研究生医学统计学Ch11研究设计.ppt

研究设计designofexperiments 研究生 医学统计学 课程 研究设计designofexperiments 3 实验设计简介 1935年 fisher系统介绍研究设计 首次提出研究设计的基本原则 thedesignofexperiments rafisher 1890 1962 r a fisher 1925 系统介绍近代统计学方法thestatisticalmethodsforresearchworkers 4 研究分类 实验研究 experiment 临床试验 clinicaltrial 现场调查 survey 5 主要内容 概述实验设计的基本原则常用的实验设计方法 6 概述 研究设计的作用研究设计的形式研究因素与混杂因素研究指标 7 研究设计的作用 研究设计是医学研究的必不可少的重要环节之一 医学研究的步骤 研究设计 收集资料 分析资料 结论表达 8 研究设计的作用 合理安排试验因素 提高研究质量 如规定实验组的条件 配置适当的对照组 选择研究方法等 控制误差 使研究结果保持较好的稳定性 如对混杂因素的处理 对不同来源变异的分析 维护必要的均衡性等 通过较少的观察例数 获取尽可能丰富的信息 如采用定量指标 选择线性或非线性回归分析 为使用高效率设计创造条件等 9 研究设计的形式 前瞻性与回顾性试验研究与调查研究前瞻性试验研究前瞻性调查研究回顾性试验研究回顾性调查研究 10 例 doll和hill关于吸烟与肺癌关系的研究 1948 1952年 回顾性病例 对照研究组别合计不吸烟吸烟orp男病例649264714 0430 000对照64927622女病例6019412 4660 026对照603228 11 例 doll和hill关于吸烟与肺癌关系的研究 前瞻性研究 1951 1976年 4次阶段小结 1954 1956 1964 1976共随访59600位医生 得到40701位的满意答复 吸烟者肺癌死亡率0 9 不吸烟者肺癌死亡率0 07 rr 12 86 12 研究设计的三个要素 处理因素受试对象实验效应观察某药物的降压效果 采用阳性对照处理 服用试验药 对照药 一个处理因素 两个水平 对象 原发性 轻 中度高血压效应 收缩压 舒张压的下降值 13 研究因素与混杂因素 研究因素 主要研究指标 与研究结果 效应 相联系 混杂因素 干扰研究结果的指标 能对研究结果产生作用在组间分布不均衡 14 例 电针引产 研究因素 产妇状况 产妇状况成功失败合计成功率初产42817660470 9 经产1283916776 6 p 0 145 15 例 电针引产 混杂因素 胎膜状况 胎膜状况成功失败合计成功率已破3188039879 9 未破23813537363 8 p 0 000 16 例 电针引产 混杂因素在两组的分布胎膜产妇状况已破未破已破率初产33127354 80 经产6710040 12 p 0 001 17 例 电针引产 混杂因素不同状态时 研究因素的分析 胎膜产妇状况例数成功成功率p已破初产33125877 9 0 030经产676090 0 未破初产27317062 3 0 332经产1006868 0 18 常见的混杂因素 年龄 性别病程 病情疾病史 家族史 伴发疾病职业 工种年龄 性别 种系 体重 窝别 19 年龄作为一种混杂因素 脑组织中某糖的含量 年龄 20 对混杂因素的处理 采用良好的设计 排除 平衡 将混杂因素作为一个实验条件加以控制 即把它控制在不起作用的水平上或使各组处于同一水平上 平衡法 如患者的病情严重程度常常是影响药物疗效判定的一个混杂因素 若试验组与对照组患者的病情严重程度分布是均衡的 则两者在病情严重程度这个因素上就是可比的 转为实验因素 有时将明显的混杂因素就作为一个实验因素来对待 21 对混杂因素的处理 设计时考虑 改为修饰因素 协变量 在资料分析阶段用统计学手段控制 在实验中无法控制的混杂因素 可先记录下来 在资料分析时采用统计学手段来调整 标准化法分层分析 stratifiedanalysis 协方差分析 ancova 多元回归分析等 22 研究指标 客观指标与主观指标定量指标与定性指标指标的连续性与非连续性 23 例 小儿成长过程之免疫水平变化 组序 123456年龄段 0 3月 6月 1岁 3岁 7岁 14岁缺点 1 6个均数 未能形成免疫水平动态变化的完整概念 2 各组确切年龄分布不规范 3 免疫水平的变化趋势不是简单的线性趋势 如igg先降后升 分段不恰当可能看不到这种趋势 4 总例数60名 而只得到了6个均数 设计效率低 24 研究设计的基本原则 对照 control 随机 randomization 重复 replication 对照的作用对照的形式对照组设置的要求 随机化的作用随机的含义分层随机 分段随机 重复的作用重复的次数 25 基本原则之一 对照 control 吃黄金搭档一年 小孩长高了5cm 起效了 26 基本原则之一 对照 control 对照组的作用 处理组处理因素 非处理因素处理效应 非处理效应对照组 无 非处理因素 无 非处理效应 排除 非处理因素 的影响 从而衬托处理因素的作用 27 设置对照的基本要求 均衡性 对等除处理因素外 对照组具备与实验组对等的非处理因素 同步对照组与实验组设立之后 在整个研究进程中始终处于同一空间和同一时间 专设任何一个对照组都是为相应的实验组专门设立的 不得借用文献上的记载或以往的结果或其它研究的资料作为本研究之对照 28 基本原则之二 随机 random 客观性 抽样随机每一个符合条件的实验对象参加实验的机会相同 即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来 分组随机每个实验对象分配到不同处理组的机会相同 实验顺序随机每个实验对象接受处理先后的机会相同 29 随机与随意 随机 random机会均等 客观性随意 aswill随主观意愿 主观性随机化分组 不仅能控制已知的混杂因素 非研究因素 而且还能控制未知的混杂因素 30 简单随机随机分组随机排列分层随机 随机的方法 31 简单随机分组示意 136643557604384708218061555871 136643557604384708218061555871 abbbabaaab 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 a组b组 32 随机排列示意 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 136643557604384708218061555871 排列 8 1 7 5 9 3 4 2 6 10 33 分层随机示例 某新药之多中心临床试验 240例受试者来自5个中心 共分为2组 34 动态随机示例 35 基本原则之三 重复 repeated 可靠性整个实验的重复 确保实验的重现性 以提高实验的可靠性 用多个实验单位进行重复 样本含量 避免把个别情况误认为普遍情况 把偶然性或巧合的现象当作必然的规律 通过一定数量的重复 使结论可信 同一实验单位的重复观察 保证观察结果的精度 36 影响样本含量的因素 数据的种类个体的变异组间的差别指标间的相关程度设计方法各组例数的分配i型错误和ii型错误研究的质量 37 例 两均数比较时的样本含量估计 两组相等 i类误差 常取0 05 ii类误差 常取0 20 0 101 把握度 标准差 个体变异 临床上能接受的最小差别 也可理解为本质差异 38 例 两均数比较时的样本含量估计 两组不等 39 例 降血脂 20mg l 30mg l 0 05 1 90 时q1 q2n1 1964 61003 71142 81501 92701 19500 n 96时q1 q21 1 190 04 689 23 785 12 874 01 951 41 1930 6 40 例 n1固定 n2增加时power的变化趋势 n1 20q1 q2powerq1 q2power1 10 55891 60 78821 20 68241 70 79601 30 73301 80 80261 40 76011 90 80741 50 77691 100 8113 20mg l 30mg l 0 05 41 图n1固定 n2增加时 power的变化趋势 r n2 n1 power 42 试验组和对照组样本含量不等 两组的比例不超过1 4 4 1 43 例 两个率比较时样本含量的估计 44 例 相关与回归分析时的样本含量估计 45 例 相关与回归分析时的样本含量估计 0 05 0 10相关系数n0 110470 22590 31130 4620 5380 6250 7170 8120 980 957 46 实例1 规定实验组适应症为 破膜和总产程都不超过24小时 无感染 无阳性体征 血常规正常 以及第一胎产后本人同意放置宫内节育器者 另将筛选剩下的827例作为对照组 不放置宫内节育器 本例 两组除处理因素 放置节育环 不同 受试对象的基本条件也不同 试验组较好 而对照组差 缺乏可比性 中华妇产科杂志 1985 20 1 49 50 剖腹产同时放置宫内节育器735例的初步观察 将施行剖腹产手术1562例中的735例作为实验组 在剖腹产的同时放置宫内节育器 比较两组被观察对象的术后出血 恶露干净时间和术后副反应等情况 47 实例2 乳腺癌发病危险因素的研究 研究采用病例 对照方法调查607对病例与对照 配对的条件是年龄相仿 上下不超过5岁 原文在未作假设检验的情况下 认为 两组年龄相仿 年龄病例组人数对照组人数20 3630 728440 19324450 22819960 1016770 107中华流行病学杂志 1981 2 4 253 2 17 25 p 0 004 48 实例3 对治疗炎症的某注射液作临床试验 以另一注射液为对照 适应症为生殖道感染疾病或口腔感染疾病 研究者设计了3个组 试验组 30例生殖道感染 30例口腔感染对照组 30例生殖道感染 30例口腔感染开放组 外科感染疾病28例 滴虫性阴道炎15例 开放组为了增多试验组病例 研究者将试验组和开放组合并 并与对照组作比较 49 问题所在 对照组缺乏均衡性 50 讨论1 欲观察丹栀逍遥散治疗混合性焦虑抑郁障碍的临床疗效 以某西药作为对照组 将64例符合入组和排除标准的病例按诊疗次序交替分组 即单号为中药组 双号为西药组 请讨论 该分组方法是否符合随机原则 丹栀逍遥散治疗混合性焦虑抑郁障碍的临床研究 河南中医2004年第24卷第8期第62页 51 讨论2 利多卡因手控定量雾化吸入治疗激素抵抗型哮喘的研究 目的是观察定量手控雾化吸入利多卡因治疗激素抵抗型 sr 哮喘的疗效 受试者吸入利多卡因3个月 观察治疗前后临床疗效和口服激素减停剂量的情况 利多卡因手控定量雾化吸入治疗激素抵抗型哮喘的研究 临床内科杂志2004年6月第21卷第6期415页 52 讨论3 通过回顾分析某院1990年1月至1998年3月期间28例单宫颈双子宫畸形早孕人工流产的结果 发现人流术前先给予米索前列醇素制剂可使流产更容易 安全 减少病人痛苦且可避免并发症的发生 两组的分组方法为 所有病例按就诊先后顺序分组 1995年10月以后为a组 1995年10月以前为b组 a组 米索组 于术前3小时顿服米索600 g或术前1小时后穹窿放置米索200 g 然后进行人工流产吸宫术 共14例 b组 对照组 单纯采用常规流产术机械扩张宫颈后吸宫 作者认为该法 符合随机分配法则 请讨论 对照组的设置是否合适 单宫颈双子宫畸形28例人工流产分析 中国实用妇科与产科杂志1999年3月第15卷第3期172页 53 讨论4 作者对30例疑为食管源性胸痛患者的24小时食管ph值监测 其中16例昼夜均异常 8例白天异常 2例夜里异常 18例胸痛与酸暴露相关 得出食管ph监测是诊断胃食管反流所致的食管源性胸痛的有效方法之结论 请讨论 该文结果是否成立 用24小时食管ph监测法诊断食管原性胸痛 中华外科杂志1995年33卷第2期第69页 54 问题所在 不符合研究设计三原则 55 设计方法分类 单因素多因素不控制完全随机设计析因设计正交设计单向区组控制配对设计随机区组设计裂区设计 重复区组 双向区组控制拉丁方设计交叉设计 重复拉丁方 三向区组控制希腊 拉丁方设计不完全设计正交设计平衡不完全区组设计不完全交叉设计不完全拉丁方设计均匀设计 56 研究设计 1 完全随机设计 完全随机设计 completelyrandomdesign 单向分组 单因素 多水平 57 完全随机设计例 1 四种饲料喂养大白鼠后的肝重比值 58 组间变异ss组间 sumofsquaresbetweengroups n1n2n3n4 59 方差分析表 bartlett的方差齐性检验 2 4 069 p 0 2 60 两两比较 q检验 dcba3 32003 09752 68502 4025 61 结论 方差分析 anova 及snk两两比较结果表明 四种饲料喂养大白鼠后的肝重比值不完全相同 f 10 40 p0 05 62 完全随机设计例 2 高粘综合症患者的血沉较快 某大夫观察a b两个降粘药物对血沉 mm h 的影响 结果如下 试作统计分析 63 a b两个降粘药物对血沉 mm h 的影响 疗前疗后差值a药组38 7 2 40630 3 2 9468 4 2 221b药组40 1 2 51423 9 3 38116 2 3 425 64 分析思路 疗前两组比较 以分析可比性 各组疗前疗后差值分别比较 分别确定各自的变化值 两组疗前疗后差值相互比较 分析两组的效果是否相同 65 分析结果 疗前两组比较 t 1 2721 p 0 2195 可以认为两组具有可比性 a组疗前疗后比较 td 11 9594 p 0 0001 可以认为a药治疗后血沉减慢 b组疗前疗后比较 td 14 9556 p 0 0001 可以认为b药治疗后血沉减慢 两组治疗前后差值相互比较 t 6 0419 p 0 0001 可以认为b药降低血沉的效果优于a药 66 结论 统计分析结果表明 两组疗前具有可比性 t 1 2721 p 0 2195 无论是a药还是b药 治疗后均使血沉减慢 td 11 9594 p 0 0001 td 14 9556 p 0 0001 b药降低血沉的效果优于a药 t 6 0419 p 0 0001 67 完全随机设计例3 研究中药骨碎补对高脂血症的治疗和预防作用 取家兔44只 随机分成四组 每组11只 每间隔5周测定血清胆固醇一次 共测四次 包括给药前一次 整个实验期为15周 各组处理如下 造型组 每日以0 3g胆固醇灌胃 治疗组 每日以0 3g胆固醇灌胃 于实验开始的第5周起每日肌注100 骨碎补液1 7ml kg 预防组 每日以0 3g胆固醇灌胃 于实验开始之日起即每日肌注100 骨碎补液0 8ml kg 对照组 每日肌注生理盐水0 8ml kg 68 血清胆固醇含量 mg 69 各组平均血清胆固醇含量 mg 70 各组各时点平均血清胆固醇含量图示 造型组 治疗组预防组对照组 71 分析思路 四组是否具有可比性 造型是否成功 对照组是否稳定 骨碎补对高脂血症的预防和治疗效果如何 预防和治疗的显效时间 预防和治疗的持续时间 72 1 给药前四组的比较 预防组造型组治疗组对照组均数 90 0988 3679 4575 55方差 444 25390 47333 47290 69方差分析f 1 474 p 0 2360服从齐性检验 2 0 489 p 0 9213说明4个组的初始条件一致 73 2 造型是否成功 以实验时间为x 周 以对应时间点的胆固醇含量之均数为y造型组的直线回归分析 x 051015y 88 36324 00484 90750 50t 15 855 p 0 001说明造型组在实验期内血清胆固醇含量持续上升 造型是成功的 74 3 对照组是否稳定 以实验时间为x 周 以对应时间点的胆固醇含量之均数为y对照组的直线回归分析 x 051015y 75 5588 0977 9073 50t 0 487 p 0 5说明对照组在实验期内血清胆固醇含量不随时间而改变 是稳定的 75 4 第5周时四组均数的比较 造型组治疗组预防组对照组均数 324 00323 00140 0988 09f 5 45 p 0 005第5周时预防组与造型组的均数间差别有统计学意义 而与对照组差别无统计学意义 说明在第5周时已有预防作用 76 5 第10周时四组均数的比较 造型组治疗组预防组对照组均数 484 90252 5594 2777 90f 9 78 p 0 001第10周时治疗组与造型组的均数间差别有统计学意义 与预防组 对照组差别无统计学意义 说明治疗已起效 预防组有持续效果 77 6 第15周时四组均数的比较 造型组治疗组预防组对照组均数 750 50140 90108 0073 50f 9 78 p 0 001结论同第10周时 78 结论 对家兔肌注骨碎补液 预防组于用药第5周时已见防止血清胆固醇升高的作用 直至第15周仍保持与对照组接近的水平 治疗组于用药第5周 即实验期第10周 时已见胆固醇下降 至用药第10周 即实验期第15周 时降至与对照组接近的水平 说明骨碎补对家兔具有预防和治疗高血脂症的作用 79 正确应用完全随机设计 完全随机设计是最常用的一种设计方法 不受组数的限制 各组样本含量可以相等 也可以不等 但在总样本含量不变的情况下 各组样本含量相等时的设计效率最高 对照组可以不止一个 各组应达到均衡一致 各处理组应同期平行进行 对个体间同质性要求较高 在个体同质性较差时 完全随机设计并不是最佳设计 80 研究设计 2 析因设计 析因设计 factorialdesign 在析因设计中 所有因素各水平间的所有组合都会被研究到 多向分组 多因素 多水平 81 例1 2 2析因设计例2 2 2析因设计例3 2 2 3 2析因设计 82 2 2析因设计例 1 观察两种药物对大白鼠子宫兴奋的作用 a药 0剂量 0 1mgb药 0剂量 1mg观察指标 子宫收缩描记高度 mm 83 2 2析因设计 2因素2水平的四种组合 84 子宫收缩描记高度 mm 85 主效应和交互作用 主效应 maineffect 某一因素水平的变化所导致的结果变量的改变交互作用 interactiveeffect interaction 某一因素水平的变化所导致的结果变量之改变随着另一因素的水平变化而变 86 各组子宫收缩描记高度 mm 的均数 87 2 2析因设计的方差分析 stata anovaxaba b 88 结论 2 2析因设计的方差分析结果表明 a药和b药均有兴奋子宫的作用 p 0 0019 p 0 0042 两者同时使用有协同作用 p 0 0175 89 交互作用示意 90 2 2析因设计例 2 考察党参与考的松对atp酶活力的影响 91 各处理组均数 92 交互作用 不用党参 50 100 150 200 用党参 两者均不用 用考的松 用党参 用考的松 用党参 93 方差齐性检验 方差不齐 2 10 9357 p 0 012 作对数变换 log x 后 方差到达齐性 2 1 6353 p 0 651 94 2 2析因设计的方差分析 对数变换值 stata anovaxaba b 95 结论 无论是否用党参 考的松均有降低atp酶活力的作用 p 0 0001 单独用党参可增加atp酶活力 但同时用考的松时 此种作用相互抵消了 p 0 0305 96 2 2 3 2析因设计 2 2 3 2析因设计 在培养钩端螺旋体时 除已固定因素外 拟研究以下4个因素不同水平的效应 求最佳组合 a血清种类 2水平 兔血清 胎盘血清b浓度 2水平 5 8 c基础液 3水平 缓冲液 蒸馏水 自来水d维生素 2水平 加维生素 不加维生素 97 2 2 3 2析因试验的钩端螺旋体计数 98 2 2 3 2析因试验钩端螺旋体计数各水平组合之均数 99 缓冲液 500 1000 1500 2000 自来水 加不加 2 2 3 2析因试验钩端螺旋体计数各水平组合之均数 蒸馏水 加不加 加不加 100 2 2 3 2析因试验的方差分析 stata anovaxabcda ba ca db cb dc da b ca b da c db c da b c d 101 2 2 3 2析因试验钩端螺旋体计数各水平组合之均数 102 主效应结果的解释 a 血清种类 用兔血清培养优于用胎盘血清 b 血清浓度 用8 血清浓度培养优于用5 血清浓度 103 2 2 3 2析因试验钩端螺旋体计数各水平组合之均数 104 一级交互作用效应的解释 a b 血清种类 血清浓度 用兔血清培养时 8 的浓度优于5 的浓度 而用胎盘血清培养时 8 的浓度与5 的浓度相差甚微 c d 基础液 维生素 用缓冲液或自来水作基础液时 加维生素培养优于不加维生素 而用蒸馏水作基础液时 不加维生素培养优于加维生素 105 2 2 3 2析因试验钩端螺旋体计数各水平组合之均数 106 二级交互作用效应的解释 a b d 血清种类 血清浓度 维生素 用5 兔血清或8 胎盘血清时 加维生素优于不加维生素 而用5 浓度胎盘血清时 不加维生素优于加维生素培养 至于用8 浓度兔血清培养时 加或不加维生素培养效果无差别 107 三种组合方案 8 浓度兔血清 用蒸馏水作基础液 不加维生素 8 浓度兔血清 用缓冲液作基础液 加维生素 8 浓度兔血清 用自来水作基础液 加维生素 108 设计不完全不平衡例 阿霉素联合4 羟苯维胺酯对膀胱癌细胞生长抑制与凋亡的影响 中华实验外科杂志2004年3月第21卷第3期273页 目的是通过观察盐酸阿霉素 adm 联合4 羟苯维胺酯 4 hpr 对人膀胱移行癌细胞的生长抑制和诱导凋亡作用 探讨两药对膀胱行癌细胞是否存在协同作用 即交互作用 109 设计不完全不平衡例 原文涉及两个因素 adm和hpr adm的3个剂量水平 0 0 05 0 50 mg l hpr的4个剂量水平 0 10 6 5 10 6 10 5 mol l 110 当交互作用存在时 如何评价主效应 在统计学上 当交互作用存在时 对主效应的评价要非常小心 建立统计学模型时 如果主效应没有统计学意义 而其所参与的交互作用有 那么最终模型中应当同时包含主效应和交互作用 what soccam srazor 交互作用存在时 对其中某一主效应进行两两比较时应当在另一因素不同水平时进行比较 111 正确应用析因设计 析因设计各处理组间在均衡性方面的要求与完全随机设计一致 各处理组样本含量应尽可能相同 析因设计对各因素不同水平的全部组合进行试验 故具有全面性和均衡性 析因设计可以提供三方面的重要信息 各因素不同水平的效应大小各因素间的交互作用通过比较各种组合 找出最佳组合析因设计比一次只考虑一个因素的实验效率高 比如 2 2析因设计是一次考虑一个因素实验的1 5倍 从得到的信息来看 它节省了组数和例数 当考虑的因素较多 处理组数会很大 比如 4个因素各3个水平的处理数为34 81种 这时采用析因设计不是最佳选择 可根据实际情况选用正交设计等其他方法 析因设计的优点之一是可以考虑交互作用 但有时高阶交互作用是很难解释的 实际工作中常只考虑一 二阶交互作用 112 研究设计 3 配对设计 配对设计 paireddesign 总体同质性差 按某种条件配对 对内随机异体配对自身配对 前后对照 左右对照 113 配对的原则 条件相近 对内同质 114 配对设计例 对21名胃癌病人先后用两种泌酸刺激剂 然后分别测定其最大酸排量 meq h 以分析两药的效果 115 分析思路 配对t检验 sd 0 6040 t 9 8339 p 0 0001差值的95 ci 1 02 1 57 meq h 回归分析回归系数的95 ci 0 88 0 92 116 五肽胃泌素与加大组织胺的最大排酸量的线性回归 117 结论 胃癌病人用加大组织胺后的最大排酸量比五肽胃泌素平均多1 30 95 ci 1 02 1 57 meq h 回归分析显示 五肽胃泌素的最大排酸量是加大组织胺的90 95 ci 88 92 118 正确应用配对设计 当实验对象的同质性欠佳时 采用配对设计可以提高处理组间的可比性和均衡性 有些研究必须用配对设计 例如 探索新的诊断方法 有些研究必须配对观察 例如 某症状用药前后的变化 配对设计的成败取决于配对的条件 只有当两组观察值间的相关大于0时 配对才是成功的 且能提高检验效能 当采用左右配对设计时 实验因素的效应必须是局部的 不可以通过神经 体液等途径影响对侧 采用自身前后配对设计时 应考虑到环境 气候或疾病的自然进展等引起的效应改变 配对设计的资料结合相关或回归分析 有时能得到更丰富的结论 119 研究设计 4 区组设计 随机区组设计 randomizedblockdesign 总体同质性差 部分同质性好 采用区组控制 区组内随机 是配对设计的扩展同质性较好时 可以同时考虑两个因素的分析 不考虑交互作用 120 随机区组设计 区组内同质 随机 121 单向区组控制示意 122 配伍组设计例1 将人的血滤液放置不同时间 测定其血糖浓度 放置时间分4种 0 45 90 135分钟 取八个健康人的血液 各分成4份 按配伍组设计 结果见下表 123 配伍组设计的方差分析 两两比较结果 124 血滤液的放置时间与血糖浓度的关系 125 结论 人血滤液中的血糖浓度在放置0 135分钟期间 随时间的延长而下降 起初下降不明显 而后逐渐加快 成指数下降 126 配伍组设计例2 在不同室温下测定家兔的血糖浓度 室温分7组 用4个不同种属的家兔各7只 按配伍组设计 分析室温对家兔血糖的影响 127 配伍组的方差分析 两两比较结果 室温3553010251520血糖浓度147 5130 0122 5120 0107 591 5089 25 128 配伍组设计例2 家兔的血糖浓度随室温 的变化 129 配伍组设计例2 结论 室温由5 升至15 家兔的血糖浓度迅速下降 在15 20 期间到达最低 估计最低点在18 73 由20 至30 阶段 血糖浓度又逐渐上升 并接近5 10 时的水平 从30 升至35 期间 继续加快上升 而在35 时 超过5 时的水平 130 正确应用随机区组设计 配伍组设计是配对设计的扩展 在个体同质性较差时 采用配伍设计可以提高各处理组间的可比性和均衡性 同一区组内的个体应达到同质 当处理因素是温度 时间 浓度 剂量 ph值等连续性指标时 结合回归分析可以提取更丰富的信息 此时处理组应在4组以上 实际上配伍设计是两因素多水平的试验 由于每种组合只作一次试验 故不能分析交互作用 采用配伍设计时 要尽可能使观察值不缺失 虽然有估计缺失值的统计方法 但缺失时信息的损失是较大的 缺失后的信息是无法弥补的 131 常用的研究设计 5 拉丁方设计 latinsquaredesign 双向的区组设计行区组控制 列区组控制方内随机 132 拉丁方设计 双向区组 双向的误差控制 133 拉丁方的随机化 1 4行交换2 4列交换 134 拉丁方的随机化 1 4行交换2 4列交换 135 拉丁方的随机化 1 4行交换2 4列交换 136 拉丁方的随机化 1 4行交换2 4列交换 137 拉丁方的随机化 1 4行交换2 4列交换 138 拉丁方设计 为研究5种防护服对脉搏的影响 考虑到处理的水平数为5 决定用5名受试者 在5个不同日期继续试验 试验按拉丁方设计 139 拉丁方设计资料的方差分析 结论 五种防护服对脉搏的影响是相同的 p 0 3445 stata anovaxtreatindividualtime 140 fisher在rothamste农场进行的拉丁方试验 141 纪念fisher的拉丁方窗户 142 家兔被注射某种药物后疱疹之大小 cm2 143 拉丁方试验资料的方差分析 144 希腊拉丁方设计 三向区组 三向的区组控制 145 正确应用拉丁方 希腊拉丁方设计 1 拉丁方设计是双向的区组化技术 可以安排三个因素 水平数相同 的试验 希腊 拉丁方设计是三向的区组化技术 可以安排四个因素 水平数相同 的试验 同一区组内的受试对象必须在区组因素上同质 区组设计 包括拉丁方 希腊拉丁方设计 资料不可分析交互作用 如需分析交互作用 则每个试验单元必须重复 146 正确应用拉丁方 希腊拉丁方设计 2 采用区组设计尽可能不要有数据缺失 在使用区组化技术时 如果区组的个体数少于处理组数时 可以选用不完全设计技术 采用区组化设计技术时 由于所需样本含量较少 由此 要求观察指标的个体变异不太大 相对于处理效应 如不能满足这个要求 则每个试验单元必须重复 增加样本含量 降低抽样误差 147 常用的研究设计 6 交叉设计 cross overdesign 重复的拉丁方设计交叉设计示意 准备阶段时期1清洗期时期2 runin 处理a washout 处理b准备阶段时期1清洗期时期2 runin 处理b washout 处理a 148 2 2交叉设计 2 2交叉设计例3 3交叉设计例4 4交叉设计例其他交叉设计例 149 2 2交叉设计 研究高剂量 a 和低剂量 b 的阿司匹林对病人胃出血的影响 将16例病人随机分为两组 一组用药顺序为ab 另一组用药顺序为ba 每个病人用药某剂量阿司匹林一周 休息一周后 再给予另一剂量的阿司匹林一周 试验结果如下 150 各组均数 a 3 8125 1 9252b 2 8875 1 1876ab顺序 3 6313 1 8561ba顺序 3 0688 1 3999第一阶段 3 6313 1 7122第二阶段 3 0688 1 5726 151 2 2交叉试验设计的方差分析 anovaxtreatperiodseq id seq 152 2 2交叉设计无法估计携带效应 a a b b ab组 ba组 a b a的携带效应 b a b的携带效应 无法分割 153 3 3交叉设计 为比较两种药物formoterol和salbutamol及安慰剂治疗哮喘病的作用 三种药物分别记为 f s p 在两个拉丁方上安排6种次序组 30个病人随机地分为6个次序组 每个病人按指定的次序组在三个时期安排处理 每个时期间隔都有清洗阶段 以清除前一处理的影响 154 3 3交叉试验结果 155 3 3交叉试验结果 156 3 3交叉试验方差分析表 157 4 4交叉试验 单中心随机双盲双模拟交叉口服给药4阶段试验 所有受试者随机分为4组 每组6名受试者 每名受试者参加4个阶段服药 每阶段至少间隔7天 每一受试者随机分4阶段服用以下任一种试验用药 每一服药阶段观察24小时以获得血药浓度曲线 a 进口罗格列酮4mg片剂b 国产罗格列酮4mg片剂c 进口罗格列酮2mg片剂d 国产罗格列酮2mg片剂 158 4 4交叉试验 根据随机号码表分派给每位受试者如下4种服药次序之中的一种 sequence 1adbc2bacd3cbda4dcab 159 各因素各水平的均数 标准差 160 4 4交叉试验方差分析表 161 4 4交叉试验方差分析表 162 交互作用示意 6 5 7 0 7 5 8 0 进口罗格列酮 国产罗格列酮 2mg 4mg 163 两两比较结果 结论 无论是低浓度还是高浓度 进口罗格列酮与国产罗格列酮的24小时血药浓度曲线下面积相同 164 交叉设计是成组设计与自身配对设计的综合运用 其适用范围与自身配对设计相同 两个处理因素必须没有蓄积作用 延滞作用 两次处理间应有足够长的间歇期以洗脱延滞效应 间歇期的长短视处理因素的半衰期而定 一般至少为5 6个半衰期 其次要考虑生物作用的特点 如阿司匹林的半衰期为0 5小时 但它对血小板的影响需一周左右才会消失 故间歇期一般需10天左右 正确应用交叉设计 165 临床上适用于目前尚无特殊治疗而病情缓慢的慢性病患者的对症治疗 如稳定型高血压的降压效果 血糖的控制 类风湿关节炎的镇痛效果 化疗止吐等 不适宜有自愈倾向 或病程较短的疾病的治疗研究 在药代动力学研究中被指定为标准方法之一 常用于生物等效性 bioequivalence 或临床等效性 clinicalequivalence 试验 正确应用交叉设计 166 正确应用交叉设计 其他交叉设计 ababab ababbaba abbabaab 167 裂区设计 裂区设计 split block 是将几个区组设计 或拉丁方设计组合起来进行试验的一种设计方法 特点 区组内无法实现完全随机化 168 裂区设计例1 区组的组合 为研究抗氰药物对心脏的副作用