膜性肾病的中西医诊治进展.ppt

膜性肾病中西医诊治进展 膜性肾病的概念 又称膜性肾小球病 或膜性肾小球肾炎 是以肾小球脏层上皮细胞下免疫复合物弥漫性沉积 肾小球基底膜增厚伴 钉突 形成为病理特征的肾小球疾病 临床上多表现为肾病综合征或蛋白尿 是引起成人原发性肾病综合征最常见的组织病理学类型之一 也是导致成人终末期肾衰竭的主要肾小球疾病之一 概述 平均30 的原发性膜性肾病患者可以自发缓解 约1 3左右的患者进展至esrd 临床上约70 80 的膜性肾病患者表现为肾病综合征 儿童表现为肾病综合征的原发性mn较少见 仅占2 约20 的患者表现为持续性非肾病综合征范围蛋白尿 大约30 患者有镜下血尿 且多见于儿童 肉眼血尿少见 5 约13 55 的患者首次诊断时可伴高血压 但恶性高血压少见 约10 患者在就诊时就已出现肾功能损害 概述 临床上原发性mn患者临床症状往比较隐匿 病情常常迁延 进展缓慢 突然发作的mn 多为继发性mn 如继发于sle 肿瘤等 另外还要排除mn叠加有其他肾脏病变如新月体性肾炎 如果患者蛋白尿突然增加 突然出现肉眼血尿或肾功能急剧恶化 则应高度警惕肾静脉血栓形成 mn患者实验室检查几乎均有蛋白尿 80 以上患者尿蛋白超过3g 24h 有时甚至超过20g 24h 由于mn患者肾小球基底膜的严重损伤 滤过膜通透性显著升高 所以mn患者常为非选择性蛋白尿 mn患者低白蛋白血症常见 血清igg也常降低 并且是患者易继发感染的原因之一 概述 胆固醇 甘油三酯 低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白常升高 血清补体 c3 c4和ch50 正常补体下降要考虑sle相关性mn 资料 资料 资料 结论 本组研究显示 男女比例为1 22 147 86 的患者集中在30 50岁男性发病年龄高于女性膜性肾病占全部肾活检的7 72 膜性肾病占原发性肾小球肾炎的10 52 多数患者表现为肾病综合征 伴有镜下血尿 高血压 肾功能不全者 分别为24 5 35 0 和3 1 病理改变以 期多见 肾组织中以igg c3沉积为主 且病理分期越高 病程越长 imn的特点 病情进展相对缓慢预后差别大 存在肾功能逐渐恶化和自发缓解两种倾向是激素抵抗型肾病综合征的主要类型药物治疗时间长 敏感度不一 副作用多 东西方人群mn预后的差异 肾脏存活率 西方东方0年1001005年8695 810年6590 315年5081 1 我国mn的预后情况 来自香港一个38例资料显示 5年mn中只有13 出现肾功能不全 而只有2 6 发展为终末期肾衰南京军区总医院37例mn随访49 6月 83 8 肾功能正常瑞金医院对12例mn的回顾性资料显示 蛋白尿 5g d的患者 随访32 6个月 无一例肾功能异常 自发缓解率为67 解放军总医院对63例mn随访34个月 肾脏存活率为95 2 tangs qjmed1999宦红娣 临床内科杂志 2001徐耀文 肾脏病与透析肾移植杂志 2001 imn的治疗现状 大多数患者接受降压 降蛋白等对症治疗对免疫抑制剂的应用争议大应用acei或arb可以降低蛋白尿 但改善特发性膜性肾病的远期预后是否有益尚不明确多数学者主张根据预后危险因素与有选择的加以治疗 cattrand jamsocnephrol2005 16 1188 94laiknkidneyint 2007may 71 9 841 3 根据预后危险程度有选择的治疗 对自发缓解者避免进行治疗对必将发展成为esrd者进行早期治疗 最好 过晚 过早 缓解 esrd 危险度 mn预后因素研究 加拿大 184病人随访5 6年发展至肾功能衰竭几率26 蛋白尿 8g持续6月 66 蛋白尿 6g持续9月 55 蛋白尿 4g持续12月 44 kidneyint1992 42 960 mn预后因素研究 日本 949病人确诊后5 10 15 20年肾脏存活率分别为96 90 81 61 多元回归 预后因素主要有男性60岁scr 1 5mg dl 133 mol l 间质损害 20 kidneyint2004 65 1400 影响imn预后的危险因素 经典危险因素男性高龄肾病范围的蛋白尿局灶节段性肾小球硬化 血管病变 间质纤维化新的危险因素尿中igg 1 mg足细胞病变电镜免疫复合物的沉积特征 laikn kindeyint2007may 71 9 841 3 mn的危险度分级 将蛋白尿 肌酐 肾功能发展情况与时间相结合 建立mn危险度分级低危 肾功能正常 蛋白尿6月中危 肾功能正常 蛋白尿4 8g d 6月高危 肾功能减退 蛋白尿 8g d 6月 cattrandcsnninnephrol 2003 低危病人预后良好 女性 儿童 年轻人 非肾病性蛋白尿 3g d 3年中肾功能正常 预后良好 药物引发的疾病 青霉胺 金制剂等 几乎所有病人停药后可自发缓解 需要注意在停药前1 12月 平均2月 蛋白尿排出可能升高蛋白尿消失平均9 12月 有些需要2 3年 预后良好者 不推荐用免疫抑制剂 治疗主要包括控制血压 减少蛋白尿需使用血管紧张素转换酶抑制剂 acei 和 或血管紧张素 受体拮抗剂 arb 对症支持理想血压应控制在120 80mmhg左右需长期随访监测肾功能 蛋白尿定期评估危险性 高危病人应尽早使用免疫抑制剂 对于长期大量蛋白尿 持续不缓解 尤其对其中有较大可能发展为esrd的高危病人 应该尽早给予免疫抑制剂治疗 免疫抑制剂的作用快速诱导缓解 控制急性期损伤可以稳定健康肾小球的数量 早期缓解可以纠正脂质代谢紊乱与髙凝状态 重要的远期益处 减轻晚期血液动力学介导的肾小球损伤 mn能否达到临床缓解对预后影响很大 免疫抑制剂在mn中的疗效 细胞毒药物 苯丁酸氮芥 环磷酰胺 对mn效果40 完全缓解30 部分缓解10 发展至肾功能不全优于未治疗病人的自然病程 imn治疗的临床研究 意大利方案 ponticelli 荷兰方案 dubuf vereijken perna荟萃分析 controlledclinicaltrial24 2003 442 461 意大利方案 前瞻性 随机 对照研究 随访10年治疗药物 激素 苯丁酸氮芥方法 总疗程6个月在疗程的第1 3 5月的前三天静滴甲强1g 余下27天口服强的松0 4mg kg d 在疗程的前第2 4 6月口服苯丁酸氮芥0 2mg kg d 结果 10年后治疗组肾存活率92 对照组60 结论 激素 苯丁酸氮芥能显著降低蛋白尿 改善肾功能正常imn患者的肾存活率 ponticellic etal nengljmed1984 310 946 50 controlledclinicaltrials24 2003 442 461 荷兰方案 队列研究 包括69例mn患者治疗药物 激素 环磷酰胺方法 疗程的前第1 3 5月连续3天静滴甲强1g 随后隔日口服强的松0 5mg kg d 共6月 口服ctx1 5 2mg kg d 共12个月 结果 5年肾存活率为94 7年为88 结论 激素 环磷酰胺可显著改善有肾功能损害mn患者的肾存活率 dubuf vereijkenpw etal amjkidenydis2005 46 1012 29 资料 资料 ctx不良反应 发生率为66 主要为骨髓抑制 42 感染 26 1例出现膀胱癌 1 65 1例发生前列腺癌 1 65 只有6 的病人因严重副作用提前退出治疗国外资料显示 膀胱癌的危险性随着治疗的时间 2 7年 与累积剂量而增加 有些膀胱癌的发生甚至有10年的潜伏期 在上述范围内则相对安全 talar willismsc anninternmed1996 124 477 484travislbjnatlcancerinst1995 87 524 530 perna荟萃分析 迄今为止样本量最大 含18个随机对照临床研究 1025例患者随访时间均 6个月较全面比较了单独使用激素 烷化剂单用或与激素联用 csa单用或与激素联用及单用硫唑嘌呤的疗效结果 单用激素未发现明确疗效烷化剂可在一定程度上提高蛋白尿的缓解率ctx的副作用少于苯丁酸氮芥csaj及硫唑嘌呤均未发现明确疗效 pernaa etal amjkidneydis 2004 44 3 385 401 其它免疫抑制剂在imn中的应用研究 环孢素a csa 普乐可复 fk506 霉酚酸酯 mmf 抗b细胞表面cd20单克隆抗体 rituximab controlledclinicaltrials24 2003 442 461 环孢素a在mn中的应用 加拿大cattran推荐使用环孢霉素a 对入选的51例mn 平均用量3 7mg kg d 共治疗6个月 结果治疗组缓解率为75 而对照组为22 环孢霉素a对他免疫抑制剂抵抗的mn也有一定的疗效 只是复发率较高 且有明显的肾毒性 goumenosds采用3mg kg d治疗16例mn24月 14 16例临床缓解 重复肾活检 10 16 示肾脏病理加重 cattrandc kidneyint2001goumenosds clinnephrol 2004 fk506 praga等报道包括48例imn患者的随机对照研究方法治疗组 25例予fk5060 05mg kg d治疗6月后渐减量 总疗程大于12个月对照组 23例 不用免疫抑制剂结果6 12 18月缓解率 治疗组58 82 94 对照组10 24 35 治疗组蛋白尿明显减少 pragam etal kidneyint2007 71 924 30 fk506 评价疗效 fk506治疗imn有效率和复发率并不优于类固醇 细胞毒药物 fk506治疗患者的远期肾存活率尚不明确局限性 praga研究随访时间短 将应用fk506治疗与不治疗相比使结果可信性下降 fk506与csa相似 具有潜在的肾毒性 laikn kidneyint 2007may 71 9 841 3 mmf 对imn患者治疗的经验有限 且尚无确定结论一般认为 若类固醇 细胞毒药物治疗失败 可考虑应用mmf单独应用mmf 对提高尿蛋白缓解率作用不大 与激素联用可能会提高蛋白尿缓解率 改善肾功能副作用明显少于fk506或csa millerg al jkidneydis2000 36 250 256 资料 imn治疗法则 1 低度危险组up 4g d rft正常 限制饮食蛋白控制bpacei arb降低up他汀类控制高脂血症 中度危险组up4 8g d rft正常 支持治疗6个月限制饮食蛋白控制bpacei arb降低up他汀类控制高脂血症 持续性肾病范围蛋白尿 出现预后不良因素 激素 细胞毒药物交替应用 rft恶化 高度危险组up 8g d rft受损 支持治疗限制饮食蛋白控制bpacei arb降低up他汀类控制高脂血症 激素 细胞毒药物 持续性肾病范围蛋白尿 rft恶化 bp 血压up 尿蛋白rft 肾功能检测 laikn kidneyint 2007 71 9 841 3 csa mmf fk506 imn治疗法则 2 up 3 5g d 严格控制血压acei和 或 arb合理的生活指导 定期复查 up3 5 6g d 肾功能正常 6个月观察病情无好转者接受免疫抑制剂治疗 up 6g d up3 5 6g d但ns或肾功能不全突出立即接受免疫抑制剂治疗首选糖皮质激素 pred40 60mg d 联合ctx 累积量约8g 或小剂量泼尼松联合csa 血肌酐 352 mol l或已有弥漫性肾小球硬化 广泛间质纤维化患者不应接受上述治疗 高龄患者酌情减量 密切监测药物副作用王海燕 肾脏病学 第三版 北京 人民卫生出版社 2008 1032 1038 imn治疗法则 3 非免疫治疗 针对尿蛋白定量3 5g d伴肾功能减退或蛋白尿 8g d中华医学会肾脏病学分会 临床诊疗指南 肾脏病学分册 2009 19 20 中医药治疗膜性肾病进展 属中医 水肿 尿浊 范畴 本病存在着 虚 湿 瘀 热 四大病机其一 脾肾气虚是膜性肾病发病的基本病机 水肿 脾为制水之脏 脾虚则水无所制而泛滥肾为主水之脏 肾虚则水失所主而妄行蛋白尿 脾主升清 若脾虚则精微失升而下陷肾司封藏 肾虚则精微失藏而外泄 中医药治疗膜性肾病进展 其二 脉络瘀滞 湿热内蕴是该病反复发作 缠绵难愈的病理基础 病程中常因气虚无以推血 则血行瘀滞 瘀血形成之后又可作为新的致病因素而阻滞经络 妨碍气化 从而形成瘀水互结 中医药治疗膜性肾病进展 辨证施治 仅有的1篇rct研究 73例随机分为中药组42例 激素组31例 中药组根据证型的不同分为4组 激素组则在服用泼尼松的基础上加用环磷酰胺 环胞霉索a 潘生丁或雷公藤 组间比较采用t检验 但该文章没有说明随机方法 具体的纳入标准 排除标准 临床诊断的参考标准 样本量的估算方法 病例的退出情况 两组有效率的统计方法以及基线可比性此篇文章循证医学的级别较低 刘宏伟 张国强 时振声 中医辨证治疗膜性肾病的临床研究 j 辽宁中医杂志 1998 25 7 306 307 中医药治疗膜性肾病进展 辨证施治 cct试验3篇 均为陈以平膜性肾病治疗体系研究 其2篇为早期陈以平对益气活血系列方进行临床研究 试验分为中药组31例 按中医证型的不同又分为清热膜肾组和补肾膜肾组 西药组30例 采用泼尼松结合不同类型细胞毒药物 中药组有效率74 2 远优于西药组46 6 陈以平 唐利群 胡仲仪 等 益气活血系列方治疗膜性肾炎31例临床观察 j 中医杂志 1998 39 12 731 734 唐利群 益气活血系列方治疗膜性肾炎的临床观察和实验研究 j 上海中医药杂志 1998 10 4 7 中医药治疗膜性肾病进展 辨证施治 2006年王琳回顾性的总结了170例imn1年总有效率92 20 2年总有效率91 43 王琳 陈以平 邓跃毅 等 益气活血化湿方案为主治疗膜性肾病临床分析 j 中国中西医结合肾病杂志 2006 7 8 393 396 中医药治疗膜性肾病进展 辨证施治 另有13篇为经验介绍 其中有10篇为陈以平imn经验介绍 陈教授认为 脾肾气虚是膜性肾病发病的基本病机脉络瘀滞 湿热内蕴是膜性肾病反复发作 缠绵难愈病理基础采用 以益气活血化湿为主 针对膜性肾病的不同时期分别选择清热与补肾两个不同的治疗法则 王琳 陈以平教授 微观辨证 学术思想在膜性肾病中的应用 j 上海中医药大学学报 2006 20 3 29 31 董兴刚 陈以平教授辨证分型治疗膜性肾病经验 j 疑难病杂志 2002 1 3 175 董兴刚 陈以平教授辨治膜性肾病的临床经验 j 中国中西医结台肾病杂志 2002 3 1 5 6 高志卿 邓跃毅 钟逸斐 等 陈以平教授辨治膜性肾病验案1则 j 江苏中医药 2004 25 2 37 高志卿 邓跃毅 王琳 陈以平教授分期论治膜性肾病 j 上海中医药杂志 2004 38 3 35 36 刘玉宁 杜兰屏 邓跃毅 陈以平教授治疗膜性肾病的经验 j 中国中西医结合肾病杂志 2004 5 3 131 132 陈俊良 杨贤鸿 陈以平 陈以平教授治疗膜性肾炎1例报告 j 上海中医药杂志 2001 5 36 37 伍 胡庆全 陈以平治疗膜性肾病经验 j 中医杂志 2001 42 7 401 402 董兴刚 膜性肾病基本方 j 中国中西医结合肾病杂志 2003 4 3 134 董兴刚 膜性肾病验案3则 j 中国中西医结台肾病杂志 20o2 3 6 358 360 中医药治疗膜性肾病进展 辨证施治 俞东容临床观察辨证以脾肾气 阳 虚型 气阴两虚型多见脾肾气 阳 虚多伴水湿内停 后者多伴湿热内蕴及血瘀气阴两虚可由病久耗气伤阴 医药源性影响所致 16 俞东容 李亚妤 28例原发性膜性肾病与中医辨证分型的关系 j 浙江中医学院学报 2001 25 1 24 25 中医药治疗膜性肾病进展 辨证施治 阳晓介绍了叶任高教授治疗i