CSCO-索坦肾癌中国IV期临床研究结果ppt课件.pptx

新型酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期肾癌的价值索坦治疗国人晚期肾癌IV期临床研究结果 解放军八一医院秦叔逵 2012年CSCO年会北京 2 提纲 中国肾癌靶向治疗的现状索坦治疗国人晚期肾癌IV期临床研究结果总结 3 中国肾癌靶向治疗的现状 靶向治疗药物已经取代细胞因子 IFN 和高剂量IL 2 成为晚期肾癌的标准治疗索坦在ORR PFS OS和QoL等四个方面全面超越IFN 成为一线治疗新标准 RiniBI etal JClinOncol2008 26 5422 8 EscudierB etal Lancet2007 370 2103 11 MotzerRJ etal NEnglJMed2007 356 115 24 CoppinC etal CochraneCollaboration2006 MuldersP EurUrolSuppl2008 579 84 LjungbergB etal EuropeanAssociationofUrology 2009 mRCC 转移性肾细胞癌 RCC 肾细胞癌 PFS 无进展生存期 OS 总生存期 QoL 生活质量 1 5 6 背景 全世界每年有200 000新诊断的RCC病例1约25 30 的RCC患者确诊时已为mRCC22006年 欧盟有超过63 000的新发RCC病例和26 000例死亡3 近六年来分子靶向药物明显提高了晚期肾癌的疗效 1 ParkinDM etal CACancerJClin2005 55 74 108 2 MotzerRJ etal NEnglJMed1996 335 865 75 3 FerlayJ etal AnnOncol2007 18 581 92 4 RiniBI etal JClinOncol2008 26 5422 8 5 EscudierB etal Lancet2007 370 2103 11 6 MotzerRJ etal NEnglJMed2007 356 115 24 7 CoppinC etal CochraneCollaboration2006 8 MuldersP EurUrolSuppl2008 7 579 84 9 LjungbergB etal EuropeanAssociationofUrology 2009 10 索坦于2007年10月31日在中国批准上市 6年前 以细胞因子为基础的治疗可获得3 5个月的中位PFS4 6和13个月的中位OS7 6年来 分子靶向药物极大地改善了mRCC患者的治疗结果6 8 9索坦在ORR PFS OS和QoL等四个方面全面超越IFN 成为一线治疗新标准10 mRCC 转移性肾细胞癌 RCC 肾细胞癌 PFS 无进展生存期 OS 总生存期 QoL 生活质量 4 5 中位PFS 月 细胞因子时代1 5 靶向药物时代1 5 5 11 月 3 5 月 靶向药物治疗mRCC改善了PFS 0 2 4 6 8 10 12 PFS 无病生存期 mRCC 转移性肾细胞癌 RiniBI etal JClinOncol2008 26 5422 8EscudierB etal Lancet2007 370 2103 11EscudierB Cancer2008 14 325 9MotzerRJ etal JClinOncol 2009 27 3584 3590EscudierB etal NEnglJMed2007 356 125 34 6 19 26 月 13 月 靶向药物治疗mRCC改善了OS 0 5 10 15 20 25 30 靶向药物治疗前1 靶向药物治疗时代2 5 中位OS 月 OS 总生存期 mRCC 转移性肾细胞癌 RiniBI etal JClinOncol2008 26 5422 8EscudierB etal Lancet2007 370 2103 11EscudierB Cancer2008 14 325 9MotzerRJ etal JClinOncol 2009 27 3584 3590EscudierB etal NEnglJMed2007 356 125 34 7 靶向药物治疗mRCC提高了ORR 11 47 2 13 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 靶向药物治疗前1 5 靶向药物治疗时代1 5 ORR ORR 客观缓解率 mRCC 转移性肾细胞癌 PR 部分缓解 CR 完全缓解 ORR PR CR RiniBI etal JClinOncol2008 26 5422 8EscudierB etal Lancet2007 370 2103 11EscudierB Cancer2008 14 325 9MotzerRJ etal JClinOncol 2009 27 3584 3590EscudierB etal NEnglJMed2007 356 125 34 8 最新NCCN肾癌临床实践指南 2012 V2 推荐 复发或IV期因内科或外科原因不能切除的患者 索坦一类证据推荐一线使用 自2007年NCCN指南起 不推荐IFN 一线使用 9 目录 中国肾癌靶向治疗的现状索坦治疗国人晚期肾癌IV期临床研究结果结语与展望 10 索坦一线治疗中国转移性肾细胞癌患者的单臂 开放 多中心 IV期临床研究结果 11 研究背景 索坦是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂 作用于PDGFR PDGFR VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT FLT3 CSF 1R和RET等多个靶点 在多个国家被批准用于晚期肾癌的治疗在国外III期临床研究中 索坦在初治的晚期肾癌患者中显示出了明显优于a 干扰素的疗效基于III期临床研究中取得的优良的有效性和安全性 SFDA于2007年10月31日批准索坦豁免临床试验上市辉瑞公司承诺进行中国晚期肾癌IV期临床研究 了解在中国人群中 索坦的安全性和有效性截至2011年5月30日 全球已经有133 000患者使用索坦 中国共有3 000肾癌患者接受过索坦治疗1 1 辉瑞公司内部数据 12 索坦2007年10月批准后需要回答的问题 索坦能否重复国外III期临床研究中优良的有效性和安全性 索坦50mg d 口服 4 2方案是否适合中国患者 索坦的毒副反应谱是否存在东西方人群的差异 中国索坦IV期临床研究将回答上述问题 13 50mg 天口服 每天一次 共4周 随后停药2周 一个治疗周期共6周 4 2方案 规格 剂型 索坦 mRCC的一线标准治疗 PfizerInc SUTENT sunitinib SmPC June2009 不能手术的晚期肾细胞癌 advancedRCC 作用机制 多靶点酪氨酸激酶抑制剂通过抑制PDGFR PDGFR VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT FLT3 CSF 1R和RET 具有抗增殖和抗血管生成的活性 推荐剂量 12 5mg胶囊 适应症 mRCC 转移性肾细胞癌 RCC 肾细胞癌 PDGFR 血小板源性生长因子受体 PDGFR 血小板源性生长因子受体 VEGFR1 血管内皮生长因子受体1 VEGFR2 血管内皮生长因子受体2 VEGFR3 血管内皮生长因子受体3 KIT 干细胞因子受体 FLT3 Fms 样酪氨酸 3 CSF 1R 集落刺激因子受体 RET 胶质细胞源性神经营养因子 VEGF PDGF 血管通透性 细胞生存 增殖和迁移 血管形成和成熟 VEGFR PDGFR VEGF PDGF 血管内皮细胞 周细胞 成纤维细胞 血管平滑肌 索坦 VHL蛋白质功能丧失 MendelDB etal ClinCancerRes2003 9 327 37 索坦抑制VEGFR和PDGFR 具有抗血管生成和抗肿瘤效应 VEGFR 血管内皮生长因子受体 PDGFR 血小板源性生长因子受体 VHL vonHippel Lindau VEGF 血管内皮生长因子 PDGF 血小板源性生长因子 RCC 肾细胞癌 索坦双重抑制作用 14 15 研究单位 全国11家三甲医院研究者启动会议 2008年5月首例受试者首次访视 2008年7月最后一例受试者末次访视 2011年8月共入组105例临床研究报告完成 2012年4月 全国11家研究单位参加中国索坦IV期临床研究 共入组105例患者 中国最大样本的前瞻性临床研究 16 索坦中国IV期临床研究11家参加单位 17 开放 单臂 多中心临床研究设计 转移性肾细胞癌组织学确诊有透明细胞成分既往未经系统治疗ECOGPS0or1 索坦50mg 天 口服连用4周 停用2周 N 105 主要终点 无进展生存期 PFS 次要终点 客观缓解率 ORR 总生存期 OS 一年生存率 安全性指标 开放 单臂 多中心 IV期临床研究评价索坦一线治疗中国mRCC患者的疗效及安全性 18 入选标准 18岁ECOG0 1经病理组织学检查 确诊具有透明细胞成分的转移性肾细胞癌 且无法手术治疗转移性肾癌 一线治疗有可测量病灶血常规 肝肾功能 凝血功能等基本正常心脏超声 LVEF 正常值低限 LLN 签署知情同意书 19 排除标准 无透明细胞成分的肾细胞癌既往接受针对转移性肾癌的治疗既往辅助治疗结束至入组的时间少于6个月入组前4周内接受大手术或放疗中枢神经系统病变 脑转移 脊髓压迫等入组前12个月内有 心梗 不稳定心绞痛 脑血管意外等严重心脑血管疾病既往存在甲状腺功能明显异常 20 给药方法 索坦 50mg口服每日一次 连续服用4周 停药2周 6周为一个周期 42天 1 5个月 直至不能耐受或疾病进展 PD 21 剂量调整 毒性反应1 2级 维持原剂量水平毒性反应3级 停药至毒性 1级 非血液学毒性 或2级 血液学毒性 后 开始原剂量水平治疗 若再次出现3级反应 则下调1个剂量水平毒性反应4级 停药至毒性 1级 非血液学毒性 或2级 血液学毒性 后 下调1个剂量水平开始治疗 NCI CTCAE3 0版 22 研究步骤 定期复查甲状腺功能 凝血功能定期复查心电图 心脏超声 LVEF 每周期1次CT MRI评效 RECIST标准 定期复查血常规 肝肾功能定期评估ECOG 生命体征 23 患者基线特征 105例均为中国RCC患者 24 105例患者平均年龄54 6岁 肺转移占76 2 25 治疗周期 受试者可以按照50mg4 2方案完成平均9 6个周期 26 治疗效果 无进展生存期 PFS 14 2个月 61 7周 总体生存期 OS 30 7个月 133 4周 客观缓解率 ORR 31 1 疾病控制率 DCR 76 7 受试者1年生存概率 72 0 27 中位PFS 14 2个月 61 7周 优于III期研究 11 0个月 MotzerRJ etal NEnglJMed2007 356 115 24 28 中位OS 30 7个月 133 4周 优于III期研究 26 4个月 MotzerRJ etal JClinOncol 2009 27 3584 3590 29 最佳疗效 DCR 疾病控制率 定义为CR PR SD103例符合方案分析集 30 治疗后任何原因引起的不良事件 安全性 N 105 31 安全性 32 减量情况 105例患者中大多数的的受试者 58例 59 2 可以完成50mg剂量4 2标准治疗方案 33 索坦治疗肾癌主要研究的减量情况 MotzerRJ etal NEnglJMed2007 356 115 24LeeS etal