧依赖 住院时间 7天 ACTH的基线和峰值 血清肾上腺皮质激素的基线和峰值 多因素分析 ACTH和肾上腺皮质激素不是独立的危险因素 PediatricResearch55 114 119 2004 ROP发生的不确定因素 肺表面活性物质 PS 应用可明显降低ROP的发病率及严重程度 ROP阈值病变的发生率明显降低 Ophthalmology 1992 99 531 536ArchOphthalmol 1993 111 681 620动物试验 应用PS后 PaO2波动加大 ROP加重 JPediatrOphthal