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第七章抗肿瘤药AntineoplasticAgents 抗肿瘤药是指抗恶性肿瘤的药物 也称抗癌药 按其作用靶点可以分为 1 以DNA为作用靶的药物 烷化剂和抗代谢物 2 以有丝分裂过程为作用靶的药物 某些天然活性成分 按其作用原理和来源分为 1 烷化剂 2 抗代谢物 3 抗肿瘤抗生素 4 抗肿瘤植物药有效成分 5 抗肿瘤金属化合物 第一节生物烷化剂BioalkylatingAgents 生物烷化剂也称烷化剂 能在体内形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物 进而与生物大分子 DNA RNA或酶 中含有丰富电子的基团 NH2 SH OH COOH等 发生共价结合 使其丧失活性或使DNA分子发生断裂 生物烷化剂具有细胞毒性 在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时 对其他增生较快的正常细胞同样产生抑制作用 因而会有很多副反应 恶心 呕吐 脱发等 白色粉末 有吸湿性 对皮肤 粘膜有腐蚀性 水中及乙醇中易溶 ChlormethineHydrochloride作为抗肿瘤药物主要用于治疗淋巴肉瘤和霍奇金病 本类药物起源于芥子气 二战期间曾经作为毒气应用 后发现其对淋巴癌有治疗作用 在此基础上发展出了氮芥类抗肿瘤药物 所有氮芥类化合物都有两部分组成 1 烷基化部分 双 氯乙胺基 2 载体部分 R基 烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基 载体部分用来改善药物在体内的吸收 分布等药代动力学性质 脂肪氮芥的氮原子碱性比较强 游离状态和生理PH下 氮原子可使 氯原子离去生成高度活泼的乙撑亚胺离子 成为亲电性的强烷化剂 易与细胞的亲核中心起烷化作用 上述的烷基化历程是双分子亲核取代反应 SN2 反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓度 氮芥水中 PH 7 也不稳定 3 5时稳定 盐酸氮芥的缺点 只对淋巴瘤有效 毒性大 对其它肿瘤 肺癌 肝癌 胃癌 无效 不能口服 选择性差 1 降低了形成乙撑亚胺离子的可能 降低了毒性 也降低了烷基化能力 体内代谢成氮芥起作用 2 用芳基取代脂肪基 苯环与氮原子上的孤对电子产生共轭作用 减弱了氮原子的碱性 也改变了作用机制 烷化历程是单分子的亲核取代反应 SN1 反应速率取决于烷化剂的浓度 用于治疗慢性淋巴细胞白血病 对淋巴肉瘤 霍奇金病 卵巢癌也有好的疗效 临床用其钠盐 在芳酸侧链上取代后 得到美法仑 溶肉瘤素 Melphalan 该药对卵巢癌 乳腺癌 淋巴肉瘤和多发性骨髓瘤等有较好疗效 注射给药 我国研究者在美法仑的基础上 对NH2进行甲酰化得到氮甲 其化学结构包括氮芥和苯丙氨酸两部分 既有氮芥的化学性质碱性水溶液中易水解 也有氨基酸与茚三酮的呈色反应 对氨基进行甲酰化 降低了药物的毒性 可以口服给药 体内代谢成Melphalan发挥抗肿瘤作用 选择性高 对精原细胞瘤疗效显著 对多发性骨髓瘤 恶性淋巴瘤也有效 对慢性粒细胞型白血病 睾丸精原细胞瘤疗效较好 Cyclophosphamide是在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯 由于磷酰基的吸电子作用 降低了氮原子的电子云密度 降低了毒性 但体外无效 进入体内后 肝内激活后 才能起作用 抗瘤谱较广 主要用于恶性淋巴瘤 急性淋巴细胞白血病 多发性骨髓瘤 肺癌 神经母细胞瘤等 对乳腺癌 卵巢癌 鼻炎癌也有效 毒性小 临床用于骨及软组织肉瘤 非小细胞肺癌 乳腺癌 头颈部癌 子宫颈癌 食管癌 副作用 骨髓抑制 肾毒性 尿道出血 白色结晶性粉末 易溶于水和乙醇 脂肪氮芥类药物主要是通过转变为乙撑亚胺活性中间体而发挥烷基化作用 为此 合成含有活性的乙撑亚胺基团的化合物 同时 在氮原子上用吸电子基团取代 降低乙撑亚胺基团的反应能力 从而降低毒性 对酸不稳定 不能口服 静脉注射给药 临床用于治疗卵巢癌 乳腺癌 膀胱癌和消化道癌 膀胱癌的首选药物 可直接注射入膀胱 溶于乙醇 聚乙二醇 不溶于水 故其注射液为聚乙二醇 Carmustine属于亚硝基脲类抗肿瘤药物 本类药物特征是具有 氯乙基亚硝基脲的结构单元 具有广谱的抗肿瘤活性 由于 氯乙基有较强的亲脂性 易通过血脑屏障进入脑脊液中 因此适用于脑瘤 转移性脑瘤及其它中枢神经系统肿瘤 恶性淋巴瘤等治疗 副作用 迟发性和累积性骨髓抑制 烷化剂与体内生物大分子间的反应 实质是亲核性的取代反应 或通过生成正碳离子的途径 SN2 与生物大分子反应 或者直接与生物大分子反应 故凡是具有这种结构的化合物都可成为抗肿瘤作用的生物烷化剂 甲磺酸酯及多元醇类化合物都是这种非氮芥类的烷化剂 Busulfan是双功能烷化剂 甲磺酸酯基有较好的离去能力 使C O键断裂与细胞内多种成分反应 可以和DNA分子中鸟嘌呤核苷酸的N7烷基化产生交联 也可以和氨基酸或蛋白质中的 SH反应 白消安 Busulfan 口服吸收良好 吸收后迅速分布到各组织中 以尿的形式排出体外 代谢较慢 24小时排出不足50 反复用药引起蓄积 临床上主要用来治疗慢性粒细胞白血病 治疗效果优于放射治疗 不良反应主要是消化道反应及骨髓抑制 多元醇类抗肿瘤药物主要是卤代多元醇 二溴甘露醇 DBM 和二溴卫矛醇 DBD 的D型异构体 通过脱去HBr 形成双环氧化物而产生烷基化作用 二溴甘露醇主要用于治疗慢性粒细胞型白血病 二溴卫矛醇对某些实体瘤 胃癌 肺癌 结直肠癌 乳腺癌有疗效 亮黄色或橙黄色的结晶性粉末 无嗅 易溶于二甲基亚砜 微溶于水 不溶于乙醇 Cisplatin室温下对光和空气稳定 270 分解 通常通过静脉注射给药 供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉 用前配成溶液 PH3 5 5 5间 作用机制是 使肿瘤细胞DNA复制停止 阻碍细胞的分裂 顺铂能够通过带电的细胞膜 进入细胞后 药物水解为阳离子的水合物 再生成羟基络合物 在体内与DNA的两个鸟嘌呤碱基N7合成密闭的五元螯合环 从而破坏了两条多聚核苷酸链上嘌呤基合胞嘧啶间的氢键 干扰了DNA的正常双螺旋结构 使其局部丧失复制能力 顺铂临床用于治疗膀胱癌 前列腺癌 肺癌 头颈部癌 乳腺癌 恶性淋巴癌和白血病 目前公认的治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物 与甲氨蝶呤 环磷酰胺有协同作用 但药物水溶性差 仅能注射给药 并有严重的肾 胃肠道毒性 耳毒性和神经毒性 长期使用产生耐药性 因此 寻找高效低毒的药物 研究构效关系和探索铂配合物分子水平抗肿瘤作用机制是当前的重点 卡铂是80年代设计开发的第二代铂配合物 其生化性质 抗肿瘤活性 抗瘤谱与顺铂类似 但肾毒性 消化道反应和耳毒性均低 治疗小细胞肺癌 卵巢癌的效果优于顺铂 对膀胱癌 头颈部癌的治疗效果不如顺铂 也是静脉给药 经过对大量的铂类化合物的抗肿瘤活性进行研究 总结出化合物的基本构效关系 中性配合物比离子配合物活性高 烷基伯胺或环烷基伯胺取代增加治疗指数 取代的配位体要有适当的水解率 平面正方形和八面体构型的配合物活性高 双齿配体代替单齿配体可增加活性 取代配体的水解速率与药物活性的关系NO3 H2O Cl Br I N3 SCN NH3 CN 高毒性活性非活性低毒性 第二节抗代谢药物AntimetabolicAgents 抗代谢药物通过抑制DNA合成中所需的叶酸 嘌呤 嘧啶及嘧啶核苷途径 从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径 导致肿瘤细胞死亡 抗代谢药物的抗瘤谱相对于烷化剂比较窄 临床上多用于治疗白血病 绒毛上皮瘤 抗代谢药物的结构与代谢物很相似 大多数是将代谢物结构做细微改变后得到 略溶于水 微溶于乙醇 不溶于氯仿 可溶于稀盐酸或氢氧化钠溶液 Fluorouracil为尿嘧啶衍生物 作用原理 氟原子取代尿嘧啶中的氢原子 两者半径相近 分子水平代替正常代谢物 氟尿嘧啶及其衍生物在体内首先转变为氟尿嘧啶脱氧核苷酸 与胸腺嘧啶合成酶结合 再与辅酶5 10 次甲基四氢叶酸作用 由于C F键稳定 导致不能有效地合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸 使酶失活 从而抑制DNA合成 最后肿瘤细胞死亡 氟尿嘧啶抗瘤谱较广 对绒毛上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效 对结肠癌 直肠癌 胃癌和乳腺癌 头颈部癌有效 是治疗实体肿瘤的首选药物 毒性较大 引起严重的消化道反应和骨髓抑制 其中 替加氟和双呋氟尿嘧啶是氟尿嘧啶的前药 在体内转化为氟尿嘧啶起作用 作用特点适应证与氟尿嘧啶相似 毒性低 卡莫氟也是氟尿嘧啶的前体药物 抗瘤谱广 化疗指数高 临床上用于胃癌 结肠癌 直肠癌的治疗 特别是对结肠癌 直肠癌 氟铁龙在体内被嘧啶核苷磷酸化酶作用 转化为氟尿嘧啶发挥作用 主要用于胃癌 结肠直肠癌 乳腺癌的治疗 白色细小针晶或粉末 极易溶于水 略溶于乙醇 为胞嘧啶衍生物 研究尿嘧啶构效关系时发现 尿嘧啶4 位的氧被氨基取代后得到胞嘧啶衍生物 有较好的抗癌活性 在体内转化为三磷酸阿糖胞苷发挥抗癌作用 通过抑制DNA多聚酶及少量渗入DNA 阻止DNA的合成 抑制细胞生长 主要用于治疗急性粒细胞白血病 与其他药物合用疗效提高 其合成中间体环胞苷体内代谢比阿糖胞苷慢 作用时间长 副作用较轻 用于各种急性白血病治疗 也用于治疗单疱疹病毒角膜炎和虹膜炎 巯嘌呤为嘌呤类抗肿瘤药物 结构与黄嘌呤类似 在体内经酶促转变为有活性的6 硫代次黄嘌呤核苷酸 硫代肌苷酸 抑制腺酰琥珀酸合成酶 阻止次黄嘌呤核苷酸 肌苷酸 转变为腺苷酸 还可抑制肌苷酸脱氢酶 阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸 从而抑制DNA和RNA的合成 用于各种急性白血病的治疗 对绒毛膜上皮癌 恶性葡萄胎也有效 在体内转化为硫代鸟嘌呤核苷酸 阻止嘌呤核苷酸的相互转换 影响DNA和RNA的合成 更重要的是硫代鸟嘌呤核苷酸能掺入DNA和RNA 使DNA不能复制 临床用于各类型白血病 与阿糖胞苷合用 提高疗效 叶酸拮抗剂 几乎不可逆地和二氢叶酸还原酶结合 使之不能转化为四氢叶酸 影响辅酶F地生成 干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸地合成 因而抑制DNA和RNA地合成 阻碍肿瘤细胞生长 此外对胸腺嘧啶合成酶也有抑制作用 主要用于急性白血病 绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎 对头颈部肿瘤 乳腺癌 宫颈癌 消化道癌和恶性淋巴癌有一定疗效 第三节抗肿瘤抗生素AnticancerAntibiotics 主要有 1 多肽类 放射菌素D 平阳霉素等 2 蒽醌类 多柔比星 柔红霉素 米托蒽醌等 广谱抗肿瘤药物 临床上用于治疗乳腺癌 甲状腺癌 肺癌 卵巢癌 肉瘤等实体瘤 细胞周期非特异性药物 能抑制DNA和RNA合成 用于治疗晚期乳腺癌 非霍奇金病淋巴瘤和成人急性非非淋巴细胞白血病复发 第四节抗肿瘤的植物有效成分及其衍生物AnticancerCompoundfromPlantsandtheirDerivatives 主要介绍 1 羟基喜树碱 2 硫酸长春碱 3 紫杉醇 从中国特有的珙桐科植物喜树中分离得到的一个内酯生物碱 作用机制 通过阻断拓扑异构酶与DNA反应的最后一步 单链或双链DNA在切口部位的重新结合 从而导致DNA断裂和细胞死亡 临床应用 肠癌 肝癌和白血病的治疗 作用机制与临床应用 硫酸长春碱 由夹竹桃科植物长春花中提取的生物碱 是长春碱类药物的代表 临床应用 主要对淋巴瘤 绒毛膜上皮癌及睾丸肿瘤有效 肺癌 乳腺癌 卵巢癌及单核细胞白血病也有效 常用剂型 粉针剂 紫杉醇是从红