（农药学专业论文）新型高效杀虫剂茚虫威的合成路线初探.pdf

摘要 我国是农药生产大国，也是农药使用大国。我国生产及使用的农药品种当中，杀虫剂占有的 比例很大，随着我国对高毒有机磷杀虫剂的全面禁用，寻求开发新型高效药剂成为我们的当务之 急。茚虫威( i n d o x a c a r b ) 是美国杜邦公司于1 9 9 2 年开发，并于2 0 0 1 年登记上市的嚼二嗪类手 性富集的新型高效钠离子通道阻断剂。其化学名称为7 氯2 ，3 ，4 a ，5 - 四氢- 2 - 甲氧基羰基( 4 一三氟甲 氧基苯基) 氨基甲酰基 茚并【1 ，2 e l 1 ，3 4 嗯二嗪_ 4 a - 羧酸甲酯。茚虫威可防治几乎所有的鳞翅目害 虫；对高等动物、非靶标生物安全，环境友好：用量低，无交互抗性，安全间隔期短。是替代高 毒农药的理想品种之一。 本论文对茚虫威的合成路线进行了初步探索，确定了以5 氯一1 一茚酮为起始原料，经过甲氧羰 基化、不对称氧化、缩合、催化加氢脱保护，酰化等六步反应合成茚虫威。对产生手性的不对称 氧化反应，考察了氧化剂、催化剂、反应温度、反应溶剂、反应时间等条件对氧化产物的e e 值 及收率的影响。确定以过氧化叔丁基为氧化剂，辛可宁为催化剂，甲苯为溶剂的最优条件，反应 收率9 1 3 ，产品纯度为9 8 ，8 p 值为5 7 。 对茚虫威合成的各步反应进行了初步的条件优化，目标产物茚虫威的收率及产品质量同文献 报道相比有一定的提高，以5 一氯1 茚酮计，反应总收率5 2 3 。同时对茚虫威及主要中间体手性 分析方法进行了探索。 关键词：杀虫剂；茚虫威；不对称合成；手性分析 a b s t r a c t p e s f i o d e sh a v eb e e np r o d u c e da n du s e dl a r g e l yi nc h m a a n di n s e c t i c i d eo c c u p i e sm o r et h a n5 0 p e r c e n to ft h ed o m e s t i cm a r k e t t h em o s tu r g e n tf o rc h m ai st os e e ka n de x p l o r en e wh i g ha c t i v e p e s t i c i d e , o w i n gt ot h ep r o h i b i t i o no f t h eh i g ht o x i co r g a n o p h o s p h o n l si n s e c t i c i d e s i n d o x a c a r b ( m e t h y l - 7 c h l o r o - 2 ，3 ，4 a ，5 - t e t r a h y d r o - 2 - m e t h o x y c a r b o n y i( 4 t r i f l u o r o m e t h o x y p h e n y l ) c a r b a m o y l ) i n d e n o ( 1 ，2 一e ( 1 , 3 ，4 o x a d i a z i n e - 4 a c a r b o x y l a t e ) w a sd i s c o v e r e da san e wh i g l ia c t i v e b l o c k e ro ft h es o d i u mc h a n n e lb yi ) up o n ti n1 9 9 8a n dw a sl a u n c h e di n t ot h em a r k e ti n2 0 0 1 a sa b r o a ds p e e t r b n li n s e c t i c i d e ，i n d o x a c a r bn o to n l yp o s s e s s e se n v i r o n m e n tp r o f i l e , s u c ha sb e i n gs a f et o h u m a nb a n g ，c r o p s ，e n v i r o n m e n ta n dn o n t a r g e tc r e a t u r e s ，b u th a sc h a r a c t e r i s t i c so fl o wd o s a g e ，n o c i - o s $ r e s i s t a n c e , s h o r tp r e - h a r v e s ti n t e r v a l ，w h i c hm a k e s i to n eo fp m f e r r e ds u b s t i t u t eo f o r g a n o p h o e p h o m si n s e c t i c i d e 1 1 1 i sp a p e rf o c u s e do ns t u d yo f t h es y n t h e s i so f i n d o x a c a r bw i t h5 - c h l o r o 一2 3 d t h y l r o m d e n - 1 一o n ea s m a i nb e g i n n i n gr a wm a t e r i a lv i ac a r b o n y l a f i o no fm e t h o x y , a s y m m e t r yo x i d a t i o n ，c o n d e n s a t i o n ， c a t a l y t i ch y d r o g e n a t i o n ，e t o a tt h ek e ys t e po fa s y m m e t r yo x i d a t i o n ，t h ee f f e c to fr e a c t i o nc o n d i t i o n s s u c h t h eo x i d a n t ，c a t a l y z e r , t e m p e r a t u r e ，s o l v e n ta n dr e a c t i o nt i m e ，o nr e a c t i o nw a ss t u d i e d ， r e s p e c t i v e l y w h e nt e r t b u t o lh y d r o p e r o x i d e ，c i n c h o n h a ea n dt o l u e n ew e r eu s e da so x i d a n t ，c a t a l y s ta n d s o l v e n t ，r e s p e c t i v e l y , t h es i g n i f i c a n t i n t e r m e d i a t e w a so b t a i n e d u s i n g w i t h y i e l d9 1 3 ，p u r i t y 9 8 ，a n d p e 5 7 t l l z o u g ho p t i m i z a t i o no ft h es y n t h e s i sp m c e s sf o ri n d o x a c a r b ，t h et o t a ly i e l dw a su pt o5 2 3 a n d w h i 9 1 l e l t h a nt h er e s u l t sr e p o r t e di 1 1r e f e r e n c e s a s s of a r i na d d i t i o n ，m e t h o do fa n a l y s i sf o r i n d o x a c a r ba n dm a i i n t e r m e d i a t ew a sa l s oe v a h i a t e d k e yw o r d s ：i n s e c t i c i d e ；i n d o x a c a r b ；a s y m m e t r ys y n t h e s i s ；c h i r a la n a l y s i s 文中图表目录 图3 1 5 - 氯1 氧代- 2 ，3 = 氢茚- 2 一羧酸甲酯的质谱图 图3 25 - 氯1 氧代2 3 - 二氢茚_ 2 羧酸甲酯的1 h - n m r 谱图 1 7 1 8 图3 35 - 氯- 2 3 c 氢2 羟基一l - 氧代一i h - 茚2 羧酸甲酯的质谱图2 0 图3 55 - 氯- 2 , 3 一二氢- 2 掘基1 - 氧代i h - 茚_ 2 羧酸甲酯的手性柱h p l c 谱图2 1 图3 6 肼甲酸苄酯的质谱图 图3 7 肼甲酸苄酯的1 h - n m r 谱图2 5 图3 8 ( 5 - 氯- 2 , 3 - = 氢2 一羟基- 2 一甲氧羰基一1 h 一茚1 亚基) 肼羧酸苯甲基酯的质谱图2 7 图3 9 ( 5 一氯- 2 ，3 - - 氢2 掘基- 2 - 甲氧羰基一1 h - 茚1 亚基) 肼羧酸苯甲基酯的1 h - n m r 谱图2 7 图3 1 02 - ( 苯甲基p 一氯茚并【l 2 c 】【l ，3 , 4 1 嚼二嚷0 2 , 4 a ( 3 h ，5 1 0 - - - 羧酸4 a _ 甲基酯的质谱图3 1 图3 1 1 2 - ( 苯甲基m 氯茚并 1 , 2 - e l 【1 ，3 4 】嚼二嗪- 2 , 4 a ( 3 h , s h ) - z 羧酸4 a - i 尹基酯的1 h o n m r 谱图3 l 图3 1 2 2 - ( 苯甲基) - 7 - 氯茚并 1 2 卅【l ，3 ，4 】嚼二嗪- 2 , 4 a ( 3 h , s h ) - - 二- - 羧酸4 a 甲基酯的手性柱 i 础谱图 图3 1 34 - ( 三氟甲氧基) 苯基氨基甲酸甲酯的质谱图3 3 图3 1 4 “三氟甲氧基) 苯基氨基甲酸甲酯的1 h - n m r 谱图3 4 图3 1 5 n - 【氯羰基】【q 三氟甲氧基) 苯基】氨基甲酸甲酯的1 h - n m r 谱图3 6 图3 1 6 茚虫威的质谱图3 9 图3 1 7 茚虫威的1 h - n m r 谱图3 9 图3 1 8 表1 表3 1 表3 2 表3 3 表3 4 表3 5 表3 6 表3 7 表3 8 表3 9 表3 1 0 茚虫威的手性柱 珀l c 谱图。4 0 商业价值重要的手性农药3 5 - 氯一1 一氧代- 2 ，3 _ 二氢茚一2 - 羧酸甲酯核磁谱图解析1 8 5 - 氯一2 3 - 二氢蝴基- 1 一氧代- 1 h 茚一2 - 羧酸甲酯核磁谱图解析2 0 ( + ) 十氯- - 2 ，3 - 二氢一2 - 羟基一卜氧代一1 h - 茚2 一羧酸甲酯合成反应溶剂的选择2 2 ( + ) 一5 - 氯- 2 3 - 二氢一2 - 羟基- 1 一氧代- 1 h - 茚2 一羧酸甲酯合成氧化剂的选择。2 2 ( + ) 5 - 氯- 2 ，3 - 二氢一2 - 羟基- i - 氧代一1 h - 茚- 2 一羧酸甲酯合成手性催化剂的选择2 2 ( + ) 一5 - 氯- 2 3 - 二氢2 - 羟基叫一氧代一1 8 - 茚- 2 一羧酸甲酯合成辛可宁用量的选择2 3 ( + ) - , 5 - 氯- 2 ，3 - 二氢一2 - 羟基- 1 - 氧代- 1 - 茚- 2 一羧酸甲酯合成反应温度的选择2 3 辛可宁回收试验。2 4 肼甲酸苄酯核磁谱图解析2 5 肼甲酸苄酯合成反应溶剂的选择2 5 i v 表3 1 1 肼甲酸苄酯合成反应温度的确定。2 6 表3 1 2 肼甲酸苄酯合成摩尔比的确定2 6 袁3 1 3 ( 5 - 氯一2 。3 - 二氢- 2 一羟基一2 甲氧羰基一1 - 茚- 1 - 亚基) 肼羧酸苯甲基酯核磁谱图解 析一2 8 表3 1 4 ( 5 - 氯一2 ，3 - 二氢- 2 一羟基一2 _ 甲氧羰基一1 h - 茚一卜亚基) 肼羧酸苯甲基酯合成反应溶 剂的选择2 8 表3 1 5 ( 5 - 氯一2 ，3 _ 二氢一2 一羟基一2 - 甲氧羰基一1 茚- 1 - 亚基) 胼羧酸苯甲基酯合成摩尔比 的确定。2 9 表3 1 6 二乙氧基甲烷合成反应温度的确定2 9 表3 1 7 二乙氧基甲烷合成物料比的确定3 0 表3 1 82 - ( 苯甲基) 一7 - 氯茚并 1 ，2 - e l 1 ，3 ，4 】嚼二嗪- 2 4 a ( 3 h 5 h ) 一二羧酸4 a - 甲基酯核 磁谱图解析3 2 表3 1 9 二乙氧基甲烷用量的确定3 3 表3 2 0 卜( 三氟甲氧基) 苯基氨基甲酸甲酯核磁谱图解析3 4 表3 2 14 _ ( 三氟甲氧基) 苯基氨基甲酸甲酯合成滴加温度的确定3 5 表3 2 24 - ( 三氟甲氧基) 苯基氢基甲酸甲酯合成物料比的确定3 5 表3 2 3 忖- 【氯羰基】 4 - ( 三氟甲氧基) 苯基】氨基甲酸甲酯核磁谱图解析。3 6 表3 2 4h - 氯羰基】 4 一( 三氟甲氧基) 苯基】氨基甲酸甲酯反应溶剂的选择3 6 表3 2 5 氢化钠用量的确定3 7 表3 2 6 液体光气用量的确定3 7 表3 2 7 表3 2 8 酰胺化反应温度的确定3 8 茚虫威核磁谱图解析4 0 v 独创性声明 本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成 果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发 表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中国农业大学或其它教育机构的学位或证书 而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明 确的说明并表示了谢意。 研究生签名：文l j 磊矽于 时间：力伊芦 年钿驴日 关于论文使用授权的说明 本人完全了解中国农业大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留 送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅，可以采用影印、缩印或扫描等复 制手段保存、汇编学位论文。同意中国农业大学可以用不同方式在不同媒体上发表、 传播学位论文的全部或部分内容。 研究生签名：多j 苏移午 导师签名： 钐私 时间：如d ，7 i 1 年6 月心日 时间：勿形7 年厂月乒日 中国农业大学硕士学位论文第一章前言 1 1 农药的作用 第一章前言 我国是拥有1 3 亿人口的发展中国家，农业是国民经济的基础，目前我国农作物播种面积为 2 2 亿亩，化学防治3 3 亿亩次据农业部门统计，若不使用农药或使用不当，当年可导致农作物 减产3 5 - 4 5 由于使用农药，挽回粮食5 0 0 0 万t ，棉花1 5 0 万t ，蔬菜4 8 0 0 万t ，水果6 0 0 万t ， 直接减少农业经济损失8 0 0 亿元。农药工业为保证农产品丰收、农村经济发展和农民收入作出了 积极的贡献【1 捌 改革开放以来，我国农业获得了长足的发展农药生产能力与产量迅速增长。2 0 0 3 年末，农 药生产能力达9 0 多万t ，产量已居世界第二位，不仅可以满足国内农业生产防治病虫害的需要， 而且有相当量的出口但与世界发达国家相比，我国农药品种结构不合理，结构矛盾十分突出 在常年生产的2 5 0 多个杀虫剂品种中，产量大的基本品种只有l o 多个，大多数是老杀虫剂，毒 性大，抗性重在杀虫剂中，有机磷占产量的6 0 7 0 t 1 叫而在有机磷类杀虫剂中，少数几个高 毒品种产量要占到6 0 - - 一7 0 ，特别是列入p i c ( 事先知情同意程序) 公约中的四个高毒有机磷杀 虫剂甲胺磷、久效磷、甲基对硫磷、对硫磷产量过大尽管国家对高毒有机磷农药的生产进行限 制及结构调整，但目前产量仍占全国农药产量的1 2 以上我国也制定了高毒有机磷杀虫剂的替 代方案，将于2 0 0 7 年在国内全面停止使用高毒有机磷农药甲胺磷、久效磷、对硫磷及甲基对硫 磷，取而代之发展一些高效、低毒的新型杀虫剂，如锐劲特、溴氰菊酯、毗虫啉、吡虫清，阿维 菌素、甲氨基阿维菌素苯甲酸盐、茚虫威，氟铃脲等等 所以，开发出高效、低毒、低残留及与环境友好的农药，以替代高毒、高残留且已产生抗 性的传统农药，已是大势所趋。 1 2 手性及手性农药 1 2 1 手性的意义 手性是自然界的基本属性之一手性是普遍存在的，不但宏观世界的物质普遍存在手性，从 微观角度来看，很多物质的分子也具有像。左手和右手”一样的两种不同形态，这样两种不同的 结构形态称之为手性分子的不同构型【4 】 构成生命体系的生物大分子的大多数重要的构件仅以一种对映形态存在，生命现象依赖于手 性的存在和手性的识别手性化合物的对映体虽然在结构上很相似，物理性质( 如溶解度、熔点、 中国农业大学硕士学位论文 第一章前言 沸点等) 也基本相同，但对生物体而言，许多手性化合物的对映体具有截然不同的生理作用表现 授体和受体之问的作用是手性作用，生物体对手性化合物的这种选择作用就是手性识别作用【4 1 具有生物活性的手性化合物，例如药物，它们的药理作用是通过与体内大分子之间严格的手 性匹配与分子识别而实现的，因此。手性药物的构型不同，它们的生理活性和毒性也不相同。许 多学者研究发现不同构型的异构体具有不同的生物活性，尤其表现在手性医药和手性农药上一 般外消旋医药中，其中一种对映异构体起药效作用，而其它对映异构体药效低或无效甚至有毒副 作用州外消旋药物中对映体的错误使用实际是一种很严重的药物污染，其中最典型的例子是“反 应停”( t h a l i d o m i d e ) 事件。反应停”是外消旋的酞酰亚胺哌啶，二十世纪六十年代，用于治疗 孕妇呕吐，结果不幸的是这些孕妇生下了1 2 万个双手像海豚前肢的畸形婴儿后来人们研究发 现( 黔酞酰亚胺哌啶可以治疗孕妇呕吐，但是其对映异构体却有很强的致畸性左旋( ) 氧氟沙 星是广谱抗菌药物，其体外抗菌活性是r 对映体的8 1 2 8 倍州；具有血管收缩作用的肾上腺 素，d ( ) 体是- ( + ) 体活性的1 2 - 2 0 倍h ：非巴比妥类中枢抑制药氯胺酮岛( + ) 对映体有发 挥麻醉或镇痛作用。而k - ( - ) x 映体有兴奋中枢产生精神症状的作用；丙氧酚两对映体中右旋体具 有镇痛作用。而左旋体具有止咳作用；乙胺丁醇的( 舅s ) 体具有抗结核菌作用，而( b 胄) 体 可导致失明；四咪唑, - “) 体抗抑郁，i x ( ) 体驱虫l o j 外销旋农药分子与医药分子类似，其 中一种对映异构体起药效作用，而其它对映异构体药效低或者没有药效，不仅如此，其差异还表 现在对哺乳动物的毒性，生物体内的吸收，转换、代谢等方面。例如，丙烯菊酯( - d l e t h r m ) 是第一 个人工合成并投入工业化生产的拟除虫菊酯类杀虫剂品种州，它的化学结构中有3 个手性碳，共 有8 个光学异构体。研究表明，这些异构体之间杀虫活性差异甚大，其中以( + 卜反式酸鹕一醇构 型的活性最高。而其对映体活性最低，相差近2 0 0 倍；而且各异构体间存在着拮抗性，使混合体 中的高效体不能充分显示其活性v 州因此，使用外消旋的农药，不仅会降低药效，而且会污染 环境，降低农产品质量，还可能产生毒副作用，导致药害或抗药性的产生基于己发现的药物对 映体生物活性的显著差别和产生的严重后果，1 9 9 2 年3 月，美国食品药物管理局( f d a ) 作出 手性药物的指导原则：对于一个含手性因素的化学药物，必须说明其不同的对映体在生物体内不 同的生理活性、药理作用和代谢过程，以及考虑单一对映体供药的问题【“目前，光学纯的化合 物由于具有特殊的性质，不仅在医药、农药领域，而且在香料、食品添加剂和一些特殊材料等其 它领域也有了广泛的应用。因此，提供药效高、毒副作用小的光学纯物质已成为现代有机化学研 究的重要内容 1 2 2 获得光学纯化合物的途径 获得光学纯化合物的方法很多，常见的方法有；( 1 ) 拆分；( 2 ) 天然产物的修饰；( 3 ) 生物转化；( 4 ) 化学计量的不对称合成；( 5 ) 不对称催化等早期，手性化合物往往是通过合 成，在反应的最后阶段对相应的外漓旋体混合物进行拆分获得显然，从制备的角度来看。这是 一种极其浪费的方法如果仅有一种光学对映体是有用的或是有兴趣的，合成产物的另一半常被 丢弃，即使它能被转化成光学活性形态，也需要多傲大量工作拆分通常也是一个费时费工的过 程因此，无论是从经济的角度还是从美学的角度出发，都要求通过手性中心的不对称创建，在 2 中国农业大学硕士学位论文 第一章前言 尽可能早的阶段捧除非预期的光学异构体。从产率考虑，聪明的做法是在合成路线中选择一个早 期步骤来进行不对称操作，并仔细考虑简捷合成原则 4 】 从工业化生产的角度来看。不对称催化反应作为获得光学纯化合物的一种有效手段在众多方 法中最有经济效益，同时也最具有挑战性工业生产中非常关心如何处理副产物以及降低化学过 程的消耗，因此寻找有效的不对称合成方法成为近年来有机化学家们致力研究的目标。研究者着 力发展不对称催化反应发展了许多不对称合成方法，高选择性的将潜手性或非手性底物转化成 手性产品，这些发展对学术研究和工业化生产都产生了巨大的推动作用。一个简单的手性催化剂 可以决定上百万的手性产物分子的立体选择性，使得反应具备极高的生产力及经济效益 1 2 3 手性农药 目前商品化的7 0 0 多种农药当中，有近2 0 0 种为手性农药( 包括生物农药和天然制剂) ，除了 单一纯手性异构体的商品外，还有一些手性农药是含高活性异构体的商品。手性农药占整个农药 市场的近4 0 随着科技的进步，近年来光学纯手性的制各技术取得了突飞猛进的发展，手性结 构分子的纯手性体商品化的进程不断加快【9 】。 目前，已商品化的手性农药主要有以下几大封1 0 】： 拟除虫菊酯类杀虫剂、有机磷杀虫剂( 手性中心可能是氮、磷、或两者兼有) 、三唑类杀菌 剂，酰胺基丙酸类杀菌剂，苯氧基类除草剂、芳氧苯氧基类除草剂、咪唑啉酮类除草剂、环2 _ - - 酮类除草剂，昆虫信息素类、其它类如异丙甲草胺等 随着一些新手性化合物得到不断发现，消旋产品手性化进程不断加快，手性农药的比重将不 断增加【1 1 , 1 2 囊11 商业价值重要的手性农药 中国农业大学硕士学位论文 第一章前言 如果一个手性分子的各个异构体，他们的生物活性不尽相同，那么就有可能值得去开发成为 具有市场潜力的纯光学活性产品拟除虫菊酯类杀虫剂、芳氧苯氧基类除草剂就是其中最好的例 子关键在于异构体生物活性之间的差异是否足以引起问题产生，例如酞酰亚胺哌啶。目前有四 种可能性： ( 1 ) 手性中心远离分子的活性基团，或者空间结构变化对活性无关重要如属于此种情况， 无论异构体呈现何种立体结构均能产生所需的药效。手性中性位于磷原子的有机磷杀虫剂就是其 中一例 ( 2 ) 所有的异构体都具有所希望的药效，但程度不同，这种情况在三唑类系列尤为明显 嗯醚唑有四种光学异构体，活性水平各不相同，但他们之间的差别还不值得去拆分作为单一光学 活性商品开发 ( 3 ) 医药和农药分子的异构体情况有所不同，因为他们分别作用于不同的细胞受体，例如 曾经合成了一个除草剂异丙甲草胺的类似物，被发现兼有除草和杀菌活性，分别由两种异构体表 现出来，这一化合物未被商品化，但汽巴嘉基公司通过进一步合成将其改造为高效杀菌剂甲霜灵 ( 4 ) 一种异构体具有活性，而另外一种不具有活性。例如苯氧基类除草剂2 4 一滴丙酸和2 甲 年氯丙酸及嚼二嗪类杀虫剂茚虫科9 ，1 3 , 1 4 1 2 a 不对称催化在手性农药合成中的一些应用 手性农药一般可由外消旋体拆分或不对称合成来制取，不对称合成反应又可分为不对称催 化、酶催化、手性源诱导、化学计量不对称反应及差向异构化等不对称催化反应及其手性催化 剂的研究是不对称合成领域研究的主题【1 扣阍 ( 1 ) 手性铜催化的不对称环丙烷化手性菊酸和生物菊酯不对称合成的一般程序 目前在高效菊酯的工业生产中，多以先拆分得到的单一菊酸异构体与醇反应后，再经差向异 构化，获得相对含量较高的高效体如高效氯菊酯、高效苄呋菊酯、敌杀死( 高效溴氰菊醋) 、 高效氯氰菊酯等广泛应用的重要菊酯农药的生产通过不对称催化反应制得单一异构体的菊酸， 再与手性( 或非手性) 的醇反应，来制取各种高活性单一异构体的菊酯农药，显然更科学、更可取， 符合目前绿色化学所倡导的原子经济性和环保型的原则f 1 5 - i s ) ( 2 ) 不对称环氧化反应在农药不对称合成中的应用 1 9 5 3 年，a c r e e 从十万只雌性午毒蛾腺体，提取分离得到1 2n a g 性外激素，经结构鉴定为z - 7 - 十六碳烯1 堀基醋酸酯。1 9 7 0 年，b i e f l 发现午毒蛾腺体提取物除甜六碳烯1 掘基醋酸酯外， 还有活性更高的环氧化物。并确定了此性外激素的结构为( + ) - 顺- 7 r ，s 墨环氧- 2 一甲基十八烷【1 6 1 4 中国农业大学硕士学位论文第一章前言 当时此激素市场价高达1 0 0 0 英磅，g 1 9 8 0 年，s h a r p l e s s ( 2 0 0 1 年诺贝尔化学奖得主之) 发现采 用t i - d e t 催化剂( d e t 为酒石酸二乙酯) 可使烯丙醇类化合物的双键不对称环氧化生成环氧化 合物【1 7 1 ，并利用此反应仿生合成了光学活性午毒蛾性引诱剂诱舞毒烷嗍此激素市场价 格随之降低至1 0 0 英磅g s h a r p l e s s 环氧化反应产物- 2 3 环氧醇在不同金属氢化物的作用下，分别开环生成1 , 3 - - - - - - 醇或l ，2 一二醇。反应的收率和产物的e 疆都达到很高的水平，在得到( 印型或0 秒一型的环氧化合物 的同时得到口砂l ，2 - - - 醇或圆- 1 ，2 一二醇，这是制备手性二醇方便、高效的途径。许多手性试剂、 手性配体和手性催化剂的结构中含有手性二醇单元，故对其不对称合成方法的研究意义重大【1 5 】 一l ，2 戊二醇是合成杀菌剂丙环唑的原料，可用上述方法由2 戊烯醇或1 4 2 烯来制备，亦可 从d 氨基戊酸还原【撇”，掘基酮不对称氢化或硅氢化还原 z 2 1 固1 ，2 。戊二醇和口溴代苯 乙酮反应生成的缩酮再与三唑钠反应，得到杀菌剂丙环唑的( 印体f 2 月，4 s - c s 和2 s ，4 s - t r a n s ) “丙 环唑是瑞i - c i b a - g e i g y 公司所开发的一种具有治疗和保护作用的内吸性广谱杀菌剂，用于小麦白 粉病、水稻恶苗病等的防治，一般所用均为混旋体。丙环唑有四个异构体( 2 ，4 s i s ，2 , 5 。4 r - c i s ， 2 s ，4 s - w a r n 和2 r ，4 r - t r a n s ) ，m ( s ) - i ，2 - 戊二酵合成的r s 卜丙环唑是两个非对映异构体( 2 r , 4 s - c 扫 和2 8 ，4 s 4 r a n s ) 的混合物，因此在理论上，它们的分离应较为简单由此途径制取单一的丙环 唑的关键问题在于中间体( s ) - i 2 戊二醇的不对称合成，工艺化研究目前尚无突破性进展。 ( 3 ) 不对称氢化反应在手性农药及手性中间体的不对称合成中的应用 草铵膦的不对称催化合成草铵膦为水溶性、非选择性除草剂，在欧美国家广泛使用。由于 对基因工程作物环境友好，无干扰而成为基因工程作物田的首选除草剂目前商品化的草铵膦制 剂( 曼体是高效体) 均是外消旋化的，一般用二乙甲膦酸与二溴乙烷反应，得到的2 一溴乙基瞵酸再 与口- 氨基丙二酸酯反应而制取据报道用铑- 3 r 磷催化剂不对称催化氢化合成了草铵膦“ 异丙甲草胺是目前广泛应用的高效选择性芽前除草剂，但商品化的都是外消旋体，其高效异 构体为体此反应为c = n 冤键的不对称氢化加成，c = n 习键的不对称氢化的研究在不对称反 应研究领域相对滞后，主要原因是亚胺易发生昂z 构型异构化而使其不对称反应复杂化近十年 来，c - - - - n 双键的不对称氢化取得了很大的进展1 9 9 2 年，c h o 等叨将手性硼烷引入c = n 习键的 不对称氢化，并首次成功催化氢化合成了金都尔1 1 月1 9 9 6 年。c i b a - g d g y 公司将手性膦茂基铁类 配体闻引入不对称氢化反应，合成了金甲霜灵甲霜灵为内吸广谱高效杀菌剂，是目前使用最广 泛的杀菌剂之一，其( m - 体为高效体 “) 不对称催化氰醇化反应手性氰醇及生物菊酯不对称合成 ( 印3 苯氧基氰基苄醇是许多高活性菊酯农药( 如高活性氰戊菊酯、高活性溴氟菊酯、高 活性甲氰菊酯、高活性氯氰菊酯等) 的构成部分一醇单元) 由( 1 r ，3 彤二溴菊酸和叠氰醇反 应即可得到目前应用极广泛的菊酯杀虫莉一。敌杀死9 目前敌杀死等高活性拟除虫菊酯农药一 5 中国农业大学硕士学位论文第一章前言 般都是用经拆分合成的单一异构体菊酸与混旋的3 苯氧基m 氰基苄醇反应，生成的溴氰菊酯经差 向异构化而得到。但大量无效或低效菊酯异构体被带入最终的商品化产品，既是一种资源的浪费， 也给生态环境带来不必要的负担，不符合绿色化学的要求用不对称催化的手段合成单一异构体 的菊酸、手性氰醇和单一异构体的高活性菊酯农药，体现了未来化学化工发展的要求口4 l 一原 子经济性和环保型的绿色化学，必将给拟除虫菊酯农药工业带来新的生机和活力。 ( 5 ) 改性氢化铝，氢化硼试剂催化不对称合成手性三唑类农药 l i a i h 4 ( l a h ) ，n a b i 1 4 和b h 3 册是强氢化还原剂，但选择性不高，用手性配体修饰的氢化 铝和氢化硼试剂将大大提高其化学选择性和对映选择性陋铡如n o y o r i 合成的联苯酚修饰的氢 化铝【嘲( b i n a p - h ) 就是一个非常成功的改良催化荆，它可将前手性酮以很高的收率和e p 值予 以还原，对宫能团酮特别是烯基酮和炔基酮表现出很高的立体选择性。b i n a p - h 催化剂的催化反 应是化学计量的，故对工业生产不适用。在手性三唑类农药的不对称合成中，用光学活性的生物 碱修饰的氢化硼对烯基酮的选择性还原表现了较高的立体选择性，如4 s ) 烯效唑和固职) _ 烯唑 醇的不对称合成烯效唑为植物生长调节剂，具有广谱、使用量低、增产、控制植株外形等作用， 还具有杀菌和杀线虫活性。烯唑醇为内吸性广谱杀菌剂目前，二者的商品化产品多为外消旋体 1 9 9 7 年，南京农业大学农药厂与江苏建湖农药厂合作，不对称催化合成了( 巨h 黟- 烯效唑和钟卜 烯唑醇9 ” 1 3 茚虫威简介p 2 捌 茚蜮，c a 名为m e i h y l 7 也1 0 r o 2 ，3 ，4 a ，5 曲曲a h y d r o - 2 m e l h o x 弦a f b y l ( 4 t r i f l u o r o m e t h o x y p h e , n y l ) e o m o y dj n d o ( 1 ，2 e ) ( 1 , 3 , 4 ) o x a d i a z i n c - 4 a - c a r b o x y l a t e ，化学名称为7 。氯- 2 , 3 , 4 a , 5 四氢- 2 ( 甲氧基羰基睁三氟甲氧基苯基) 氨基甲酰基) 茚并( 1 , 2 - e ) ( i 3 争j 嚼二嗪如羧酸甲酯。商品 名称为a m m a t e ( 全垒打) 、a v a t a r ( 安打) 、a v a u n t 、s t e w a r d 等，英文通用名为i n d o x a c a r b ，c a s 登记号口4 4 1 7 1 - 6 1 - 9 d p x - j w 0 6 2 ；口刀铝纠乒曰d p x k n l 2 8 ；试验代号d p x - j w 0 6 2 ； d p x - m p 0 6 2 ；d p x - k n l 2 8 ：d p x - k n l 2 7 茚虫威是美国杜邦公司开发的第一个嗯二嗪( o x a d i a z i n e ) 类手性富集的新型高效钠离子通道 阻断杀虫剂。 一 茚虫威 6 中国农业大学硕士学位论文第一章前言 茚虫威结构中仅s 异构体有活性，曰异构体没有活性，d p x - k n l 2 7 为曰异构体，d p x - k n l 2 8 为9 异构体，d p x m ，0 6 2 由比例为1 ：1 的s 异构体和曰异构体组成，d p x - m p 0 6 2 由比例为3 ：l 的s 异构体和月异构体组成。实际应用的组份为d p x - m p 0 6 2 ，有效成分以d p x - k n l 2 8 计 1 9 9 6 年英国不莱顿作物保护会, i _ l 对茚虫威进行了介绍，随后首先在西班牙推广用于葡萄， 此后在欧洲及非洲多个国家获得批准登记。目前在我国以获准登记 1 3 1 理化性质 茚虫威原药为白色粉状固体，分子式c a r l # l f 羽3 0 7 ，分子量5 2 7 8 4 ，熔点8 8 1 1 2 蒸气压 9 8 x 1 0 - 9 p a ( 2 0 c ) 、2 5 l o s p a ( 2 5 ( 2 ) 。水中溶解度( 2 5 ) 0 2 m g l 。其他溶剂中溶解度( 2 5 ) ：正庚 烷1 7 2m g m l ，正辛醇1 4 5 m g m l ，甲醇1 0 3 m g m l ，二甲苯1 1 7 m g m l ，乙腈1 3 9m g m l ，乙酸乙 1 6 0 m 咖l ，二氯甲烷、丙酮、二甲基甲酰胺 2 5 0 班g 。水溶液稳定性d t ”： 3 0 5 t 口h = 5 ) 、 3 8 天口h - - 7 ) 、i 天( p h - - 9 ) 。 1 3 2 毒性及残留量与安全间隔期 d p x 删2 鼠急性 口l d s o ：雄1 7 3 0 m g k g ，雌2 6 8 m g k g ：兔急性经皮l d s o ： 5 0 0 0m g k g 。 对兔眼睛和皮肤无刺激。无致畸、致癌、致突变。鹌鹁急性经d l d m ：9 8 m g k g 。野鸭( 5 天) l c ： 5 6 2 0 m g k g ，鹌鹁( 5 天) l c5 0 - 8 0 8m g ：k g 。虹鳟l c5 0 ( 9 6 d q i f f ) ：0 6 5 m g l 蜜蜂l d s o ( 4 8h ) ：2 3 3 3 u g 只( 经口) ，1 3 4 u g f ( 接触) 蚯蚓【c 5 0 ( 1 4d ) 1 2 5 0 m g k g + d p x - k n l 2 8 使用剂量为3 0 巧o g “庙m 2 ，对有益生物、动物等很少或无副作用 为了安全，减少残留，在作物收获前3 天( 蔬菜) 、1 4 天( 棉花) 和2 8 天( 果树) 禁止使用茚虫威 应用间隔时间大多数蔬菜3 天，番茄5 天，棉花5 天果树每季最多用三次，其它用四次由于茚 虫威毒性低，在施药1 2 小时后，若人进入施药田即很安全具体残留标准如下：动物( 牛，羊、马、 猪) 脂肪( o 7 5 p p m ) ，动物( 牛、羊、马、猪) n o 0 3 p p m ) ，动物( 牛，羊、马、猪) 其他加工品( o 0 2 p p m ) ， 玉米( 食用，种子、饲料、茎叶x 0 0 2 1 5 p p m ) ，棉织品( 1 5 p p m ) ，棉花种子( 2 0 p p m ) ，牛奶( o 1 0 p p m ) 、 苹果( 1 0 1 ，p i n ) ，苹果汁0 0 p p m ) ，其他水果蔬菜( o 2 0 - - 0 5 0 p p m ) 1 3 3 主要商品化制剂 目前，茚虫威商品化的主要有两种，3 0 水分散颗粒荆( 主要用于蔬菜、果树) 和1 5 水悬浮 剂( 主要用于棉花) 1 3 4 作用机理 茚虫威是钠离子通道抑制剂主要是阻断害虫神经细胞中的钠离子通道，使神经细胞丧失功 能，导致靶标害虫麻痹、协调差，最终死亡药剂通过触杀和摄食进入虫体，o 至4 小时内昆虫即 7 中国农业大学硕士学位论文第一章前言 停止取食，因麻痹、协调能力下降，故从作物上落下，一般在药后4 q 8 小时内麻痹致死，对各龄 期幼虫都有效。害虫从接触到药液或食用含有药液的叶片到其死亡会有一段时间，但害虫此时已 停止对作物取食，即使此时害虫不死，对作物叶片或棉蕾也没有损害作用。由于茚虫威具有较好 的亲脂性，仅具有触杀和胃毒作用，虽没有内吸活性，但具有较好的耐雨水冲刷性能。试验结果 表明d p x - k n l 2 8 与其它杀虫剂如菊酯类、有机磷类、氨基甲酸酯类等均无交互抗性对鱼类、哺 乳动物、天敌昆虫包括螨类安全，因此是可用于害虫的综合防治和抗性治理的理想药剂。 1 3 5 专利概况 专利名称：a r t h r o l o d i a lc m m o x 小i d e s 专利号：w 0 9 2 11 2 4 9 专利公开日：1 9 9 2 0 7 0 9 专利申请日：1 9 9 1 1 2 1 7 优先权日：1 9 9 0 1 2 2 1 专利拥有者d u p o n t ( u s ) 目前公开的或授权的专利有a u 6 5 9 1 2 1 、a u 9 1 2 7 0 9 1 、b g 6 1 2 6 4 、b g 9 7 8 8 8 、b k 9 1 0 7 2 4 6 、 c a 2 0 9 8 6 1 2 、c n l 0 6 2 7 2 6 、c n l 0 3 4 4 6 8 b 、d e 6 9 1l1 8 2 7 d 、e p 0 5 6 5 5 7 4 、e s 2 0 7 7 3 9 2 t 、h u 6 5 2 2 3 、 i l l 0 0 4 2 9 、jp 2 6 6 9 9 3 3 8 2 、j p 6 5 0 4 7 7 7 t 、k r l 7 8 0 6 2 、n z 2 4 1 0 7 2 、r u 2 0 9 6 4 0 9 、1 眨5 7 3 9 、u s 5 4 6 2 9 3 8 等。 1 3 6 应用方面 茚虫威的适用作物：蔬菜如甘蓝、芥蓝、花椰类、番茄、茄子、辣椒、瓜类如黄瓜等，莴苣 等，果树如苹果、梨树、桃树、杏、葡萄等，棉花、甜玉米、马铃薯可以防治鳞翅目绝大部分害 虫如棉铃虫、菜青虫，烟青虫、小菜蛾、甜菜夜蛾、斜纹夜蛾、甘蓝夜蛾、银纹夜蛾，粉纹夜蛾、 卷叶蛾类、苹果蠢蛾、叶蝉、葡萄小食心虫、葡萄长须卷叶蛾、金刚钻、棉大卷叶螟、牧草盲蝽、 马铃薯块茎蛾、马铃薯甲虫等 应用茚虫威时，为防止害虫抗性出现，可在防治棉铃虫、小菜蛾等害虫时与其它杀虫剂交替 使用使用全垒打时可加入o 1 加2 ( 容积比) 表面活性剂，可降低用药量喷液量每6 6 7 m t 人工 2 0 - - 5 0 l ，拖拉机7 l o l ，飞机l 也l 施药应选早晚风小、气温低时进行气温高于2 8 、空气 相对湿度低于6 5 、风速大于每秒5 m 时应停止施药 在世界范围内茚虫威推荐使用剂量为1 2 5 - - 1 2 5 9 a i ( d p x - k n l 2 8 ) h m 2 ，使用方法为茎叶喷雾 处理蔬菜、甜玉米等使用剂量为2 4ga , i ( ( d p x - k n l 2 8 ) h m 2 ，苹果、梨等使用剂量为2 跏1 2 5 ga l ( ( d p x - k n l 2 8 ) i m a 2 ，棉花为7 2 - 1 2 5 9a i ( d p x - k n l 2 8 ) h m 2 在我国推荐使用情况如下：防治 8 中国农业大学硕士学位论文第一章前言 菜青虫