埃索美拉唑钠的合成.pdfVIP

第 2 6卷第 4期 2 0 4年 4月 化 学 研 究 与 应 用 C h e mica l Re s e a r ch a n d Ap p l ica t io n Vo 1 26 No 4 Apr 201 4 文章编号 1 0 0 4 1 6 5 6 2 0 1 4 0 5 0 5 9 1 0 5 埃 索美拉 唑钠 的合成 余勇 李勤耕 重庆医科大学药学 院 重庆4 0 0 0 1 6 摘要 以不对称氧化反应合成埃索美拉唑钠 优化合成工艺路线 首先制备奥美拉唑硫醚 硫醚再氧化生成埃 索美拉唑 最后与氢氧化钠反应制备埃索美拉唑钠 总收率达 5 7 2 目标化合物的结构经 I R H N MR和 M S的确证 关键词 埃索美拉唑钠 奥美拉唑硫醚 埃索美拉唑 中图分类号 0 6 2 1 3 4 文献标 志码 A Sy n t h e s is o f s o diu m e s o m e pr a z o l e Y U Y o n g L I Q in g e n g C o l l e g e o f P h a r ma cy C h o n g q in g Me d ica l U n i v e r s it y C h o n g q i n g 4 0 0 0 1 6 C h i n a Ab s t r a ct E s o me p r a z o l e s o d i u m wa s s y n t h e s iz e d t h r o u g h a s y mme t ri c o x id a t i o n r e a ct i o n a n d t h e s y n t h e s is p r o ce s s rou t e wa s o p t i mi z e d Th e u fi p r a z d e wa s p r e p a r e d fi r s tl y w h i ch t h e n o x id a z e d t o e s o me p r a z o l e F in all y t h e e s o me p r a z o l e s odi u m w a s p e p a r e d wh e n e s o mp e p r a z o l e r e a ct e d wi t h s odi u m h y d r o x id e T h e o v e r a l l y ie l d wa s 5 7 2 T h e s t r u ct u r e s o f t a r g e t co mp o u n d s w e r e ch a r a ct e ri z e d b y I R H N MR a n d M S Ke y wo r d s s od i u m e s o me p r a z o l e u fi p r a z o l e e s o me p r a z o l e 埃索美拉唑钠的商品名 为耐信 N e x iu m 是 奥美拉唑的 s 型异构体 是全球首个治疗 胃溃 疡方面的手性质子泵抑制剂 P P I 通过特异性抑 制 胃壁细胞质子泵减少 胃酸分泌 2 0 1 4年该药的 化合物专利到期 其临床疗效好 维持胃内p H 4 的时间更长 抑酸效率更高 疗效优于前两代 P P I 个体差异小 得到广大患者认 可接受 因此在临床 处方用药中占有重要 地位 虽然该原料药产品单 一 的胶囊或 者冻干粉针制剂 剂量小 但是 比奥美 拉唑 的抑 酸疗 效持 续 时 间更 久且 用 药量 更 低 2 0 0 9 年全球医药市场销售排在第三位的是原研公 司阿斯利康公司生产的抗溃疡药埃索美拉唑 当 年销售收入 达到 8 2 3 6亿美元 该类药品近几年 来呈稳步增长态势 随着立 普妥药物专利 的即将 到期 产品耐信有望在同类药品的销量中跃居第 一 0 经过文献调研 制备埃 索美拉唑钠路线 有两 种 其 中之一是包结拆分法 C N 01 0 8 7 7 3 9 此方 法不发生化学反应 仅通过分子间作用力形成 容 易过柱 溶剂交换等方式达到分离的 目的 但是 过柱方法限制了制备埃索美拉 唑钠 的产量 第二 种制备埃索美拉唑钠 的方法就是通过不对称氧化 合成 再与氢氧化钠溶液成盐制备 埃索美拉唑 钠的制备路线中 报道较多的是精制埃索美拉唑 收稿 日期 2 0 1 3 1 2 1 8 修 回日期 2 0 1 4 0 1 2 5 联 系人简介 李勤耕 1 9 5 5 男 教授 主要从事药物化学 的研发 E m a i l l i q i n g e n g v i p 1 6 3 co rn 5 9 2 化 学 研 究 与 应 用 第2 6卷 钠盐的常规方法 且精制方法中多使用混合溶剂 精制埃索美拉唑钠 但普遍 收率较低大部分精制 钠盐 的收率明显 比本工艺精制埃索美拉唑游离碱 的收率低 本文 改进 了埃 索美拉 唑钠 的制备方 法 先制备埃索美拉唑钾盐 利用钾盐较差 的有机 溶解性 提高收率 除去少量 R 一 型异构体及其他 氧化特殊杂质 目前埃索美拉唑钠的制备路线如 图 1 H HCL C Es o me pr a z de i N aO H 精制 埃 索美拉唑钠粗品 图 1 总合成 图解 F ig 1 T o t a l s y n t h e s is o f s o d iu m e s o me p r a z o l e 现 目前 为止 以不对称 氧化合成 制备埃索美 拉唑钠 的方 法是 主要 的工业化生产路线 所选用 的不对称氧化剂是 本工艺 的关键 点之一 将选择 性氧化剂过氧化枯烯 C H P 更换成 双氧水 间氯 过氧苯 甲酸 m C P B A 过 氧化钠等 其反应液 的 选择氧化 H 量 3 K N a e e 值明显降低 达不到选择性氧化成 5 型异构 体 的目的 利用选择性氧化产物埃索美拉 唑游离 碱粗品制备成埃索美 拉唑钠 然后选用 各种混合 溶剂精制埃索美拉唑钠是 目前报道较多的常规合 成方法 具体路线如图 2所示 F ig 2 Co n v e n t i o n a l r o u t e 如果将制备得到的埃索美拉 唑游离碱的粗 品 直接用于制备 出埃索 美拉唑钠 按照本工艺方法 异构体在 2 左右 纯度仅 9 3 当选用混合溶 s c H O N Na 剂甲醇和异丙醚再精制 发现收率也不高 同时工 艺不稳定 异构体时而除得掉 时而不 能除掉 因 此 常规制备埃索美拉唑钠盐 的方法虽然路线短 第4期 余勇 等 埃 索美拉唑钠的合成 5 9 3 但是实际放大操作收率低 难 以对成品质量稳定 性作保障 本工艺的优点在于制备过程中避开精 制埃索美拉唑钠盐引起 收率偏低 通过将埃索美 C HCL 4 HS N II I 一一 1 H 甲苯 纯 化 水 D DE T 异 丙 皋氧 钛 DI P E A 过氧化 枯烯 拉唑粗品制备成钾盐 达到除去杂质的目的 提高 反应收率 本 文 阐述 的具 体实施 路线 如 图 3所 示 CH 0H N a O H O N H 量 H O 埃索美拉唑钠粗品 N a OH 1 实验 部分 I PA 图 3 埃索 美拉唑钠 的合成路 线 F ig 3 T h e s y n t h e s is r o u t e o f s o d iu m e s o me p r a z o l e 1 1 仪试 剂器 1 1 1 仪器M 6 1 0 2型电子天平 余姚纪铭称重 校验设备有 限公 司 x 4 型显微熔点仪 上海精 密科学仪器有限公司 A g i l e n t 1 2 6 0型高效液相色 谱仪 美国安捷伦公司 p o lA A r 3 0 0 0型旋光仪 英 国光学活性公司 A V A N C E 1 1 1 5 0 0 MH z 型全数字 化傅里叶超导核磁共振谱仪 瑞士 B r u k e r 公司 N I C O L E T M a g n a 7 5 0 傅里叶红外光谱仪测定 N i co l e t co r p 13 本 A P I 4 0 0 0型质谱仪 美国应用生物 系统公司 等 1 1 2 试剂2 一 氯 甲基 3 5 一 二 甲基4 甲氧基吡 啶盐酸盐和 5 一 甲氧基 2 一 巯基 1 苯并咪唑来 自浙 江新三和医药化 工股 份有 限公 司 甲醇 氢 氧化 钠 浓盐酸 二氯 甲烷 无水硫酸钠 乙酸 乙酯 石 s H CH3 O H KOH H 0 N i Na 油醚 甲苯 氨 水 冰醋 酸 五氧 化 二磷 异 丙醇 I P A 活性炭等均为分析纯试剂 实验用水均为 超纯水 四异丙基氧钛和过 氧化枯烯为北京 百灵 威科技有 限公司 二异丙基 乙胺来 自上海嘉 辰化 工有限公司 D 一 酒石酸二 乙酯 D D E T 的厂 家为 成都丽凯手性技术有限公司 1 2 实验 方 法 1 2 1 奥美拉唑硫醚的合成 向 1 0 0 0 m L三口 瓶 中加入 3 6 g 5 甲氧基 2 一 巯 基一 1 日 苯 并 咪 唑 和 4 4 4 g 2 一 氯 甲基 3 5 二 二 甲基4 甲 氧基 吡 啶盐 酸 盐 再加入5 0 0 m L甲醇 加热回流使溶清 再加入 1 6 1 的氢氧化钠溶液 1 2 0 g 加热 回流反应 3 5 h 后 薄层色谱 T L C 监测 乙酸乙酯 石油醚 丙酮 4 8 1 反应完全后 用浓盐 酸调节 p H至 6 7 后 过滤 加热浓 缩掉溶剂 用 二氯 甲烷 2 O 0 0 m L 加热回流搅拌溶解 用饱和盐水 5 0 0 m L洗涤三次 后 l O O g无水硫酸钠干燥 2 h 过滤 浓缩得到 固体 5 9 4 化 学 研 究 与 应 用 第 2 6卷 用 2 0 0 m L乙酸乙酯 0 搅拌 l O h 过滤得到奥美拉 唑硫醚 5 3 4 g 收率 8 1 3 HP L C t 9 8 m P 1 0 8 1 2 6 o C 文 献 1 1 6 1 1 8 o C o I HN MR D MS O 6 2 1 4 2 2 7 s 6 H C H 3 3 7 1 3 7 8 S 6 H O C H 3 4 6 5 s 2 H C H 2 6 7 4 7 3 9 m 3 H b e n z e n e H 8 2 3 s 1 H p y r i d i n e H 1 0 5 s 1 H N H 1 2 2 埃索 美拉唑的合成 向 5 0 0 m L三 口瓶 中 加入硫醚 5 1 g 甲苯 2 0 0 m L 搅拌升温至 5 5 溶清 后 再加入纯化水 0 4 m L D D E T 1 9 g 四异丙基氧 钛 1 5 g 5 0 C 反应 2 h后 降温至 3 0 2 加入二异丙 基乙胺 6 g 然后滴加过氧化枯烯 3 5 g 保温 3 0 反 应 1 h后 用 1 2 5 氨 水 1 0 0 mL萃 取 再用 8 0 m L 萃取三次 合并氨水层 再向体系中加入 5 0 0 m L 乙酸乙酯 2 0 cI 以下用冰醋酸 9 0 m L调节 p H至 7 7 5 分液 有机层用饱和盐水 2 5 0 m L洗涤两次后 用 6 0 g无水硫酸钠干燥 1 h 过滤 4 8 浓缩后得黑 色油状 物 的埃索美 拉 唑 5 0 g 收率 8 4 1 9 H P L C纯度 9 9 4 e e 9 7 8 1 2 3 埃索美拉唑钾盐 的合成 向上步 5 0 g黑 色油状物中加 入无水 甲醇 5 0 0 m L 室温搅拌溶 清 后 加入含 1 0 g氢氧化钾 的 6 0 mL无水 甲醇溶液 室温下搅拌反应 6 h 析 出固体过滤 6 O 减压干燥 8 h后 得 到 5 2 g埃索美拉唑钾盐 收率 9 3 6 8 HP L C纯度为 9 9 9 5 e e 9 9 7 1 2 4 埃索美拉唑精制品的制备5 2 g 钾盐溶于 2 0 0 mL水 中 加入 5 0 0 mL乙酸 乙酯 在 2 0 以下 用 7 5 mL冰醋酸调节 p H至 7 7 5 分液 有机层用 2 5 0 mL饱和盐水洗 涤两次后 用 无水硫 酸钠 8 0 g 干燥有机层 2 h 过滤 4 8 浓缩后得黑色油状物的 埃索美 拉 唑 4 2 g 收 率 8 9 6 7 H P L C纯 度 为 9 9 9 5 e e 9 9 7 1 2 5 埃 索美拉唑钠 粗品的 制备 将 上步 4 2 g 黑色油状物用 5 的氢氧化钠溶液 2 5 0 ml 室温搅 拌溶解 再用 5 的氢氧化钠溶液调节 p H至 1 2 1 2 5 然后在6 O 减压浓缩 得到淡黄色块状固体 4 6 g 五氧化二磷 吸水 5 O 减 压干燥 8 h后得 4 4 g 埃索美拉唑钠 的粗品 收率 9 8 5 H P L C纯度 为 9 9 9 4 e e 9 9 7 1 2 6 埃 索 美拉 唑钠 的 精 制 向干燥 洁 净 的 5 0 0 m L三 口瓶 中加人 异丙醇 4 0 0 mL 搅拌 加热至 5 0 2 慢慢加入埃索美拉唑钠的粗 品 4 4 g 搅拌溶 清后 加人活性炭 1 5 g脱色 5 0 min后 趁热过滤 5 0 浓缩 固体 5 0 干燥 6 h后得到类 白色埃索美 拉唑钠的4 0 1 g 收率 8 9 7 7 n 1 P 2 4 6 2 4 9 cc 按照进 口质量标准检测 H P L C化学纯度 9 9 9 2 e e 9 9 7 2D0 4 3 1 C 0 5 水 E S I M S m z 3 4 4 0 M H 一 I R K B r 3 0 5 0 2 9 8 8 2 93 5 2 8 2 6 1 6 08 1 4 7 4 1 5 6 5 1 47 3 1 4 4 5 1 3 9 0 1 3 6 2 1 2 7 1 1 2 0 0 1 0 7 5 1 1 5 1 1 0 2 1 8 2 8 8 0 8 6 8 5 6 9 4 cm H N MR C D C 1 3 2 1 7 s 3 H 2 2 6 s 3 H 3 6 5 s 3 H 3 7 0 s 3 H 4 3 6 d 1 H 4 6 8 d 1 H 6 5 2 d d 1 H 6 9 8 d 1 H 7 1 O d 1 H 8 1 6 s 1 H 2 结果与分 析 经过本合 成路线 得到 的埃 索美拉唑钠 的成 品原料在有 限的实验 条件下 作 了相 应 的质量检 测 检测方法按照 国家食 品药品监督管理局制定 的进 口药 品注册 标 准 标 准号 J X 2 0 0 8 0 2 1 0 执 行 具体实验检测指标 的对应数据如表 1 所示 表 1 质量检测报告 T a b l e 1 q u a l it y in s p e ct io n r e p o r t 成品检测项目 检测结果 标准 是否合格 由表 1 数据可以看出 埃索美拉唑钠原料质 量分析的常规检测 指标均合格 再经过成 品相对 应的红外 核磁和质谱的结构确证数据 得到的就 是埃索美拉唑钠 该优化后 的工艺路线达到初步 的预期结果 在整条工艺 实施路线 中 存 在较 多的关键参 数控制点 均会严重影响埃索美拉唑钠成 品质量 实施路线的关键工艺参数如表 2所示 第 4期 余勇 等 埃索美拉唑钠的合成 5 9 5 表 2 关键控 制因素 T a b l e 2 t h e k e y co n t r o l l in g f a ct o r s 第一步制备硫醚的反应收率偏低 可能是由 于未充分浓缩 甲醇 导致硫醚溶解在 甲醇水 中 分 液 的时候被部分带走 埃索美拉唑在 酸性环境下 不稳定 在偏碱性条件下 比较稳定 埃索美拉唑钠 粗品应尽可能干燥至恒重 如果含水量过高 异丙 醇精制过滤难将 过量氢氧化钠除去 致使含量 不 合格 经过 I R 核磁 以及质谱 的结构确证 以及按照 进 口药品质量标 准对埃索美拉唑钠 的初步检测 生成的就是 目标产物埃索美拉唑钠原料药 本文 提及 的中间体埃索美拉唑钾盐在 甲醇 中的溶解性 明显低于埃索美 拉唑钠 而且钾盐 精制方法 还具 有明显的除杂效果 能得到纯度较高的埃索美拉 唑钠粗品 避开 了用混合溶剂精 制埃索美拉 唑钠 引起 的总收率偏低 本合成路线总收率较很多文 献都高 达到 5 7 2 降低 了反应 的成 本 为后续 工业化生产提供参考依据 3 讨论 本文通过先 制备埃索美拉唑钾 盐 然 后精制 参考文献 1 X i e Y M Xi e P S o n g X e t a 1 P r e p a r a t io n o f e s o m e p r a z o l e z in c s o l id d i s p e r s i o n a n d s t u d y o n it s p h a r ma co k i n e t ics J I n t J n 2 0 0 8 3 6 0 1 2 5 3 5 7 2 A G r a u 1 R C a s t a b e r J C a s t a b e r E s o me p r a z o l e m a g n e s i u m J D r u g o fF u t r u e 1 9 9 9 2 4 1 1 I 1 7 8 1 1 8 3 3 L a r s s o n E r i k Ma g n u s P r o ce s s f o r s y n t h e s is o f s u b s t i t u t e d s u l p h o x id e s P WO 9 6 0 2 5 3 5 A 1 1 9 9 6 0 2 0 1 4 H a n n a C T h o m a s E Ma g n u s L e t a 1 A s y m me t r ic s y n t h e s is o f e s o m e p r a z o l e J T e t r a h e d r o n 2 0 0 0 1 1 1 8 3 81 9 3 8 25 5 Ha t h K im W J O h H S e t a 1 Me t h o d o f p r e p a r in g e s o m e p r a z o l e a n d s a l t s t h e r e o f P WO 2 0 0 7 0 1 3 7 4 3 2 0 0 7 02 0 埃索美拉唑钾盐达 到除去有机杂质 的 目的 增大 了收率 并将最终埃 索美拉唑钠