急性肾损伤防治进展.ppt

急性肾损伤防治进展 段绍斌中南大学肾脏病研究所 湘雅二医院肾内科肾脏疾病与血液净化学 湖南省 重点实验室2013年11月16日湖南 娄底 一 aki概述 1 1aki流行病学 aki是临床常见危重症 救治水平亟待提高发生率高 普通人群1 住院病人15 死亡率高 重症患者40 70 需要rrt治疗者高达80 救治方法 一般治疗和 或肾脏替代治疗远期预后 演变为ckd6 2 esrd4 2 1 2aki模型 48h内 血肌酐高于基线水平0 3mg dl 26 5 mol l 当基线值已知时或推测该项改变发生在一周之内血清肌酐值升高1 5倍尿量 0 5ml kg h 连续6h以上 1 3aki定义 kdigo指南2012 kidneyinternationalsupplements2012 2 8 12 aki定义 aki分级 1 4急诊用药诱发aki分类 肾损伤类型 药物 容量不足肾内血流动力学改变肾脏对灌注不足敏感性增高肾小球肾炎肾血管病变肾小管损伤间质性肾炎 利尿剂nsaid 包括选择性cox 2拮抗剂 acei arb 肾素拮抗剂 环孢菌素 fk 506 血管加压剂nsaid 唑来膦酸 帕米磷酸二钠噻氯匹定 氯吡格雷 环孢菌素 吉西他滨碘造影剂 氨基糖甙类 两性霉素b 戊双脒 膦钾酸 顺氯氨铂 对乙酰氨基酚 西多福维阿 阿德福韦 去羟肌苷加 美法仑 静脉用免疫球蛋白 羟乙基淀粉 甘露醇nsaid 内酰胺醇 噻唑酮类 磺胺类 苯妥英钠 别嘌醇 利尿剂 噻嗪类 茚地那韦 质子泵抑制剂茚地那韦 磺胺嘧啶 磺胺甲恶唑 甲氨蝶呤 大剂量阿昔洛韦麦角胺 索他洛尔 普萘洛尔 溴隐亭 均罕见 肾小球损伤 尿路梗阻 结晶沉积 肾内梗阻 腹膜后纤维化 输尿管梗阻 1 5aki诊断方式 基本诊断方法 详细病史和体格检查 尿液分析 选择性尿生化检查 泌尿系影像学检查病史应侧重于肾功能丧失的速度 合并的系统疾病和相关尿路症状 特别是提示梗阻的症状 有必要询问病史以及发现有潜在毒性的药物体格检查能直接发现系统疾病的证据和详细评估血流动力学状态 而后者通常需要介入性检测 特别在少尿患者中 由于体格检查的准确度有限 其临床表现常与查体互相矛盾 早期检测指标 ngal il 18 kim 1 cys c 1 6aki鉴别诊断 区分肾前性氮质血症和急性肾小管坏死 atn 滤过钠排泄分数 fena u pna u pcr 100 肾前性氮质血症3 1 3 为诊断灰色区域 尿素排泄分数 feurea u pbun u pcr 100 feurea低于35 为肾前性氮质血症 高于50 为atnngal il 18 kim 1可区别atn与其他疾病所致aki 1 7aki ckd akd 1 8aki推荐等级与证据水平 kdigo 二 aki防治 2 1aki风险评估 kdigo2012 1 评估危险因素 1b 年龄 75岁 ckd egfr 60ml min 1 73m2 心力衰竭 动脉粥样硬化性周围血管病变 肝脏疾病 糖尿病 肾毒性药物的使用 低血容量 感染2 评估容量状态后适当补液 1b highrisk 2 2aki一般治疗 1a 2 3aki防治 补液治疗 kdigo2012 aki或存在aki风险病人 在无失血性休克证据时 建议用等张晶体液而不是胶体作为扩容的起始治疗 2b aki或存在aki风险的血管源性休克病人 补液时同时联合使用升血压药物 1c 2 4aki防治 血糖控制 kdigo2012 高血糖已成为评估危重疾病 包括肾功能衰竭 结局的一个重要预测因子治疗高血糖对aki发展有什么影响 成为最近研究的热点leuven证实 胰岛素强化治疗 iit 降低血糖显著降低icu患者死亡率 并降低需行rrt的aki发病率可能机制 1 血糖代谢障碍可增加败血症相关性aki2 高血糖加速危重病人急性炎症反应和加剧氧化应激直接导致肾损伤3 iit通过其调脂作用来充当毒素清除剂 阻止肾脏损伤4 iit可调整内皮细胞异常活化和紊乱的内皮型一氧化氮合成来降低肾损伤对于危重病患者 建议使用胰岛素治疗维持血糖110 149mg dl 6 1 8 3mmol l 2c 2 5aki防治 营养支持 kdigo2012 aki任何分期的病人总能量摄入达到20 30kcal kg d 2c 不要为了避免或延迟开始rrt而限制蛋白质的摄入 2d 非高分解 不需要透析的aki病人摄入蛋白质0 8 1 0g kg d 2d 发生aki并行rrt治疗病人1 0 1 5g kg d 2d 行crrt及高分解代谢病人最高达到1 7g kg d 2d 优先以胃肠方式提供营养 2c 2 6aki防治 利尿剂及血管活性药物 推荐不使用利尿剂预防aki 1b 建议不用利尿剂治疗aki 除非高容量负荷时 2c 推荐不用低剂量多巴胺来预防或治疗aki 1a 建议不使用非诺多巴来预防或治疗aki 2c 不建议使用心房钠尿肽 anp 来预防 2c 或治疗 2b aki friedrichjo adhikarin herridgems meta analysis low dosedopamine 多巴胺 increasesurineoutputbutdoesnotpreventrenaldysfunctionordeath anninternmed2005 142 510 524 降低肾灌注 lauschke kidneyint2006 导致心律失常 schenarts currentsurgery2006 加重心肌 肠道缺血缺氧 schenarts currentsurgery2006 多巴胺 非诺多巴 不建议 选择性多巴胺a1受体激动剂非诺多巴 在降低全身血管阻力的同时增加肾血流量 mathur critcaremed1999murphy nengljmed2001schusterman amjmed1993landoni amjkidneydis2007 需多中心随机对照研究证实 2 6aki防治 血管活性药物 kdigo2012 2 7aki防治 促红细胞生成素 epo被证实有独立于造血以外的细胞保护作用 调节分裂 血管修复 氧化应激 炎症和细胞凋亡等迄今为止体内外的aki模式证实epo通过预处理治疗防止发生aki 另外epo能通过其血管和消炎作用促进缺血性损伤修复但最近报告指出 epo治疗ckd患者的心血管疾病发病率和死亡率有所增加 其中包括应用最佳治疗剂量的ckd患者 3 1aki透析治疗 时机选择 生化指标适应症 临床适应症 透析的指证 3 1aki透析治疗 时机选择 早 定义不统一bun27mmol l开始rrt 死亡风险翻倍近期研究表明 适当早期进行rrt 可以降低aki患者的死亡风险 仍然需要多中心随机对照研究 早期rrt治疗 3 2aki透析治疗 透析模式的选择 10年前 美国肾脏基金会调查结果 ihd进行肾脏替代治疗超过75 crrt和腹透 10 最近的美国一项多中心atn研究 ihd是最常用的肾脏支持模式 用于57 aki患者治疗一项涉及世界上各个学科的肾病医师调查结果 crrt已成为美国以外的aki常见的支持治疗 3 2aki透析治疗 透析模式的选择 crrt或ihd的aki危重病人 校正疾病严重程度后 crrt组的存活率并不优于ihd组常规crrt与ihd相比缺乏明显优势 反而增加了费用 因而兼容crrt与ihd特点的混合透析模式越来越受关注crrt混合模式 持续高通量透析 chfd 和 或高容量血液滤过 hvhf 能更好清除中分子量溶质 在脓毒症相关治疗中尤为重要 建议个体化治疗 3 3aki透析治疗 血管通路选择 临时建立静脉 静脉通路 1a 选择足够长度的透析导管以降低再循环率 1b 置管部位和导管类型需根据患者的病情选择 2c kidigo指南建议首选右颈内静脉 第二选择股静脉 第三选择左颈内静脉 最后选择锁骨下静脉对有进展至ckd4 5期风险的患者 尽量避免行锁骨下静脉置管 保护患者的血管资源 1d 3 4aki透析治疗 透析剂量 通过对rrt透析剂量的评估确保透析充分性 1a aki病人crrt超滤剂量达到20 25ml kg h 1a 这通常需要更高的处方剂量才能达到aki病人进行间断或延长rrt时 每周kt v达到3 9 1a 3 5aki透析治疗 生物人工肾 生物人工肾 rad 也称生物人工肾小管辅助装置 bioartificialrenaltubuleassistdevice rad由血液滤过器组成 其内部中空纤维内表面排列着非自体的人肾小管细胞临床前研究 其内肾小管具有运输及肾内分泌和代谢功能大型动物研究 串联常规血滤器的rad治疗败血症相关aki 结果多器官功能不全大幅减少 串联crrt的rad治疗aki的危重病人 其 期临床试验初步结果显示死亡率减少进一半虽然目前rad作为aki常规治疗措施仍存在重大障碍 但其早期试验结果有理由预言 生物模拟治疗即将是治疗aki的理想方式 4 1aki干细胞治疗 什么是干细胞 干细胞 stemcells 是具有自我更新和定向分化潜能的原始细胞 既可以通过细胞分裂维持自身群体的稳定 又可以分化成为不同类型的细胞 进而构成机体各种复杂的组织器官 是组织器官结构与功能再生的理想种子 pottencs etal development 1990 110 1001 1020 orfordkw etal natrevgenet 2008 9 115 128 4 2aki干细胞治疗 研究肾病的干细胞类型 用于肾脏疾病领域研究的干细胞主要包括 胚胎干细胞 成体干细胞 后肾间充质干细胞 肾脏来源的成体干细胞 非肾脏来源的成体干细胞 成体肾干细胞 骨髓干细胞 骨髓mscs 非骨髓源性间充质干细胞 脐带血mscs 4 3aki干细胞治疗 干细胞移植方式 局部注射 血管内注射 肾内注射 肾包膜下注射 外周静脉注射 动脉注射 quimbyjm etal jfelinemedsurg 2011 13 6 418 426 rogerssa etal amjphysiolregulintegrcompphysiol 2001 280 6 r1865 r1869 asanumah etal jsurgres 2011 168 1 e51 e59 kunteru etal jamsocnephrol 2006 17 8 2202 2212 局部注射理论上可达到更高治疗浓度 但有研究发现肾内注射可引起肾脏广泛的炎症反应和间质纤维化 而肾包膜下注射未发现明显副作用 有研究发现从动脉移植干细胞也可引起肾脏局部的栓塞和炎症反应 相较而言 静脉注射更简便有效 4 4aki干细胞治疗 作用机制 目前认为mscs促进损伤肾脏的修复可能的机制为 迁移到肾组织并且分化为肾脏固有细胞 与宿主的固有细胞融合成新的细胞 且具有成熟细胞的表型 旁分泌和内分泌作用 释放生长因子和细胞因子 调节免疫 抗凋亡 刺激局部固有细胞的再生 促进内源性的修复 duffieldjs etal jclininvest 2005 l15 7 l743 1755 heldpk etal molther 2006 13 1 49 58 phinney d g etal stemcells 2007 25 2896 2902 t gel f etal j cell mol med 2009 13 2109 2114 t gel f etal am j physiol renalphysiol 2007 292 f1626 f1635 marinam etal nephroldialtransplant 2013 28 4 788 93 4 4aki干细胞治疗 作用机制 floriane t gel etal naturereviewsnephrology6 179 183 4 5aki干细胞治疗 实验研究 yokoo t intjnephrol 2011pinocj transresearch 2010 干细胞治疗肾功能衰竭的实验研究 干细胞技术与肾脏再生 4 5aki干细胞治疗 实验研究 研究发现 间充质干细胞 mesenchymalstemcells mscs 能改善急性肾损伤的预后 在各种不同的aki动物模型上已得到证实 morigi等发现mscs能定植于顺铂诱导的aki小鼠肾脏 分化为小管上皮细胞 促进小管再生 维持肾脏结构与功能 herrera等在丙三醇诱导的小鼠急性肾衰模型观察到 mscs能转分化为肾小管上皮细胞 促进肾小管上皮增生 seraedo等在小鼠缺血再灌注肾损伤6h后注入mscs 结果显示血肌酐和尿素氮在灌注24h后明显减少 肾组织表达炎症细胞因子il 4和il 8下降 提示mscs可减轻肾脏炎症反应及肾功能损伤 morigi m etal j am soc nephrol 2004 15 1794 1804 herreramb etal kidneyint 2007 72 430 441 seraedop etal transplantproc 2007 39 2 421 423 4 6干细胞治疗临床研究 干细胞技术与产品将成为现代医学全新的治疗手段或 药物 到2013 5 4为止 在clinicaltrial gov上登记的非造血干细胞类的临床试验研究 例数 间充质干细胞315胚胎干细胞26ips细胞21其他596其中 干细胞相关的aki临床研究共4例 用于干细胞治疗的细胞类型 胚胎干细胞13 胎儿干细胞2 脐血干细胞10 成人干细胞75 ahrlundrl etal cellstemcell 2009 4 20 6 4 7干细胞治疗的利 疗效 与弊 风险 自我更新 可用于再生治疗的细胞来源多向分化 可诱导产生各种所需细胞类型 危险因素 无法控制的增殖形成畸胎瘤肿瘤生成 非目的性分化 异位组织部位迁移 自我更新 多向分化 迁移能力 三 造影剂肾病的预防 cin指排除其它原因的情况下 血管内使用对比剂后72小时 3天 内出现的肾功能损害 scr较基础值升高 25 或者0 5mg dl 其优点在于不同实验可以进行有效的比较 缺点无cin分级肌酐绝对值升高比相对值升高对诊断cin更有意义staculf etal eurradiol2011 21 2527 2541 1 造影剂肾病 cin 的定义 esurguideline 48h内 血肌酐高于基线水平0 3mg dl 26 5 mol l 当基线值已知时或推测该项改变发生在一周之内血清肌酐值升高1 5倍尿量 0 5ml kg h 连续6h以上 2 造影剂肾病 cin 的定义 kdigoguideline kidneyinternationalsupplements2012 2 8 12 cin分级 xxx 3 对pci患者进行cin风险评估 及早发现高危人群 2 1考虑改变不应用碘对比剂的其他影像学方法 无分级 2 2尽可能使用低剂量的对比剂 无分级 2 3推荐使用等渗或低渗对比剂预防cin 1b 2 4推荐使用等渗氯化钠或碳酸氢钠扩容 1a 2 5不推荐使用口服扩容 1c 2 6建议使用口服nac和静脉输等渗的晶体溶液 2d 2 7不建议使用茶碱或非诺多泮 fenoldopam 预防cin 1b 2 8不建议使用血液透析或血液滤过来预防cin 2c 2 9高危患者pci后继续水化 使用对比剂48 72小时检测egfr 4 使用减少高危人群cin发病率的预防措施 kdigo指南2012 esurguideline2011 5 cin预防新观点 kdigocin指南2012 esurcinguideline2011为临床工作者预防对比剂肾病提供了较好的建议 那么在临床工作中常用预防方法有那些新认识呢 下面结合指南 国内外文献和自己的临床经验体会谈6个方面的新观点 目的 充分扩容以增加肾脏血流量 增加尿量从而稀释肾小管中对比剂的浓度 降低ras活性 抑制抗利尿激素分泌 减少肾脏产生血管活性物质 水化疗法 推荐等级iia 证据水平c 5 1水化 扩容 疗法 优先采用静脉补液来进行扩容不推荐使用口服扩容碳酸氢钠等效或优于等渗盐水 碱化尿液可减少氧自由基产生 清除活性氧 增加尿量 等渗盐水中 大量氯离子可致血管收缩kidneyint2012 2 8 12eurradiol2011 21 2527 2541 5 1水化 扩容 疗法 方法与液体选择 kdigo建议使用口服nac和静脉输等渗的晶体溶液推荐等级ii证据水平dkidneyint2012 2 8 12cmsc认为nac的有效性及其他药物减少cin发生率尚不确切 不推荐药物使用预防cin推荐等级iib证据水平aeurradiol2011 21 2527 2541 5 2cin药物预防 5 3本课题组药物防治cin研究 esur指南观点cmsc不推荐预防性血液透析推荐等级iii证据水平a极高危患者 ckd5期和icu患者 使用对比剂后需要进行血液滤过推荐等级iib证据水平bkidgo指南观点不建议使用血液透析或血液滤过清除对比剂来预防cin推荐等级ii证据水平c 5 4血液净化与cin预防 5 5肾毒性药物停用问题 esurguideline2011认为肾功能稳定的患者可以酌情继续使用acei类 袢利尿剂 小剂量非甾体抗炎药及抗血小板凝集药 因为暂时停药可能对患者更为不利 cmsc推荐cin危险人群应用对比剂前是否停用肾毒性药物应咨询医生 权衡利弊关系后决定 5 6接受二甲双胍pci患者处理 当egfr 45ml min 1 73 或scr