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绪论 生物化学 biochemistry 即 生命的化学 是研究微生物 植物 动物及人类的化学组成和生命过程中的化学变化规律的一门科学 生物化学的分类 1 静态生物化学 2 动态生物化学 3 功能生物化学 因此 生物化学是一门边缘学科 也是生命科学领域重要的领头学科 一 生物化学的概念与任务 二 生物化学发展历史 1828年 在哥廷根大学任教的化学家弗里德利克 魏勒 friedrickw hler 在实验室里将氰氢铵 ammoniumcyanate 加热产生了尿素 urea 19世纪末以前是叙述生物化学阶段 一 尿素合成使 活力论 遭遇第一次打击 尤斯图斯 冯 李比希 justusvonliebig 在19世纪20年代提出了著名的 燃烧 学说 动物通过呼吸获取空气中的o2 氧化分解摄取的食物 产生水和co2 并且释放热量 保持体温 维持活力 李比希将食物分为糖 脂和蛋白质三大类主要成分 并提出物质在生物体内可进行合成和分解两种化学过程 物质代谢 metabolism 的概念就这样产生了 二 燃烧 学说使 活力论 再次遭遇重创 1830 1842 liebig 德 将食物分为糖 脂 蛋白质类 提出 代谢 一词 证明动物体温形成是食物在体内 燃烧 的缘故 最先写出两本生物化学相关专著 既然生命活动是以化学反应为基础的 化学反应又是在何处进行的 1665年 马尔塞罗 马琵季 marcellomalpighi 发现红血球 细胞 同年 罗伯特 胡克 roberthooke 发现植物树皮细胞 1838年 有说1839年 马采斯 史雷登 matthaisschleiden 和泽奥多尔 史旺 theodorschwann 证明 细胞是植物的结构单位 三 细胞是生命体的基本结构单位 史旺的学生鲁道夫 魏尔啸 rudolfvirchow 提出了细胞学说 细胞由细胞产生 细胞是所有生命体的基本结构单位 细胞就是进行化学反应的场所 细胞学说使有机化学与生物学 主要是生理学 结合 为生物化学的产生 发展奠定了基础 化学家恩斯特 霍普 席勒 ernsthoppe seyler 首次从血液中分离出血红蛋白 证明 血液的红色是由血红蛋白的颜色引起的 并在1864年将血红蛋白制成了结晶 crystal 1877年 霍普 席勒创立了德文 生理化学杂志 zeitschriftf rphysiologischechemie 这时 生物化学从生理学分出作为一门新的独立学科诞生 四 血红蛋白赋予血液红色 路易斯 巴斯德 louispasteur 首先证明 只有活的酵母细胞才能进行发酵 1833年 在巴黎一个糖厂工作的安塞尔莫 佩因 anselmepayen 和简 弗朗修斯 泼骚兹 jean fran oispersoz 从麦芽中分离出一种可使淀粉转变为糖的可溶性物质 即淀粉酶 diastase 后来化学家又称之为amylase 稍后几年 细胞的发现人史旺又从胃液中分离出类似于如今胃蛋白酶的物质 并证明这种酶是由胃细胞产生的 五 酶是化学反应的主宰 1861年 莫里兹 特劳伯 moritztraube 等提出 是一种 可溶性催化剂 催化糖的 发酵 1878年 威尔海姆 库奈 wilhelmk hne 首先引入 酶 enzyme 的概念 用以描述能催化生物化学反应的 可溶性催化剂 1897年 爱德尔德 布希奈 eduardbuchner 诺贝尔奖 1907 和汉斯 布希奈 hansbuchner 两兄弟实验证明 无细胞的酵母提取液仍可催化生醇发酵反应 使巴斯德关于 只有活的酵母细胞才能进行发酵 的认识前进了一步 20世纪初 生物化学之父埃米尔 费舍尔 emilfischer 诺贝尔奖 1902 首次证明蛋白质是由不同数量 种类的氨基酸组成的 并采用化学方法合成了几种由18个氨基酸残基组成的多肽 以这些合成多肽为底物 分析酶的催化活性 发现酶对底物有一定的选择性 特异性 验证了他早在1894年提出的酶催化作用的 锁 匙 学说 费舍尔测定底物化学结构的方法对20世纪生物化学研究一直产生极大影响 生物化学的创始人埃米尔 费舍尔 emilfischer 1890 1902 fischer 德 首次证明了蛋白质是多肽 发现酶的专一性 提出并验证了酶催化作用的 锁 匙 学说 合成了糖及嘌呤 1902年获诺贝尔奖 在20世纪的头二 三十年 酶的非蛋白质性质 一直束缚着人们的科学思维 是詹姆斯 萨姆奈 jamesbsumner 诺贝尔奖 1946 解除了这一科学禁锢 1926年 萨姆奈第一个成功地制备了尿素酶 urease 结晶 并首次证明酶是蛋白质 六 酶的化学本质是蛋白质 约翰 诺尔瑟普 johnh northrop 诺贝尔奖 1946 在1930年制备了胃蛋白酶 胰蛋白酶结晶 纯酶的获得为体外酶学研究提供了重要手段 结合x 射 线晶体衍射 x raycrystallography 分析及多肽成分分析 终于使科学家彻底揭开了 酶的化学本质是蛋白质 的事实 由于同位素示踪技术的应用 在很多早期工作基础上 终于在20世纪30年代末 科学家们详细描述了无氧时葡萄糖的分解途径 糖 酵解 glycolysis 的酶促反应顺序 古斯塔夫 恩伯登 gustavembden 和奥托 麦耶霍夫 ottomeyerhof 诺贝尔奖 1922 对葡萄糖酵解的分子演绎过程贡献最大 因此酵解途径又称恩伯登 麦耶霍夫途径 embden meyerhofpathway 20世纪上半叶是动态生物化学阶段 一 糖酵解又称恩伯登 麦耶霍夫途径 细胞是如何通过分解反应获得能量的 1932年 汉斯 克雷勃斯 hansa krebs 和库尔特 汉瑟雷特 kurthenseleit 发现了尿素循环 ureacycle 反应途径 1937年 克雷勃斯又揭示了三羧酸循环 tricarboxylicacidcycle 机制 诺贝尔奖 1953 这些生物化学知识详尽描绘了物质氧化分解的过程 揭示了生命特征 新陈代谢的化学本质 为认识细胞的功能提供了极有价值的线索 极大地推动了生命科学领域的进步 二 三羧酸循环是物质氧化分解的最终途径 汉斯 克雷勃斯 hansa krebs 1937年 krebs 英 发现三羧酸循环 1953年获诺贝尔奖 1929年 cyrush fiske yellapragadasubbarow和karllohman分别发现了腺苷三磷酸 atp 1941年 师从麦耶霍夫的fritzlipmann 诺贝尔奖 1953 提出生物能过程中的atp循环学说 1948年 eugenekennedy和albertlehninger证明 催化三羧酸循环反应的酶都分布在线粒体 mitochondrion 线粒体内膜分布有电子传递体 可进行氧化磷酸化 oxidativephosphorylation 反应 三 物质代谢与能量代谢偶联 20世纪50年代 由一些生物化学家综合物质代谢 氧化磷酸化偶联机制 阐明了细胞内营养有机物是如何转化为atp的 奠定了现代生物能学原理 生物化学家在代谢途径 生物能学及酶反应等方面所取得的进步使生物化学成为成熟学科 1951年 linuspauling 诺贝尔奖 1954 和robertb corey采用x射线衍射 x raydiffraction 技术研究蛋白质结晶 发现了蛋白质分子的二级结构形式 螺旋 helix 1953年 fredericksanger采用化学方法完成了胰岛素 insulin 序列分析 诺贝尔奖 1958 20世纪50年代生物化学进入分子生物学时期 一 螺旋是蛋白质分子二级结构形式之一 李纳斯 鲍林 linuspauling 1949年 pauling 美 指出镰刀形红细胞性贫血是一种分子病 并于1951年提出蛋白质存在二级结构 1954年获诺贝尔奖 1951年 stanfordmoore和williamstein发明了蛋白质层析 chromatography 分离技术 诺贝尔奖 1972 x射线衍射技术和多肽链氨基酸序列分析技术是50年代后分子生物学研究的两大技术支柱 1868年 瑞士青年学者 霍普 席勒的学生弗里德利克 米歇尔 friedrickmiescher 从伤口敷料的脓血球中发现 核素 核酸 的早期命名 在20世纪20 30年代 还发现有两种类型核酸 核糖核酸 rna 和脱氧核糖核酸 dna 存在 二 dna是遗传的物质基础 1944年 oswaldt avery及colinm macleod maclynmccarty通过细菌转化实验证明dna是遗传的物质基础 揭示了基因的本质 艾弗里的发现揭示了遗传学与生物化学的特殊关系 生物化学遗传学 biochemicalgenetics 即分子遗传学 在那时就提出来了 在威尔金斯和弗兰克林工作的基础上 沃森和克里克在1953年提出了dna双螺旋结构模型 doublehelixmodel 诺贝尔奖 1962 他们的原创著作在世界著名杂志 自然 nature 上发表 具有划时代的意义 dna双螺旋结构是揭示遗传信息传递规律的 敲门砖 和联系生物化学与遗传学的 桥梁 从此 生物化学发展进入了以生物大分子结构与功能研究为主体的分子生物学时期 三 dna双螺旋是揭示遗传信息传递的 敲门砖 詹姆斯 沃森 jamesd watson 1953年 watson 美 与crick 英 提出dna分子的双螺旋结构模型 1962年共获诺贝尔奖 弗朗西斯 克里克 francish crick 四 遗传信息按中心法则传递 认知论的两大杰出成就 一是生物大分子三维结构与功能关系的认识 二是对生命同一性的认识 即生命的基本功能表现为基本相同的生化过程 生命现象的 同一性 使科学家可以利用细菌和病毒研究演绎高等生命过程 1955年 arthurkornberg 诺贝尔奖 1959 在e coli发现了dna聚合酶 揭开了dna复制的秘密 1959年又有人发现rna聚合酶 在克里克提出rna中介假说基础上 marshallnirenberg heinrichmatthaei philipleder和h gobindkhorana等历经近10年研究 在1966年揭示了遗传密码 1968年提出了遗传信息传递的中心法则 1973年 paulberg herbertboyer和stanleycohen首次在体外将重组的dna分子形成无性繁殖系 dna 克隆 clone 诺贝尔奖 1980 1985年 karymullis发明了一种体外扩增dna的专门技术 聚合酶链式反应 pcr 诺贝尔奖 1993 五 dna 克隆 使基因操作无所不能 1969 1972 arber 瑞士 smith 美 与nathans 美 在核酸限制酶的分离与应用方面做出突出贡献 1978年共获诺贝尔奖 1972年 berg 美 在基因工程基础研究方面作出了杰出成果 获1980年诺贝尔奖 1973年 cohen等 美 用核酸限制性内切酶ecor1 首次基因重组成功 hamiltono smith danielnathans wernerarber paulberg herbertboyer stanleycohen 从此 以重组dna recombinantdna 操作为核心的重组dna工艺学 recombinantdnatechnology 迅速发展 科学家们分离及操作基因的能力几乎达到无所不能的地步 也正是有了重组dna工艺学才能使人类基因组计划得以实施 并对基因组学 genomics 诞生 工农业产业革命产生巨大影响 一种生物所有遗传信息 也就是dna的总和 称为基因组 genome 人类基因组计划 humangenomeproject hgp 就是将人23对染色体全部dna的核苷酸序列测出来 七 人类基因组计划拉开了基因组学的序幕 1990年 耗资30亿美元的15年制图和测序计划正式启动 1992年 很多发达国家的科学家 政府甚至公司参加hgp 1999年底 由英国桑格 sanger 中心的丹汉姆 dunham 领导的国际基因组公布了22号染色体全序列 2000年3月 德国 日本等国研究者公布了21号染色体全序列 6月 nchgr和塞莱拉 celera 公司联合宣布人类基因组序列草图 hgp提前完成 从此 生物学领域新的亚学科 基因组学诞生 20世纪20 30年代 我国生物化学家吴宪等在血液分析方面 创立了血滤液的制备及血糖测定方法 1931年 吴宪还提出了国际公认的蛋白质变性学说 30 50年代 我国生物化学家刘思职等在免疫化学研究领域首先采用定量分析方法研究抗原抗体反应机制 我国科学家对生物化学发展也有贡献 在50 60年代 我国生物化学家就开始了蛋白质化学研究 系统地提出了蛋白质折叠与酶活性调节的理论 1965年 中国科学院生物化学研究所 有机化学研究所和北京大学的科学家首先采用人工方法合成了具有生物活性的牛胰岛素 在1981年 又合成了酵母丙氨酸trna 20世纪末 21世纪初 我国的科学家继续活跃在生物化学 hgp和蛋白质组学研究领域 我国生物化学的开拓者 吴宪教授 蛋白质研究领域内国际上最具有权威性的综述性丛书 advancesinproteinchemistry 第47卷 1995年 发表了美国哈佛大学教授 蛋白质研究的老前辈j t eddsall的文章 吴宪与第一个蛋白质变性理论 1931 hsienwuandthefirsttheoryofproteindenaturation 1931 对吴宪教授的学术成就给予了极高的评价 该卷还重新刊登了吴宪