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15免疫缺陷性疾病 ImmunodeficiencyDiseases 一 概念 免疫缺陷病 immunodeficiencydisease 免疫系统中任何一个环节或其组分因先天发育不全或后天各种因素所致损害 使免疫活性细胞的发生 分化 增殖和代谢异常而引起的免疫功能不全综合征 二 分类 原发性免疫缺陷病 遗传因素免疫系统器官发育不全体液免疫缺陷细胞免疫缺陷联合免疫缺陷非特异免疫缺陷 吞噬细胞 补体系统缺陷 继发性免疫缺陷病 伴随其它疾病营养不良肿瘤感染 HIV HTLV其它 手术 创伤 烧伤 脾切除伴随其它疾病治疗免疫抑制治疗 三 特征 1 分布 原发性免疫缺陷病 儿童居多 占一半以上 继发性免疫缺陷病 AIDS 成人居多 男 女 2 临床表现 感染 最常见的表现 死亡的主要原因 体液免疫应答缺陷 易患化脓性细菌感染细胞免疫应答缺陷 易患真菌 病毒 原虫等感染 伴发恶性肿瘤 自身免疫病 防御 自稳 监视 调控异常 统计学报告肿瘤发生率 T细胞免疫缺陷者 正常人100 300倍 淋巴系统肿瘤和白血病 自身免疫病 SLE 恶性贫血 类风湿关节炎 发生率高于正常人多倍 多系统病变 可累及全身各个系统 四 常见的原发性免疫缺陷性疾病 1 原发性B细胞缺陷病 某种原因使B细胞发育停滞 先天性B细胞缺乏或分化成熟障碍 IgA浆细胞 XLA btk基因突变 淋巴干细胞 前B细胞 sIgM XHLM CD40L基因缺陷 成熟细胞 IgG IgA IgM IgD IgE B记忆细胞 IgA 选择性IgA缺陷 A G M B B B 浆细胞 CVID 原发性B细胞免疫缺损 1 性联低丙球蛋白血症染色体水平 X染色体长臂q21 3 22多基因缺陷转录水平 B细胞Ig重链重排正常 但Ig的轻链基因重排和表达有缺陷细胞水平 B细胞不能发育成熟表现 外周血或淋巴组织中B细胞很少或缺如 淋巴结很小 无生发中心 无浆细胞 扁桃体缺如 血清中多种Ig水平很低或测不出 但T细胞数目和功能基本正常 症状 反复化脓性感染 性联无免疫球蛋白血症 XLA Bruton病 a1a2bg 白蛋白 球蛋白 a b c 2 选择性IgA缺陷 常染色体显 隐性遗传病或胚胎期风疹病毒感染 药物造成的畸变 细胞水平 表达IgA的B细胞不能分化成分泌IgA抗体的浆C 表现 仅IgA缺陷而IgM和IgG水平正常 症状 IgA低 呼 消 泌尿生殖粘膜感染 3 选择性IgM缺陷 常染色体异常细胞水平 表达IgM的B细胞不能分化成分泌IgM抗体的浆C 可能因缺乏TH辅助 或B细胞对TH的刺激无反应 症状 细菌性脑膜炎 4 IgM升高的IgG和IgA缺陷 性联遗传病 X染色体上CD40L基因突变IgG IgA和IgE重链类别转换有障碍表现 IgG和IgA血清浓度极低 反复细菌胞外感染 2 原发性T细胞缺陷症 1 Digeoge综合征 胚胎三 四咽囊发育障碍 先天胸腺发育不良 伴随甲状旁腺 主动脉弓 唇 耳发育不良细胞水平 T细胞不能成熟 随年龄增长T细胞能在胸腺外成熟 表现 血中Tcell缺乏 细胞免疫缺陷症状 易患病毒 真菌感染 移植物抗宿主反应 自身免疫病 恶性肿瘤 无胸腺的裸鼠是T细胞选择性缺陷的天然动物模型 先天性胸腺发育不全 DiGeorge综合症 3 原发性T B细胞联合免疫缺陷病 1 严重联合免疫缺陷病染色体水平 2号染色体上腺苷脱氨酶 ADA 基因缺陷或突变14号染色体上嘌呤核苷磷酸化酶 PNP 基因缺陷或突变性联隐性遗传 X染色体IL2受体 链基因突变TAP基因突变 MHCI表达低II类反式活化子 RFX5和RFXAP基因突变 MHCII转录障碍表现 T B细胞分化发育成熟障碍症状 对各种类型感染均易感 SevereCombinedImmunodeficiency SCID 人类 SCID 的分类 20 AR T B NK ADA 基因 5 5 50 20 20 常染色体隐性SCID X 联SCID ADA缺陷 PNP缺陷 其他原因 TCR及IL 2免疫缺陷 MHC表达缺陷 GMP AMP IMP 肌苷 腺苷 鸟苷 ADA 6 氧嘌呤 PNP 鸟嘌呤 PNP 黄嘌呤 尿酸 腺苷 脱氧腺苷 鸟苷 脱氧鸟苷 dAMP dADP dATP dGMP dGDP dGTP 抑制核苷酸还原酶 T B细胞增殖障碍 ADA与PNP基因突变造成免疫缺陷的途径 TCR信号转导障碍 fyn PLC Ca ZAP 70 激酶链的信号整合 转录因子被活化 早期基因 IL 2基因 IL 2Ra基因 T细胞活化的信号转导 CD4 TCR LCK PI 3k 4 吞噬细胞缺陷 1 慢性肉芽肿病染色体水平 性联隐性遗传 X染色体p21编码细胞色素b19kD链常染色体隐性遗传 辅酶 NADPH 氧化酶中47kD和67kD缺陷表现 细胞色素b缺陷 缺乏杀灭吞入微生物的过氧化物 微生物持续存在于吞噬细胞内又不能被清除而形成肉芽肿症状 对低毒力的过氧化氢酶阳性菌如葡萄球菌 大肠杆菌等易感检测 白细胞四唑氮蓝 NBT 试验阴性 细胞色素b558 细菌 黄素蛋白 吞噬体 细菌 吞噬体 中性粒细胞 NADPHH NADPHH e O2 O2 H H2O2 正常吞噬细胞 消化无能吞噬细胞 慢性肉芽肿病 CGD Th1细胞 多核巨大细胞 巨噬细胞 内皮样细胞 细菌 纤维母细胞 慢性肉芽肿 白细胞粘附障碍 5 补体缺陷 任一组分均可发生缺陷C1 INH缺陷最常见 皮下 粘膜下 喉头水肿 补体调节成分C1q INH遗传性粘膜下水肿 补体持续活化与消耗 DAF CD55 阵发性血尿 溶血 补体固有成分C1 C2 C4免疫复和物病 C2缺陷与SLE相关C3反复化脓性细菌感染MACs C5 8 脑膜炎球菌感染 补体缺陷 补体成分临床表现 6 治疗策略 骨髓移植 胸腺移植或干细胞移植 无相同HLA配型 注射抗体注射抗生素免疫调节 如 IFN 改善慢性肉芽肿病人嗜中性粒细胞的功能 五 继发性免疫缺陷性疾病 继发性免疫缺陷病是指非先天性继发于某些疾病或使用某些药物后产生的免疫缺陷病 病因 三大因素 感染 HIV 结核 原虫和蠕虫感染 免疫缺陷 营养不良或营养过度 淋巴组织发育不良 分子合成受损 恶性肿瘤 何杰金氏病 T细胞免疫受损慢性淋巴细胞白血病 体液免疫减弱 其它 消化系统疾病 代谢性和内分泌性疾病 原料不足或蛋白合成障碍 放 化疗 免疫抑制剂 治疗炎症 自身免疫病 预防移植排斥 外科较大手术及麻醉 衰老 烧伤 创伤 脾切除 获得性免疫缺陷综合征 AcquiredImmuneDeficiencySyndrome AIDS 艾滋病主要靶子是免疫系统 1 流行情况 世界范围1981年5月 第一例 年底共152人1983年13500人1999年50 000 000人估计2000年30000000 1亿人至1999年底死亡人数16 000 000人我国1985年第一例1999年15088人估计实际40万2000年50万2010年将达1000万 2 病原 HIVdsRNA两条相同的单股正链RNA起源尚无满意的解释 可能为非洲猴SIV主要靶子免疫细胞 Cut awaydiagramofHIV ElectronmicrographofHIV clicktoenlarge Cone shapedcoresaresectionedinvariousorientations ViralgenomicRNAislocatedintheelectron densewideendofcore HIVbuddingfromaninfectedcell HIVbuddingfromhumanlymphtissue TEMx133 335 3 传播方式 80 90 病例为性接触和静脉注射毒品者目前无通过偶然的接触传播的证据1 性接触 同性恋 双性恋 异性恋 精液 组织液中含病原 传播HIV 2 血液传播 输血 HIV感染后1周 3个月才能测出相应抗体 接触HIV 但测不出Ab的新感染者 其血液有可能传播HIV感染 血制品 血清白蛋白 免疫球蛋白 抗凝血因子 血友病 丙种球蛋白 胎盘球蛋白 注射 静脉注射吸毒者 交叉使用注射器 医务人员被污染有HIV的针头扎破皮肤 3 母婴传播 经胎盘 母乳 50 感染率 病毒gene编码 自身结构蛋白 衣壳 包膜 酶 逆转录酶 RNase 调节蛋白 转录 复制 感染力 多为增强 仅nef为抑制 吸附 感染细胞 复制 转录 5 HIV的致病机制 一 感染过程 1 急性HIV综合症 不适 疲劳 发热 皮疹 关节病 淋巴结病 头痛 脑膜脑炎 3 6周50 70 病人有急性单核细胞增多样综合征 高滴度病毒血症 1周 3个月有体液 细胞免疫应答 但HIV仍在淋巴结中持续表达 2 潜伏期 无症状 平均10年 但有病毒的复制 其它病毒感染 细胞因子作用诱导HIV的表达 3 临床疾病期 免疫缺陷 机会性感染 卡氏肺囊虫性肺炎 口腔念珠菌感染 多皮区带状疱疹 肿瘤 卡波氏肉瘤 神经系统症状及全身淋巴结肿大 体重下降 发热 腹泻 脂溢性皮炎 视网膜棉絮状渗出点 AIDS诊断 条件致病菌感染Kaposi s肉瘤或non Hodgkin s Hodgkin s淋巴瘤有时仅神经系统症状 短期记忆缺陷一般2年内死亡 LesionsonthestomachofapatientwithKaposi ssarcoma Figure Kaposi sSarcoma Kaposi ssarcoma skin SkinshowingAIDS associatedKaposi ssarcoma TheperivenularinfiltrateofKaposisarcomashowsamixtureofspindlecells inflammatorycells andectaticvascularspaces ScanningelectronmicrographofHIV 1buddingfromculturedlymphocyte Multipleroundbumpsoncellsurfacerepresentsitesofassemblyandbuddingofvirions CDC FacialsarcoidosisinAIDS CystsofPneumocystiscariniiinAIDS Methenaminesilverstain Histopathologyoflungshowscharacteristiccystswithcupformsanddot likecystwallthickenings HairyleukoplakiaoftongueinAIDS CryptococcosisoflunginpatientwithAIDS Methenaminesilverstain HistopathologyoflungshowsnumerousextracellularyeastsofCryptococcusneoformanswithinanalveolarspace Oralthrush CandidaandherpessimplexinAIDS SevereangularcheilitisinAIDS OrofacialgranulomatosiswithcobblestonemucosainAIDS 二 发病机制 1 HIV感染人细胞造成损害 血细胞 T B M NK 巨核 树突 前髓 干 胸腺上皮细胞 神经系统 脑毛细管内皮 星形胶质 少突胶质 脉移丛 成神经 神经节细胞 皮肤 朗罕 纤母细胞 肠 柱 杯 嗜铬细胞 其它 心肌 肾小管 滑膜 枯否 肺纤母细胞 2 HIV进入细胞的机制 1 CD4分子 HIVgp120与CD4分子的V1区高亲和力地结合 同时与CCR5 CXCR4之间的相互作用 CD4 细胞是HIV攻击的主要靶细胞 2 非CD4分子 进入机制不明 神经细胞 CD4 细胞 表面存在180kD受体 与gp120结合 3 淋巴细胞功能相关抗原 1 LFA 1配体 ICAM 1 2 3 此抗原在HIV细胞间传播中起重要作用 4 Fc和补体受体 非中和抗体与病毒结合 经补体受体或Fc受体使HIV植入细胞内 5 表型混合 HIV 2 HILV 1 疱疹病毒等可与HIV共同感染细胞 新病毒 包膜内有HIV基因组 3 CD4 细胞减少机制 CD4 300个 ul 出现症状CD4 200个 ul 恶化 1 HIV及其包膜蛋白的直接损伤 细胞蛋白合成受抑制 病毒复制 细胞病变效应 gp120直接使细胞膜通透 细胞溶解 破坏 gp120介导的CD4分子交联 转导凋亡信号 gp120 Tat肽 HIV特异CD8 CTL CD4 T的杀伤 HIV编码的超抗原 TCRV 链 引起的CD4 T死亡 2 感染与非感染细胞形成合胞体 巨大细胞胞膜脆 CD4 3 自身免疫机制假说 gp120 gp41Ab与HLA 有交叉反应 HIV 者 有抗TH TS B细胞和CD4分子的自身抗体 ThenecessityforCD4antigenexpressionforentryofHIVintoahumancell HeLacellsdonothaveCD4antigenandarenotinfected HeLacellstransfectedwithCD4geneareinfected Chemokinereceptorsareinvolved inassociationwithCD4antigen ininfectionbyHIV left Thechemokinecanblockattachmentofthevirustoitsreceptors middle MutationsinthechemokinereceptorcanleadtoresistencetoHIVinfection right Multinucleatedcell syncytium intouchpreparationfromcutsurfaceofenlargedlymphnodefrompatientwithHIV 1infection Cellfusionproducingalargemultinucleatedcellisaviralcytopathiceffectcharacteristic butnotdiagnostic ofinfectionbyHIV 1 Giemsastain Lymphadenopathy TransmissionelectronmicrographofHIV 1 buddingandfree 1000 500 p24 CTL CD4 T 时间 A Buddingcausescelllysis SomepossiblemechanismforthelossofT4cellsafterHIVinfection BSyncytiaformation C InfectedcellsaredestroyedbycytotoxicTcells ABindingofcytokine