基于多学科诊治理念的胰腺癌多学科治疗ppt课件.pptx

上海交通大学附属第一人民医院上海交通大学胰腺癌诊治中心上海市胰腺疾病重点实验室 基于多学科诊治理念的胰腺癌个体化治疗现状与思索 王理伟 流行病学及危险因素胰腺癌个体化治疗的现状胰腺癌诊治策略的思索 内容 胰腺癌流行病学 资料来源 卫生部卫生统计1973 75 1990 92 2004 05年中国恶性肿瘤死亡回顾调查 我国胰腺癌死亡率已进入前十 发病率逐年上升 5年生存率 2 1 GeerRJ BrennanMF AmJSurg1993 165 68 72 2 WillettCG etal JClinOncol 2005 23 4538 4544 胰腺癌不同分期比例及预后 环境暴露1吸烟 主要危险因素 随着剂量和暴露增加 风险增加其他相关烟草致癌物2有机和含镍溶剂含氯化合物高BMI3肥胖缺少运动 1 LowenfelsAB etal Pancreatology 2003 3 1 7 2 OjarvaniIA etal OccupEnvironMed 2000 57 316 324 3 MichaudDS JAMA 2001 286 921 929 合并症慢性胰腺炎2型糖尿病4大于5年糖尿病史 风险加倍家族综合症占15 到20 51个家族成员患胰腺癌 风险增加18倍6 1 YeoTP etal PrinciplesandPracticeofOncology 7thed 2006 26 176 275 2 KleinAP etal CancerJ 2001 7 266 273 3 Harrison sPrinciplesofInternalMedicine 16thed 危险因素 流行病学及危险因素胰腺癌个体化治疗的现状胰腺癌诊治策略的思索 内容 1990 2000 2010 5 FU为基础的化疗方案 吉西他滨单药 吉西他滨联合方案的尝试 靶向药物 中位生存期 MST 4个月 1个月 中位生存期 MST 5 6个月 0 5个月 1个月或没有提升 中位生存期 MST 5 7个月 1997 2006 GEM CDDPGEM CPT 11GEM L OHPGEM CAPE 厄洛替尼贝伐单抗西妥昔单抗 S 1追加胰腺癌适应证 吉西他滨单药作为晚期胰腺癌治疗的首选药物已是共识 但其疗效并不能让人满意 FOLFIRINOX GEM在日本2001年取得适应证 2009年批准厄洛替尼申请 GEM在美国1996年取得适应证 胰腺癌化学治疗的变迁 GEM为基础的治疗GEMGEM 白蛋白紫杉醇GEM S 1GEM 厄罗替尼 基于胰腺癌的生物学特性 开发新的特异性分子靶标和靶向药物值得期待 目前 有效的 胰腺癌治疗方案 非GEM方案FOLFIRINOXS 1 胰腺癌可能的分子靶标和靶向药物 2011NCCN指南对胰腺癌患者体能状况全面定义 胰腺癌分子靶向治疗现状 临床试验 分子靶向药物无显著突破晚期胰腺癌患者OS依然徘徊在3 7个月 Gemcitabine1000mg m2plusErlotinib100 150mg n 285 Gemcitabine1000mg m2plusplacebo n 284 接受一线治疗的局部进展或转移性胰腺癌患者 N 569 分层因素包括中心 ECOG PS 0 1vs2 分期 MooreMJ etal JClinOncol 2007 25 1960 1966 NCIofCanadaClinicalTrialsGroup NCICCTG PhaseIIIPA 3研究 总生存 100 mgCohort MooreMJ etal JClinOncol 2007 25 1960 1966 100 无进展生存 NCIC CTGPA 3研究 皮疹vs生存 MooreMJ etal JClinOncol 2007 25 1960 1966 Gemcitabine1000mg m2 weekfor7of8weeks then3ofevery4weeks n 366 Gemcitabine1000mg m2 weekfor7of8weeks then3ofevery4weeks Cetuximab400mg m2Week1 then250mg m2weekly n 369 局部进展或转移性胰腺癌患者 N 735 主要终点 总生存 分层因素包括分期 PS 0 1vs2 手术方式 PhilipPA etal ASCO2007 AbstractLBA4509 一线吉西他滨 西妥昔单抗 SWOGS0205III期临床试验 两组PFS OS无显著差异吉西他滨 西妥昔单抗延长了至治疗失败时间 P 0014 两组有效率相似毒性反应相似吉西他滨 西妥昔单抗组3 4级皮疹 过敏反应轻度增加 吉西他滨 西妥昔单抗 SWOGS0205结果 PhilipPA etal ASCO2007 AbstractLBA4509 Bevacizumab10mg kg Days1and15 Gemcitabine1000mg m2 Days1 8 and15of28 daycycle n 302 Placebo Days1and15 Gemcitabine1000mg m2 Days1 8 and15of28 daycycle n 300 进展期胰腺癌患者 N 602 主要终点 35 的生存改善 从6个月提高到8 1个月 分层因素包括疾病状态 ECOGPS 0 1vs2 先前放疗 KindlerHL etal ASCO2007 Abstract4508 吉西他滨 贝伐单抗CALGB80303III期试验 两组OS PFS无显著差异中位OS 6 1vs5 8个月局部进展期患者较转移性患者有更长的OS9 9vs5 7months respectively HR 1 4 P 009 体能状态好的患者有更长的OS PS0 PS1 PS2 8 0vs4 8vs2 8个月 P 0001 两组有效率无差异两组主要毒性无差异高血压和蛋白尿在贝伐单抗组更多见 吉西他滨 贝伐单抗 CALGB80303结果 KindlerHL etal ASCO2007 Abstract4508 VanCutsemE etal GICancersSymposium2009 Abstract117 先前未接受过治疗的转移性胰腺癌患者 吉西他滨1000mg m2 厄罗替尼100mg 天 Placebo n 301 吉西他滨1000mg m2 厄罗替尼100mg 天 贝伐单抗5mg kg每2周 n 306 按国家 KPS 血清白蛋白分层 吉西他滨方案 每周一次 持续8周 然后第1 8 15天1次 每4周重复 AViTA临床试验吉西他滨 厄罗替尼 贝伐单抗 AViTA 吉西他滨 厄罗替尼 贝伐单抗结果 主要终点 总生存两组间无显著差异 P 2087 吉西他滨 厄罗替尼 placebo 6 0个月吉西他滨 厄罗替尼 贝伐单抗 7 1个月次要终点 PFS贝伐单抗显著改善了PFS P 0002 吉西他滨 厄罗替尼 placebo 3 6个月吉西他滨 厄罗替尼 贝伐单抗 4 6个月根据皮疹的发生和严重程度进行探索性研究 Verslype etal ASCO2009 23 Verslype etal ASCO2009 用于特异靶点的治疗药物1 白蛋白结合型紫杉醇 Abraxane SPARC胰腺癌细胞和周围基质过表达SPARC 富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白 和临床预后差相关白蛋白结合型紫杉醇 Abraxane 一旦处于基质微环境中 可被SPARC优先原位固定 这导致肿瘤细胞周围的基质塌陷 增加化疗药物进入肿瘤细胞研究表明 Abraxane与吉西他滨联合治疗可使肿瘤内吉西他滨浓度提高3 7倍 SPARC与吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇 Abraxane 治疗晚期胰腺癌疗效相关 I II期临床研究Abs 4525 ASCO2009 入选标准 18周岁 组织活检验证转移性胰腺腺癌无胰岛细胞癌变 无局部进展和未因转移癌灶接受化疗治疗方案 第1 8 15日给药 第4周不用药 入选标准 18周岁 组织活检验证转移性胰腺腺癌无胰岛细胞癌变 无局部进展和未因转移癌灶接受化疗治疗方案 第1 8 15日给药 第4周不用药 RECIST标准32例有免疫组化检测SPARC水平数据 研究者评价数据包括2例CR 14例PR 14例SD 2例PD P抗体染色的肿瘤细胞 非基质成纤维细胞 显示出SPARC 组有效率较高 p 0 027 其他SPARC抗原表型SPARC 组及SPARC 组缓解率相似 P ns P 患者 014 P 患者 012 SPARC表达与临床疗效的关系 吉西他滨联合Abraxane 治疗晚期胰腺癌疗效的I II期临床研究2010年数据更新 44例推荐剂量为125mg m2白蛋白结合紫杉醇联合吉西他滨 1000mg m2 的患者中 mOS为12 2个月 是对照吉西他滨的两倍总体人群 n 67 有效率达到50 疾病控制率 CR PRandSD16周以上 达到68 3个病人达到CR AACR101AnnalmeetingApril2010 主要终点 OS次要终点 PFS Safety入组人数 861pts ASCO GIAnnalmeeting2013 白蛋白紫杉联合吉西他滨对比吉西他滨单药用于转移性胰腺癌化疗的随机III期临床研究 MPACT MPACT研究获得了阳性结果 ORR OS Safety 入组20例ECOG0 2 吉西他滨治疗进展的胰腺癌患者 接受白蛋白结合紫杉醇100mg m2d1 8 15 q4w6个月总生存率 OS 为58 中位OS为7 3个月 中位PFS为1 6个月中位随访12 7个月时 仍有5例患者存活 包括1例已治疗15个周期的SD患者 P J Hoseinetal 2010ASCOAnnualMeetingAbs 4120 一项白蛋白结合紫杉醇治疗吉西他滨治疗后进展的晚期胰腺癌的II期临床研究 S 1 tegafur gimeracil oteracilpotassium 是东亚地区广泛用于治疗实体肿瘤的一种口服 二氢嘧啶脱氢酶抑制类氟尿嘧啶药物 DIF S 1 5 FU F Ala FUMP FUMP FUMP 肝脏和肿瘤组织 CYP2A6 替加氟 神经毒性 降解 磷酸化 DPD 二氢嘧啶脱氢酶OPRT 乳清酸磷酸核糖转移酶 消化道 肿瘤 骨髓 吉美嘧啶 奥替拉西钾 骨髓毒性 消化道毒性 抗肿瘤活性 S 1的生物化学活性 DPD 用于特异靶点的治疗药物2 DPD TS人群表达分类 胃癌 胰腺癌 DPD TS Protein mRNA NT胃癌 NT胰腺癌 p 0 001N 正常组织T 肿瘤组织 YousukeF etal InternationalJournalofMolecularMedicine22 709 716 2008 ngDPD mgProtein 10005000 胰腺癌是DPD高表达肿瘤 分层因素 转移性vs 局部晚期 研究中心 R n 834 根据体表面积 BSA BSA 1 5 Gem n 277 1000mg m2d1 8 154周重复 S 1 n 280 80 100 120mg bodyd1 286周重复 Gem S 1 n 277 GEM 1000mg m2d1 8S 1 60 80 100mg bodyd1 143周重复 不可切除的晚期胰腺癌 GEST研究设计 GEST研究目的 主要终点 总生存期 OS 次要终点 无进展生存期 PFS 有效率 RR 不良反应 生活质量 EQ 5D 优效性比较 Gem S 1 GS vsGem非劣效比较 S 1vsGem RR Gemvs S 1 p 0 02Gemvs GS p 0 001 Gemvs S 1 OSNon inferiorityHR 0 96 97 5 CI 0 78 1 18 P 0 001 Gemvs GS OSSuperiorityHR 0 88 97 5 CI 0 71 1 08 p 0 15 有效率及生存率 GEST研究结果 主要终点 总生存期 OS 无获益 仅局部晚期胰腺癌获益次要终点 延长无进展生存期 PFS 提高有效率 RR 改善生活质量 EQ 5D S 1单药总生存非劣效于GEM单药论证单药非劣效于GEM的首个III期临床试验S 1显示了良好疗效 GEM S 1显著提高了无进展生存 但未提高总生存GEM S 1可改善患者生活质量GEM S 1可成为某些病例的治疗首选 ASCO2011 4007 GEST研究结果 JClinOncol29 2011 suppl abstr4040 GEMGemcitabine1000mg m2in30miniv day1 8 15Every4weeks 晚期胰腺癌层化因子Stage中心 R GEM S 1Gemcitabine1000mg m2in30miniv day1 15S 140mg m2twicedaily day1 14Every4weeks Primaryendpoint PFSSecondaryendpoints RR OS Safety No ofpatients 106pts GS的用法与GEST研究不同 GEMSAPstudy试验设计 GEM S 1联合方案相对于GEM有统计学差异地改善了晚期胰腺癌患者的1年生存率 中位OS延长了4 7个月 由于样本量的不足 中位OS的延长没有得到统计学差异 但是GEM S 1联合方案可以考虑成为晚期胰腺癌的标准化疗方案 GS的用法与GEST试验中的不同 提示以S 1为基础 调整GEM的用量 可能会更好 GEMSAPstudy研究结果 吉西他滨vs S 1作为胰腺癌术后患者辅助化疗的随机III期研究 JASPAC01研究 目的本研究旨在比较S 1与吉西他滨单药作为胰腺癌术后辅助化疗在总生存 OS 方面的非劣效性 研究终点主要终点总生存期次要终点无复发生存期不良反应健康相关的QOL JASPAC01试验设计 随机 III期 开放 多中心研究 总生存时间 OS 无复发生存时间 RFS JASPAC01研究中期分析显示 GEM组的中位OS与CONKO 001研究非常接近 JASPAC01为25 5个月 CONKO 001为22 1个月S 1在OS方面不劣于GEMS 1在OS方面甚至优于GEMS 1组与GEM组比较可改善RFSS 1和GEM作为辅助治疗耐受性均良好 S 1用于胰腺癌术后辅助治疗的疗效优于GEMS 1可以考虑作为胰腺癌术后的新标准治疗 JASPAC01总结 1 WallaceJA etal ASCOGI2007 Abstract137 Sorafenib多靶点TKI抑制剂 Raf 1 VEGFR 2 andPDGFR II期临床试验1无客观有效率中文生存期 4个月新型FAKandSrc抑制剂I II期临床试验中其他靶点 如PKD等 其他药物 目前对胰腺癌发病机制研究比较深入K RAS基因90