（材料学专业论文）表面静电自组装构建生物相容性和药物控释超薄膜的研究.pdf

捕要 摘要 本文围绕着介入治疗装景材料表面凝血与抗凝血及药物涂层的基本问题，采用超分 子静电自组装技术在医用3 1 6 l 不锈钢上构建了抗凝血生物分子多层膜表面；通过调节 组装多层膜的分子结构设计了抗凝血和抗菌协同作用的表面 利用壳聚糖p h 值响应性 引起的去质子化效应获得了药物控释涂层：通过调节组装分子获得了具有指数增长的自 组装多层膜，并探索了其在药物控释中的应用。 静电自组装和抗凝血生物分子表面固定研究从血液相容性表面设计思想出发， 将层层自组装超分子技术应用到介入医用材料的表面设计与修饰中，成功地制备了含有 白蛋白的生物惰性多层膜和含有肝素的抗凝血生物活性多层膜表面。 在3 1 6 l 不锈钢表面预先吸附一层聚阳离子聚乙烯亚氨而引入正电荷，然后通过白蛋 白和聚乙烯亚氨的层层组装构建多层膜。用”5 i 放射标记白蛋白的方法和电化学阻抗法跟 踪了层层组装过程。放射标记实验和电化学阻抗测试研究表明聚乙烯亚氨和白蛋白组装 呈线性关系增长。而原子力表征显示通过控制组装层数可以制备致密的白蛋白多层膜涂 层，稳定性实验研究显示多层膜在p b s 内稳定存在，4 0 天内仍有超过9 0 的白蛋白存在。 体外血小板粘附实验表明这种惰性蛋白的涂层大大提高了3 1 6 l 不锈钢表面血液相容性。 研究采用聚乙烯亚氨和抗凝血活性肝素在3 1 6 l 不锈钢表面交替组装成功的固定了 肝素多层膜。采用接触角和电化学阻抗实验对其组装过程进行了跟踪。x 光电子能谱 ( x p s ) 和反射吸收红外光谱测试也表明3 1 6 l 不锈钢表面成功地固定了肝素分子。电 化学阻抗和接触角测试表明3 1 6 l 不锈钢表面的肝素多层膜具有良好的稳定性。体外复 钙化时间和血小板粘附实验结果表明含有肝素的多层膜涂层大大提高了3 1 6 l 不锈钢表 面抗凝血性。静电自组装这种工艺简单、不依赖基材形状的温和的表面固定技术为可工 业实现的介入治疗表面抗凝血设计手段提供了一种新途径。 生物分子静电自组装与协同效应研究 研究采用抗凝血肝素和具有抗菌功能的 壳聚糖交替组装构建具有协同抗菌和抗凝血性能的多层膜。石英微天平跟踪了在不同酸 性p h 值下组装的壳聚糖肝素多层膜，并用接触角测量和紫外测试研究了环境p h 值变 化对多层膜表面性能的影响。结果表明壳聚糖，肝素具有很好的自组装性，形成的多层膜 晰江土学博士学位论文( 2 0 0 5 ) 存在层间穿插，因而在壳聚糖为最外层的表面存在一些壳聚糖上铵离子与肝素上的阴离 子基团形成的正负离子对，其穿插程度及离子对数量受组装p h 值的影响：当在低p h 值组装的壳聚糖肝素多层膜与高p h 值的环境接触时，由于壳聚糖分子上的铵离子发生 去质子化，肝素分子上与壳聚糖分子上铵离子结合的阴离子官能团因此成为自由基团。 表面形成离子对中的肝素上的阴离子基团由于壳聚糖的去质子化而被“释放”出来，导 致壳聚糖为最外层的多层膜表现出一定的肝素性能，呈现肝索和壳聚糖的协同性能。壳 聚糖肝索多层膜的这种表面性能受层间穿插程度和去质子化程度控制。壳聚糖和肝素组 装p h 值越低层间穿插程度越高，在生理环境下( p h 值7 4 ) 去质子化程度也越高，导 致壳聚糖表面表现出更强的肝素性能。染料吸附实验显示去质子化的壳聚糖，肝素多层膜 中的自由阴离子基团可大量吸附阳离子，具有p h 值控制的装载功能。体外抗凝血实验 和抗菌实验表明去质子化的壳聚糖肝素多层膜具有显著的抗菌和抗凝血协同作用。由具 有良好生物相容性的多糖构建的稳定的具有协同抗菌、抗凝血并具有装载药物能力的壳 聚糖肝素多层膜涂层为医疗装置表面功能化设计提供了一种切实有效的方法。 壳聚糖去质子化效应与药物控释涂层研究依据研究壳聚糖，肝素多层膜去质子 化效应对药物装载量功能的发现。本研究进一步采用一种简单的强聚电解质聚苯乙烯磺 酸钠代替肝素与壳聚糖组装研究了壳聚糖去质予化对模型药物装载及释放的影响。 接触角和紫外光谱的研究表明，p h 2 条件下组装的聚苯乙烯磺酸钠( p s s ) 壳聚糖 多层膜，在高p h 值环境下由于壳聚糖的去质子化可以游离出磺酸基团，并能有效提高 阳离子药物装载量。溶液中的盐浓度变化可屏蔽多层膜内的正负电荷、影响多层膜的溶 胀行为，从而影响阳离子药物的装载量。 对带药多层膜在水中的释放行为研究显示，壳聚糖为最外层的多层膜由于壳聚糖去 质子化而提高了阳离子模型药物的装载量，但是在p h 7 4 的水溶液中，其释放速度远远 比p s s 为最外层的多层膜释放速度快。 对带药多层膜在p b s 中的释放行为显示，由于盐离子存在减弱了多层膜内聚电解质 之间及聚电解质和染料之间的静电作用力并导致多层膜溶胀，加速了模型药物的释放。 多层膜药物装载时的溶液中的离子强度和p h 值也可通过改变多层膜内染料的分布、多 层膜与染料的相互作用及多层膜的溶胀影响其在p b s 内的释放速度。利用含有弱聚电 解质的多层膜对环境p h 值的响应来控制模型药物装载及释放行为丰富了多层膜控释体 系，为解决多层膜药物装载提供了一种新的手段。 t t 捕要 指数增长与药物控释涂层研究依据静电自组装中特殊的指数增长方式的启示，本 研究发现并建立了具有指数增长特性的聚乙烯亚氨牌藻酸钠体系，并对指数增长多层膜 的药物装载及释放行为进行了研究。研究采用石英微天平跟踪了聚乙烯亚氨海藻酸钠组 装过程，通过模拟发现其符合指数增长。与具有线性增长方式的多层膜相比在有限层数 内聚乙烯亚氨、掏；藻酸钠多层膜大幅提高了阴离子模型药物c r o c e i no r a n g eg 装载的量。 释放行为研究表明具有指数增长的聚乙烯亚氨海藻酸钠多层膜不但可提高模型药物的 装载量，而且可实现延长药物释放时间。采用二氯化钙偶合交联及热交联可进一步延长 多层膜的药物释放时间。具有指数增长的多层膜，可以在有限层数内提高药物装载量， 从而有望突破常规睁电自组装对药物装载量的限制，为获得长效释放的药物涂层设计提 供了启示。 关键词：介入治疗，表面修饰，静电自组装，血液相容性，药物涂层 i i i 浙江土学博士学位论文( 2 0 0 5 ) a bs t r a c t e l e c t r o s t a t i cs e l f - a s s e m b l yw a se x p l o r e dt od e v e l o pm u l t i l a y e rf i l mc o a t i n gw i t h a n t i c o a g u l a t i o n ，a n t i b a c t r e i a la n dd r u gd e l i v e r yp r o p e r t i e s c o n s t r u c t i o no fa n t i c o a g u l a n tb i o m o l e c u l a rm u l t i l a y e rf i l m sv i ae l e c t r o s t a t i c s e l f - a s s e m b l yt e c h n i q u e t h ee l e c t r o s t a t i cs e l f - a s s e m b l ym e t h o dw a su s e dt o d e s i g na n dm o d i 母t h ei n t e r v e n t i o n a lt h e r a p e u t i cm a t e r i a ls u r f a c e t h ea l b u m i n b i o i n e r tm u l t i l a y e ra n dh e p a t i nb i o a c t i v em u l t i l a y e rf i l mc o a t i n g sw e r ed e s i g n e dw i m e l e c t r o s t a t i c l a y e r - b y - l a y e r ( l b l ) s u p r a m o l e c u l a ra s s e m b l y m e t h o df o r t h e a n t i c a o g u l a n t ，r e s p e c t i v e l y t h e p o s i t i v ec h a r g ew a si n d u c e do n t ob i o m e d i c a l3 1 6 l s t a i n l e s ss t e e ls u r f a c eb y a d s o i p d o no fal a y e ro fc a t i o n i cp o l y e t h y l e n i m i n e ( p e i ) t h ep o s i t i v ec h a r g e d 31 6 l s t a i n l e s ss t e e ls h e e tw a sa l t e r n a t i v e l yd i p p e di n t ob o v i n es e r b ma l b u m i n ( 1 m g m l ) a n dp e i ( 1 m g m l ) p b ss o ! u t i o u st oc o n s t r u c tm u l t i l a y e rf i l m t h ep r o c e s s o fe l e c t r o s t a t i cs e l f - a s s e m b l yo fp e i a l b u m i nw a sm o n i t o r e db y1 2 5 ir a d i ol a b e l e d m e l h o d ，e l e c t r o c h e m i c a li m p e n d e n e es p e c t r o s c o p y ( e i s ) t h ea t o m i cf o r c e m i c r o s c o p y ( a r m ) r e s u l t si n d i c a t e dt h ed e n s e l ya l b u m i nc o a t i n go nb i o m e d i c a l 3 1 6 l s t a l n l e s ss t e e lc o u l db eg a i n e dw i l l ls i m p l ec o n t r o lt h en u m b e ro f a s s e m b l yt h e e i sd a t ar e v e a l e dt h a tt h em u l t i l a y e rc o a t i n gw a ss t a b l ei nt r i s - h c l ( p h7 3 5 ) b u f f e r s o l u t i o nf o r2 1d a y s t h e1 2 5 ir a d i ol a b e l e dm e t h o di n d i c a t e dt 1 1 a tl e s st h a n1 0 a l b u m i nw a se l u t e db yp b si n4 0 d a y st h es t a t i cp l a t e l e ta d h e s i o ni n d i c a t e dt h a tt h e p e i a l b u m i nd e p o s i t e ds t a i n l e s ss t e e lc o u l dr e s i s tt h ep l a t e l e ta d h e s i o ne f f e c t i v e l y t h el b ls e l f - a s s e m b l yo fh e p a r i na n dp e lw a su s e dt oc o n s t r u c tb i o a c t i v e a n t i - c o a u l a t i o nm u l t i l a y e rc o a t i n gt h ec o n t a c ta n g l ea n de l e c t r o c h e m i c a li m p e n d e n c e s p e c t r o s c o p y ( e i s ) w e r eu s e dt om o n i t o rt h a tl a y e r - b y - l a y e ra s s e m b l e dp r o c e s s t h e r e f l e c t i o na b s o r p t i o ns p e c t r a s ) a n dx r a yp h o t o e l e c t r o ns p e c t r o s c o p y ( x p s ) d a t a c o n f i r m e dt h a th e p a r i nm o l e c u l ew a ss u c c e s s f u l l yi m m o b i l i z e do n t o3 1 6 l s m i r f l e s s s t e e l ，t h ee i sd a t aa n dc o n t a c ta n g l et e s tr e v e a l e dt h a tt h ep e u h e p a r i nm u l t i l a y e r f i l m sw e r es t a b l ei n 砸s h c l0 h 7 3 5 ) b u f f e rs o l u t i o nf o r2 1d a y s t h es t a t i cp l a t e l e t t v a b s t r a c t ，* _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ - _ _ 一 一 a d h e s i o na n ds t a t i cc l o t t i n gt i m ee x p e r i m e n t si n d i c a t e dt h a tt h eh e p a r i nt e r m i n a t e d p e i h e p a r i nm u l t i l a y e rf i l m sd e p o s i t e ds t a i n l e s ss t e e lc o u l d r e s i s tt h ep l a t e l e ta d h e s i o n a n dp r o l o n gt h es t a t i cc l o t t i n gt i m ee f f e c t i v e l y s u c h a n e a s yp r o c e s s i n ga n d s h a p e - i n d e p e n d e n tm e t h o dm a yh a v eg o o dp o t e n t i a l f o rt h ec o n s t r u c t i o n a n t i c o a g u l a n ts u r f a c eo fc a r d i o v a s c u l a rd e v i c e s c o n s t r u c t i o no fc o l l a b o r a t e da n t i c o a g u l a n ta n da n t i b a c t e r i a lm u l t i l a y e rf i l mv i a e l e c t r o s t a t i cs e l f - a s s e m b l yt e c h n i q u e t h ea n t i b a c t e r i a lc h i t o s a na n da n t i c o a g u l a n t h e p a r i nw e r ee x p l o r e d t oc o n s t r u c tc o l l a b o r a t e da n t i c o a g u l a n ta n da n t i - b a c t e r i a l m u l t i l a y e rf i l m l a y e r - b y l a y e ra s s e m b l e dc h i t o s a na n dh e p a r ma td i f f e r e n tp hw e r e m o n i t o r e db yq u a r t zc r y s t a lm i c r o b a l a n c e ( q c m ) t h ew e t t a b i l i t y ，d y eb i n d i n ga b i l i t y o ft h ec h i t o s a nt e r m i n a t e dh e p a r i n c h i t o s a nm u l t i l a y e rf i l m sv 撕e d 、v i t he n v i r o n m e n t p hw a si n v e s t i g a t e db yc o n t a c ta n g l em e a s u r e m e n t sa n du vo b s e r v a t i o n t h er e s u l t s i n d i c a t e dw h e nt h eh e p a r i n c h i t o s a nm u l t i l a y e rf i l mp r e p a r e da tl o wp hc o n t a c t e dw i t h r e l a t e dh i l g he n v i r o n m e n tp i - 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d e p e n d e n tl o a d i n g i nv i t r oa n t i c o a g u l a n ta n da n t i b a c t e r i a lt e s t si n d i c a t e dt h ed e i o n i z e dc h i t o s a n h e p a r i n c l e a r l ys h o w e dc o l l a b o r a t e da n t i - b a c t e r i a la n da n t i c o a g u l a n t p r o p e r t i e s t h e v 浙讧大学博士学位论文( 2 0 0 5 ) c o l l a b o r a t e da n t i c o a g u l a n ta n da n t i b a c t e r i a lo fc h i t o s a n h e p a r i nm u l t i l a y e rf i l m w i t h d r u gl o a d i n gc a p a b i l i t i e sm a yh a v eg o o dp o t e n t i a l f o rf a b r i c a t i o no f b i o m e d i c a ld e v i c ec o a t i n g c o n s t r u c t i o no fd r u gd e l i v e r ym u l t i l a y e rf i l mc o a t i n g s v i ac h i t o s a n d e i o n i z a t i o n - - a c c o r d i n gt ot h er e v e l a t i o no fd e i o n i z a t i o ne f f e c to nc h i t o s a n 血e p a r m m u l t i l a y e rf i l md r u gl o a d i n g ，i nt h i ss e c t i o n ，ac o m m o ns t r o n gp o l y a n i o n ( p o l y ( s o d i u m4 - s t y r e n e s u l f o n a t e ) ( v s s ) ) w a su s e dt o a s s e m b l em u l t i l a y e rf i l mw i t h c h i t o s a na tp h2 0 ：2 0f o rd e t a i l e ds t u d yo ft h ed e i o n i z a t i o no fc h i t o s a ne f f e c to n m o d e ld r u gl o a d i n ga n dr e l e a s i n gb e h a v i o r t h ec o n t a c t a n g l e a n du v - v i s s e p e c t r o s c o p y t e s t e si n d i c a t e dt h a tt h e p s s e h i t o s a nm u l t i l a y e rf i l mp r e p a r e da tp h2 0 ：2 0c o u l dc o m ei n t ob e i n gf r e e s u l f a t eg r o u pw h e nt h em u l t i l a y e rf i l mc o n t a c t e dw i t hh i g he n v i r o n m e n tp ha n d r e s u l t e di nd e i o n i z t i o no fc h i t o s a n t h ef r e es u l f a t eg r o u pc o u l db eu s e dt oi m p r o v e c a t i o n i cd r u gl o a d i n g t h es a l t so fl o a d i n gs o l u t i o ns h i e l d e dt h ee l e c t r o s t a t i c i n t e r a c t i o no fp o l y e l e c t r o l y t ea n dm u l t i l a y e rf i l ms w o l l e n ，h e n c ec o n t r o l l e dt h ed y e l o a d i n g t h eb u f f e r e ds o l u t i o ng r e a t l yi n c r e a s e dd y er e l e a s ef r o mm u l t i l a y e rf i l m sd u et o s w e l l i n g t h el o a d i n gp ha n ds a l tc o n c e n t r a t i o nh a ds i g n i f i c a n te f f e c t so nt h ed e g r e e o ft h ed y ep e n e t r a t i n gi n t ob u l kf i l m sa n dt h em e t h y l e n eb l u er e l e a s e t h ec o n t r o l l e d l o a d i n gc a p a b i l i t i e sa n dr e l e a s eb e h a v i o ro fp s s c h i t o s a nm n l f i l a y e rf i l m sb yt h e d e i o n i z a t i o no fw e a kp o l y e l e c t r o l y t ed e m o n s t r a t e dh e r em a yb eu s e f u lt o w a r d d r u gd e l i v e r ya p p l i c a t i o n s c o n s t r u c t i o no fd r u gd e l i v e r yc o a t i n g sv i ae x p o n e n t i a lg r o w t hm u l t i l a y e rf i l m p e i a l g i n a t em u l t i l a y e rf i l m sw e r es t u d i e dt od e v e l o pan o v e le x p o n e n t i a lg r o w t h m u l t i l a y e rf i l ma n da s s e s st h ep o s s i b i l i t yt od e v e l o pd r u gd e l i v e r yc o a t i n g s t h eq c m w a su s e dt om o n i t o rt h ea s s e m b l yp r o c e s s ，w h i c hi n d i c a t e dt h a tt h ep e i a g i n a t e m u l t i l a y e rf i l ma s s e m b l yh a de x p o n e n t i a lg r o w t hb e h a v i o r t h ee x p o n e n t i a lg r o w t h p e i a l g i n a t em u l t i l a y e rf i l m sc o u l dg r e a t l yi m p r o v e dt h el o a d i n ga m o u n to f v i a b s t r a c t n e g a t i v e l yc h a r g e dm o d e ld r u gc r o c e i no r a n g eg i naf e wl a y e r st h er e l e a s es t u d y i n d i c a t e dt h a tt h ee x p o n e n t i a lg r o w t hp e i a l g i n a t em u h i l a y e rf i l mn o to n l yl a r g e l y i m p r o v e dt h el o a d i n ga m o u n to fm o d e ld r u g ，b u ta l s og r e a t l yp r o l o n g e dt h em o d e l d r u gr e l e a s et i m e t h em u l t i l a y e rf i l mw a sc r o s s l i n k e dw i t hc a c l 2 o rh e a t i n g t r e a t m e n t ，w h i c hc o u l df u r t h e rp r o l o n gt h em o d e ld r u gr e l e a s et i m et h em u l t i l a y e r f i l mw i t he x p o n e n t i a lg r o w t hc o u l di m p r o v et h ea m o u n to fd r u gl o a d i n gi n l i m i t e dl a y e r s ，w h i c hp e r h a p sb r e a kd o w nt h el i m i t a t i o no fc l a s s i c a le l e c t r o s t a t i c s e l f - a s s e m b l yo nd r u gl o a d i n ga n dp r e s e n t e d a l li n s p i r a t i o nf o rd e s i g no f l o n g - t e r md r u gr e l e a s ec o a t i n g k e y w o r d ：i n t e r v e n t i o n a lt h e r a p y , s u r f a c em o d i f i c a t i o n ，e l e c t r o s t a t i cs e l f - a s s e m b l y b l o o d - c o m p a t i b i l i t y , d r u gc o a t i n g i 第一鄯分绪论 1 文献综述 1 1 介入治疗的概述 第一部分绪论 随着现代医学的发展，介入诊疗仪器广泛应用于临床。介入治疗是利用现代高科技 手段进行的种微创性治疗就是在医学影像设备的引导下“1 ，将特制的导管、导丝 等精密器械，引入人体，对体内病态进行诊断和局部治疗，它可以直接到达病灶部位， 从而可以对病灶部分进行直接有效的诊断和治疗，大大的提高了诊断的效率和正确率， 减轻了病人的痛苦，提高了人类生命和生活的质量。介入治疗具有不开刀、创伤小、恢 复快、效果好的特点，在心血管、肿瘤、颅脑血管疾病治疗中有独到之处。 1 心血管疾病治疗中，介入治疗是一项很重要的手段。利用血管成形术，也称球 囊扩张术，将一根前端带有球囊的导管从病人股动脉插入，沿动脉进入心脏冠 状动脉病变部位，然后充盈扩张，将血管狭窄部位的斑块撕裂，从而改善血流， 使病情得以缓解，这可以使大约i 3 的冠心病可以在血管内治疗，而不必开胸 手术。近年来介入性治疗被用于急性心肌梗死和不稳定性心绞痛等急救也获得 显著疗效。 2 肿瘤治疗中，介入医学技术被称为不用手术刀的“地道战”。介入治疗通过导管 向癌细胞供血动脉注入化疗、栓塞药物，断其“粮草”，或经皮穿刺肿瘤内注射 无水酒精，使肿瘤逐渐萎缩坏死。经临床应用，已达到较好的治疗效果。 3 导管还可以行走在人体的神经中枢，使些致残率极高的神经系统疑难重症得 以确诊和及时有效的治疗。 这种无创，微创的介入医学诊疗技术可以运用于各临床学科。正是由于其独特的优 点，人们对介入治疗的研究开发也越来越重视。 1 2 介入治疗装置的研究 冠心病的介入性治疗以经皮腔内冠状动脉成形术( p e r c u t a n e o u s 仃a n s l u r o i n a l 第一螂分暗论 l 文献综述 1 1 介入治疗的概述 第一部分绪论 随着现代医学的发展，介入诊疗仪器广泛应用于临床。介入治疗是利用现代高科技 手段进行的一种微创性治疗就是在医学影像设备的引导下，将特制的导管、导丝 等精密器械，引入人体，对体肉病态进行诊断和局部治疗，它可以直接到达病灶部位， 从而可以对病灶部分进行直接有效的诊断和治疔，大大的提高了诊断的效率和正确率， 减轻了病人的痛苦，提高了人类生命和生活的质量。介入治疗具有不开刀、创伤小、恢 复快、效果好的特点，在心血管、肿瘤、颅脑血管疾病治疗中有独到之处。 1 心血管疾病治疗中，介入治疗是一项很重要的手段。利用血管成形术，也称球 囊扩张术，将根前端带有球囊的导管从病人股动脉插入，沿动脉进入心脏冠 状动脉病变邮位，然后充盈扩张，将血管狭窄部位的斑块撕裂，从而改善血流， 使病情得以缓解，这可以使大约1 3 的冠心病可必在血管内治疗，而不必开胸 手术。近年来介入性治疗被用于急性心肌梗死和不稳定性心绞痛等急救也获得 显著疗效。 2 肿瘤治疗中，介入医学技术被称为不用手术刀的“地道战”。介入治疗通过导管 向癌细胞供血动脉注入化疗、栓塞药物，断其“粮草”，或经皮穿刺肿瘤内注射 无水酒精，使肿瘤逐渐萎缩坏死。经临床应用，已达到较好的治疗效果。 3 导管还可以行走在人体的神经中枢，使一些致残率极高的神经系统疑难重症得 以确诊和及时有效的治疗。 这种无创，微创的介八医学诊疗技术可以运用于备临床学科。正是由于其独特的优 点，人们对介入治疗的研究开发也越来越重视。 1 2 介入治疗装置的研究 冠心痛的介入性治疗以经皮腔内冠状动脉成形术( p c i c t l t 8 1 e o * st r a n s l u 商n a l 冠心痛的介入性治疗以经皮腔内冠状动脉成形术( p e r c u t s n e o * st r a n s l u 商n a l 辩江土学博士学位论文( 2 0 0 5 ) c o r o n a r ya n g i o p l a s t y 、p t c a ) 和冠状动脉支架为主线以及与其相关技术。研究表明，冠 脉内支架可以显著降低冠脉介入治疗时急性冠脉的扩大，效果明显优于p t c a ，其血管再 狭窄发生率也低于p t c a ，是冠心病的介入性治疗新的里程碑。1 3 。但支架对血管长期牵 拉作用还是导致血管内膜增生，引起血管再狭窄。支架通过其机械作用可以阻止血管成 形术后血管的弹性回缩，扩大管腔，影响血管重构来预防再狭窄：但支架对血管的生化 过程并无影响，不能抑制球囊和支架膨胀造成的内皮受损后血管平滑肌细胞的反应性增 殖和内膜增生，一旦内膜增生超过支架扩张给予血管腔的补偿、再狭窄不可避免。支架 术后再狭窄发生率仍在1 3 2 0 左右，b e n e s t e n t t l s t r e s s 统计高达3 3 和2 5 “。支架内再狭窄( i n - - s t e n t r e s t e n o s i s ) 的治疗更为困难，一般只能进行心外手术，大 大增加了治疗费用和危险性。针对再狭窄发生的可能机制，许多学者对新型支架进行了 多方面的研究，主要集中于支架的力学相容性和组织相容性两个方面。前者主要研究采 用新材料和改善支架的几何设计。后者重点在于改善支架的表面血栓源性，从而减少血 栓发生。将表面涂覆技术应用于支架表面，研究开发出多种薪型支架，一些支架显示出 极大的应用于临床的可能性。 1 2 1 药物涂层支架 在各种支架研究中，其中药物涂层支架可以在表面携带抗血栓药物，提高了局部给 药浓度，解决了抗凝治疗的高费用和并发症问题。据测算药物洗脱性聚合物涂层支架在 冠状动脉靶部位的局部药物浓度是全身给药的1 0 倍。在支架表面吸附、渗入、混合或 结合抗血栓形成或抑制平滑肌细胞增长的药物分子并在靶部位释放，这些药物和抗体 可直接针对血管损伤部位释放生长因子。可以预料，衡量下代支架的标准可能不再是 支架的结构设计，而是表面携带药物的种类、带药方式、释放方式的不同。 支架涂层药物主要分两类：抗凝药物及抑制细胞增生药物。抗凝药物涂层支架以肝 素为代表。v a nd e rg i e s s c n 9 3 和s t r a i f i n k o “”将涂有肝素的冠脉支架分别植入猪的冠状动脉 和兔髂动脉，与无药物覆盏者相比血栓形成明显减少。s h e t h “在兔颈动脉亚急性血栓形 成模型中发现，结合有肝素的聚氨基甲酸乙酯脲覆盖的镍铁合金支架，植入9 6 h 后颈动 脉血流量明显高于裸露支架，血栓重量明显小于后者，且管腔损伤轻微。s e r r u y s 的研究 的结果显示，应用肝素覆盖支架后，无亚急性血栓形成和出血并发症，6 个月的造影随 访表明肝素覆盖支架不诱导新生内膜过渡增生”1 。目前，肝素也是临床采用最多的涂层 第一部分a t e - 药物，女d w i k o r i ，p a l m a z - s c h a t z ，c o r d i s 等支架。 d es c h e e r d e r “”将装载有a n g i o p e p 曲的p o l y p h o s p h a z e n e 多聚物涂层支架植入猪的冠 状动脉6 周，发现可减轻多聚物引起的管腔狭窄，但未能改善其诱导的组织辫术巴细胞和 纤维肌性反应。针对多聚物支架的炎症反应或难以持久地向血管局部运送药物问题， l i n c o 舒将悬浮地塞米松( d x m ) 的多聚乳酸粘合剂覆盖的钽丝螺旋支架植入猪噩状动 脉，结果显示地塞米松能在体内持续释放，且无炎症反应。 l a m b e r t “”对由聚氨甲酸乙酯涂层的金属支架局部运送腺苷酸环化酶激活剂 f o r s k o l i n 的可行性进行研究，结果显示，临近支架的动脉中层其药物水平较对侧颈动脉 中层和全身血浓度高3 8 0 倍和4 6 0 倍。外层也有相似结果。与对照组相比，药物释放使 颈动脉血流增加9 2 ，局部动脉阻力减少6 0 。在另一项兔颈动脉挤压损伤使血流减 少和血栓形成模型中，f o r s k o l i n 使血流变化、闭塞时间、血栓形成时间明显延长。该研 究表明，这种支架不仅能向局部动脉壁运送高浓度药物，而且所运送的药物具有扩张血 管和抗血小板特征并延迟血栓形成。 a g g a r w a l “6 1 研究了携带血小板g pi ib i h a 的受体拮抗剂( a